歐洲兒科立法:利益和展望

背景

兒童缺乏適當的藥物是一個廣泛和眾所周知的問題。照顧兒科人口的兒科醫生和內科醫生往往要麵對這種消極的情況，因為有一半以上的兒童被開出標簽外或未經許可的藥物。

討論

用於治療這一人群的藥品應經過高質量的倫理研究，並明確批準在兒童中使用，就像在成人中使用一樣。出於這個原因，並遵循美國的經驗，歐洲委員會已於2007年1月修訂了《歐洲兒科法規》。《兒科條例》的目標是為0至17歲的兒童改進高質量和經過倫理研究的藥物的開發，促進兒童藥物使用信息的可用性，而不使兒童接受不必要的試驗，或延遲成人藥物的批準。

總結

兒科法規正在顯著改變歐洲兒科藥物的監管環境，並正在促進兒科人口臨床試驗數量的增加。盡管如此，仍有一些風險和陷阱需要預料和控製，以確保兒童最終受益於這一歐洲倡議。

歐洲兒童占歐洲人口的20%以上，年齡在19歲以下的人口約有1億人。

缺乏針對兒科人群的特定藥物和標簽建議是一個長期存在的全球問題，而基於證據的兒童處方由於缺乏許多藥物的令人滿意的數據而受到影響:兒童使用的50%至75%的藥物沒有在兒科人群中得到充分研究[1- - - - - -4］．

盡管在人類使用的藥品上市之前，它必須經過廣泛的研究，以確保其質量、安全和在目標人群中使用的有效性，但許多給兒童的藥物根本沒有在這一特定人群中進行測試[5］．對兒童藥物開發進行適當研究的障礙長期存在，包括:研究成本與潛在市場規模的比較，這意味著對製藥公司進行兒童藥物研究往往在經濟上沒有回報;試驗設計的困難(即符合條件的患者數量少，缺乏適當的年齡匹配對照);與成人相比，兒童完成研究所需的時間;長審批流程;圍繞兒童研究的獨特而複雜的倫理問題;評估那些不能為自己提供同意的患者的風險-收益。新藥物的兒科臨床試驗往往在成人藥物試驗多年後才開始，包括在成人藥物縮小版本的基礎上進行任意劑量和時間表的試驗。到此時，藥物已經專利過期，製藥公司參與這一階段開發的經濟激勵機製也將失效[6］．隻要存在安全性、有效性和可接受的風險/好處的證據，一種藥物就可以被許可作為一種帶有適應症、劑量和副作用警告的藥物使用。然而，處方也可能是未經許可的(即藥物是液體，而許可是片劑)或標簽外的，這意味著在許可的條款之外(即不同的適應症或不同的劑量針對不同的年齡組)。對於口服藥物，通常沒有適合無法吞咽藥片或膠囊的非常年幼的兒童的配方。這種無法獲得的情況意味著臨床醫生不得不即興給這些兒童服用這些藥物，其藥代動力學後果是未知的。總體而言，超過一半的兒童處方、超過80%的癌症兒童處方和約90%的新生兒處方都是未獲許可使用的藥物[6- - - - - -9］．盡管在兒科人群中進行試驗可能會有顧慮，但這必須與將藥物提供給未經過試驗的人群相關的倫理問題相平衡，因為這些人群的藥物效果(積極或消極)是未知的。兒科醫生經常麵臨這樣的困境:開一種尚未對兒童進行過研究的藥物，是更不道德呢，還是拒絕對患病兒童提供一種可能有用的治療方法?其結果是，醫生經常根據臨床實踐和醫學知識為兒童開出市麵上的藥品，而沒有任何機會解決有關該物質劑量不足或過量的風險的問題，也沒有對早期甚至更晚的副作用作出任何適當考慮。

僅憑市場力量已被證明不足以刺激針對兒童醫藥產品的具體開發和批準的充分研究。由於缺乏適合兒童使用的藥品而產生的問題包括劑量信息不足，導致不良反應風險增加，包括死亡、劑量不足導致的無效治療、兒科人口得不到先進的治療方法、適當的配方和給藥途徑，以及使用質量可能較差的主配方或藥用配方治療兒科人口。不同年齡的兒童是弱勢群體，與成人有著特定的發育、生理和心理差異，這使得與年齡和發育相關的藥物研究顯得尤為重要。就公共衛生和倫理而言，在安全和受控製的兒科臨床試驗環境中，在兒童個體受到保護的情況下，對兒童進行藥物試驗顯然比為兒童開具和使用從未為這一特定用途設計和評估的藥物更為可取。

所有這些方麵為製定兒科規例(EC) N°1901/2006奠定了基礎[10]於26日生效^th2007年1月。與歐洲指令，如臨床試驗指令(歐盟指令2001/20/EC)相反，本法規在其公布當天即適用於每個成員國，無需在國家法律中實施。[11］．

