自體炎症綜合征:診斷和處理

在過去的幾十年裏，對自身炎症綜合征的描述引起了科學界的極大興趣。主要是風濕病學家、免疫學家和兒科醫生參與發現這些綜合征的病因和識別受影響的患者。在本文中，我們將討論單基因和非遺傳炎症綜合征的最重要線索，以幫助兒科醫生診斷和治療這些疾病。

醫學文獻中第一次提到周期性疾病是在1802年，當時Heberden描述了一種以反複腹痛、胸痛和四肢疼痛為特征的疾病。後來發現了一些以發熱和炎症症狀反複發作的綜合征，其中一些具有孟德爾遺傳模式[1，2］．術語遺傳性反複發熱綜合征與這組綜合征相關;發病較早，通常在10歲以前，發病時間間隔不規律[3.］．在過去的十年中，Kastner提出了“自身炎症綜合征”一詞，以包括所有不符合經典免疫介導疾病組的疾病