兒科條例的通過經過了多年的準備。圍繞草案的討論主要基於美國的經驗，美國在1997年實施了類似但不完全相同的措施，為兒科藥物的發展提供了激勵。[12］．

2000年12月，歐洲議會投票通過一項決議，解決歐洲兒童需要更好的藥品的問題，並要求委員會製定一項新的法規。歐洲議會成員認為，確實存在一個需要在歐盟一級處理和解決的健康問題。6年後，歐盟頒布了這項法規。通過為製藥公司建立一個獎勵、激勵和義務框架，該立法旨在鼓勵開發經過適當測試、批準和配製的用於兒童的藥物。這項歐洲法律將對兒童獲得新藥產生重大影響。通過極大地改變兒童藥物開發的前景，該法律將為在兒童治療和治療質量方麵取得進一步進展提供機會。但是，有一些風險和陷阱需要預料和控製，以確保兒童最終能以最廣泛的方式從歐洲倡議中受益。

兒科監管

《兒科條例》的目標是通過促進0至17歲兒童藥物的開發和供應，改善歐洲兒童的健康。兒科條例的第一個目標是讓兒童獲得藥物，這意味著改變藥物開發的方式。要增加兒童藥物的開發，必須確保這些藥物接受高質量的研究，同時避免在兒童中進行不必要的臨床試驗，並且不拖延對成人的藥物的批準。特別是，應在包括新生兒和癌症兒童在內的相關人口亞群中為兒童開發藥物，癌症仍是兒科年齡兒童因疾病死亡的首要原因。這些特定的亞群最容易接觸到未經測試或充分評估的藥物。開發兒童藥物還應考慮到兒童的脆弱性等倫理方麵的問題。這就是為什麼當一種兒童藥品可能有害或無效時，當這種藥品的開發不會給兒童帶來任何顯著的治療效益時，顯然，當要治療的疾病沒有發生在兒童身上時，有可能放棄開發這種兒童藥品。

該法規的新關鍵要素是，通過要求獲得關於新藥品擬議工藝的協議，即所謂的兒科研究計劃(PIP)，製藥公司盡早參與藥品的研發計劃。

該協議包含兩個內容，一是獲得臨床試驗的豁免或協議，二是如有必要，推遲將兒童納入發展規劃(PIP)。這是為了確保產生必要的數據，以確定在何種條件下，一種藥物可能被批準用於治療兒科人群。為評估可能有關的所有兒科人群的質量、安全和有效性而提議的時間和措施應在和平方案中提出。此外，任何調整藥品配方以適應其在兒科人群中的使用的措施應包括在內。

製藥公司被要求在I或II期藥理研究結束時準備並提交PIP。一旦獲得歐洲藥品管理局(EMA)的批準，PIP應用於生成最終提交在申請中的兒科數據。

每一個由製藥企業提交的PIP必須提交給歐洲藥品管理局(EMA)的兒科委員會(PDCO)，這是一個由來自歐洲各地的兒科專家組成的新委員會，並根據該法規創建。

即使在歐洲委員會最後任命另外6名代表醫療保健專業人員和患者協會的成員之前，PDCO已經有27名成員在運作。PDCO評估兒科調查計劃並提供建議。所有信息都在EMA網站上公開。此外，EMA已經或正在實施具體措施，例如兒科需求清單、創建兒科網絡以促進高質量的兒科臨床研究和指南的編寫。

自2007年7月成立以來，PDCO已經評估了大量的程序:到2009年9月，製藥公司已經提交了564份有效的pip /豁免，涵蓋了近870種適應症。PDCO批準了294份申請(即與完全豁免和PIP有關，包括可能的延期)，涵蓋超過20個治療領域(見表1）.

如有需要，PDCO有權要求該公司在日後作出修改或提供額外資料;這尤其因為和平執行方案應該在發展進程的早期階段提交，而且有些方麵是初步的。一旦收到PIP, PDCO必須考慮任何擬議的研究是否對兒科人群有顯著的治療效益。如果沒有，PDCO本身將豁免提供PIP數據的要求(缺乏安全性或有效性或顯著優於現有治療的治療效果)。為了獲得上市許可和財務利益，PDCO必須批準PIP。如果PIP未獲批準，製藥公司可以重新提交，通過歐洲法院還有一個額外的上訴程序。

此外，除了對pip的審查外，PDCO還承擔著該法規規定的其他幾項任務，它尤其有助於兒科藥物開發的其他方麵，如對創新開發方法的指導和反思。

為了避免兒童試驗的不必要和不道德的重複，通過與美國食品和藥物管理局(FDA)和其他地區的密切合作，兒科發展在全球範圍內得到解決。EMA和FDA之間每月召開電話會議。

考慮到製藥公司將首次被要求研究兒科人群的藥物並開發適合年齡的配方，該條例包括一個獎勵和激勵係統，以刺激兒科藥物的開發，並獎勵進行強製性調查計劃的行業。

當達成一致的PIP協議並將所有信息提交給監管部門後，該藥品將獲得額外6個月的專利保護(其補充保護證書[SPC]有效期的延長)，這是對製藥公司的獎勵。無論數據是否支持兒科適應症，這一擴展都將被批準。一種化合物通常被保護7年，在此期間沒有仿製化合物可以上市，製藥公司因此可以享受其投資回報。6個月的延長對大多數藥物來說是一項可觀的獎勵，因為延長的市場專有權在藥物在整個歐洲銷售時代表著顯著的利益。

對於孤兒藥品，獎勵采取額外兩年的市場專有權的形式。

該法規還建立了一種新型的上市許可，稱為兒科使用上市許可(PUMA)，旨在刺激非專利產品的開發，用於兒科人群。隻有專門用於兒童的藥物才有資格獲得PUMA。事實上，仍然需要更多關於非專利藥物的兒科信息，因為這些化合物大多數處於公共領域，每天仍在所有年齡組的兒童中廣泛使用，尚未在兒科人群中進行充分的測試。PUMA是由該法規創建的特定工具，可以授予根據EMA確定的需求提供額外信息的非專利藥品。兒科條例包括資助非專利藥物研究的規定。公共資金是必要的，因為非專利藥品對製藥公司沒有什麼商業利益。PDCO最近更新了一份優先事項清單，列出了需要兒科發展並應具有獲得歐洲委員會資助潛力的領域和產品(總研究司，比利時布魯塞爾)。在二零零七年第一次撥款計劃中，共有六個項目獲撥款[13］．此外，第7個歐洲框架計劃特別呼籲提出建議，支持對這些不太可能得到大型製藥公司資助的老藥物的研究。公共和公共/私人財團目前被資助研究藥物，與EMA建立的優先清單一致。盡管到目前為止它們相對薄弱，但希望與PUMA相關的激勵措施將鼓勵為這些老產品開發新的兒科配方。

兒科法規的第二個主要支柱是增加兒科研究。在兒科人群中的臨床試驗需要特定的專業知識，在某些情況下需要特定的方法和特定的設施，並應由經過適當培訓的調查人員進行。為了促進這方麵的工作，目前正在實施兩種主要方法:建立一個歐洲兒科研究網絡和提供研究資金。EMA負責建立兒科研究的現有網絡、中心和調查人員的網絡。設立歐洲聯絡網的策略現已通過並公布[14，15］．該網絡的目標是協調與兒科藥品有關的研究，在歐洲一級建立必要的科學和行政能力，以避免兒童研究和試驗的重複。

EMA正在通過提供免費的兒科科學建議、信息工具(即治療需求清單、新產品標簽要求的信息、臨床試驗公共數據庫)、加強對已上市產品的安全性監測，包括包括藥物不良反應(adr)長期跟蹤的義務，以及藥物警戒的上市後數據要求，來支持這一戰略的製定。

歐洲兒科研究網絡的好處包括通過有效合作開展兒科臨床試驗的技術和/或行政能力。它們還包括避免工作和努力的重複，提高設施的使用效率和效益，製定共同的工作方法，特別注意質量保證。額外的好處是促進患者的招募，並避免在兒童中進行不必要的研究。歐盟網絡應作為工業企業在符合PIP的前提下對兒童進行試驗的工具。

監管的第三個目標是透明度和信息。通過增加信息的可獲得性，可以增加對兒童藥品的安全和有效使用，從而促進公共健康。此外，這些信息的可用性將有助於防止兒童研究的重複，避免不必要的研究。其中一項措施是使公眾能夠獲得歐洲數據庫(EudraCT)中包括的所有兒科試驗的方案和結果相關信息。該規例的另一個目標是，在兒童臨床試驗的所有進展階段，從計劃和招募患者到進行中和最終完成的研究，增加透明度。EMA就pip、推遲或放棄兒科發展作出的所有決定必須公開，並定期在EMA網站上公布[16］．此外，在獲得批準的情況下，所有這些兒科研究的結果，任何豁免或延期，都應包括在產品特性摘要中，如果適當，在藥品的患者說明書中，無論所有相關的兒科適應症是否得到了主管當局的批準。

注意事項和期望

由於兒科法規，對於任何可能用於治療兒童的藥物，要求新的上市許可或上市許可變更，以及對非專利藥物的激勵，在兒科人群中的安全性和有效性研究已成為強製性的。該法規還要求在任何臨床試驗中都要包括adr的長期隨訪數據。上市許可的變化與許多隻被批準用於成人，但經常用於兒童的藥物尤其相關。

這項法規是向前邁出的重要一步，因為這是歐洲首次由法律規定的法規，為兒科臨床試驗提供直接經濟支持，並為製藥行業提供間接支持。

預計新法規的效果將刺激高質量的研究，並提供有關兒科藥物的可靠信息，以增加兒童獲得此類藥物的機會。這一規定旨在將無效治療、不正確給藥和不良反應降至最低;減少住院和死亡人數;提高生活質量;並提供經濟效益。該法規的預期是，它將為兒科人口提供安全的舊藥物，並盡早獲得更新、更安全和更有針對性的治療。

實施歐洲兒科藥物法規還意味著，在歐洲和美國，現在有一個類似的兒科藥物開發方法。兩者都要求製藥公司考慮兒童的需求並進行適當的研究，並且都向遵守規定的公司提供經濟獎勵。我們可以合理地假設，製造商將采取策略，以確保新藥同時通過這兩套監管規定，以最小化時間和最大化利潤。

新的《歐洲條例》還包括一個綜合概覽程序，歐洲委員會負責撰寫一份報告，說明實施該條例的積極和消極方麵，包括經濟和公共衛生影響。目前，我們並不總是能夠預見一項新的立法將如何影響市場，然而，歐洲似乎已經從美國最初的經驗中吸取了教訓，最終給予兒童藥物開發一個合法地位。這將允許為這個以前被忽視的脆弱群體開發更多更安全的藥物。

為了解決缺乏為兒科人群開發的特定藥物的問題，一項新的《兒科條例》於26日在歐洲聯盟生效^th2007年1月。兒科條例的目標是改進針對0至17歲兒童的高質量和經過倫理研究的藥物的開發，改善兒童藥物使用信息的可用性，而不使兒童接受不必要的試驗或延遲成人藥物的批準。

該法規規定了在歐洲建立一個強製性的兒科調查計劃(PIP)，該計劃對願意尋求上市許可的製造商具有法律約束力，具有激勵和獎勵製度，並在EMA建立了一個永久性的兒科委員會。該法規還建立了一種新型的銷售許可，稱為兒科使用銷售許可(PUMA)，旨在刺激用於兒科人群的非專利產品的開發。該條例還旨在創建一個歐洲兒科研究網絡和研究資金。

兒科法規正在顯著改變歐洲兒科藥物的監管環境，並正在促進兒科人口臨床試驗數量的增加。

皮普:

兒科臨床實驗的計劃

PDCO:

兒科委員會

教育津貼:

歐洲藥品局

食品藥品監督管理局:

食品和藥物管理局

程控:

補充保護證書

彪馬:

兒科用途上市許可

美國存托憑證:

藥品不良反應

EUDRACT:

歐洲臨床試驗數據庫。

我們感謝Giuseppe Pontrelli和Alessandra Simonetti (Dipartimento Integrato di pediatrics - Ospedale pediatrics Bambino Gesù - Roma)、Carmen Cano、Ilaria Mariotti和Annalisa Zini (Dipartimento Integrato Materno pediatrics - Università di Modena e Reggio Emilia - Modena)的有益討論和寶貴的秘書協助。

作者和聯係

1. 意大利農業農業研究所(AIFA)， Via del Tritone 181,00187，意大利羅馬

   弗朗西斯卡羅基

2. 意大利摩德納大學，Via del Pozzo, 71,41100，摩德納

   保羅·保魯西

3. 意大利帕維亞市，帕維亞街26號，27100

   阿德裏亞娜塞西

4. Dipartimento Integrato di pediatrics - Ospedale pediatrics Bambino Gesù，聖奧諾裏奧廣場，4,00165，意大利羅馬

   羅西

相應的作者

對應到弗朗西斯卡羅基或保羅·保魯西．

相互競爭的利益

所有作者聲明他們沒有競爭利益，正如他們在IJP的“辯論文章的手稿部分”中所描述的那樣。

作者自2007年以來是兒科委員會(PDCO)的成員(Paolo Rossi, Francesca Rocchi)，自2008年以來是(Adriana Ceci, Paolo Paolucci)。Paolo Rossi曾是EMEA兒科專家組成員，該專家組在PDCO[兒科法規(EC) N°1901/2006]於26日生效之前成立^th2007年1月)。

作者的貢獻

所有作者都對這篇文章做出了同樣的貢獻，為分析、理解和解釋新法規提供了實質性的貢獻。他們同樣參與起草手稿或對其進行批判性的修改。最後，所有作者通過了最終的內容稿件。

本文由BioMed Central Ltd.授權發布。這是一篇開放獲取文章，根據創作共用授權協議(http://creativecommons.org/licenses/by/2.0)，它允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，隻要原著被恰當地引用。

再版和權限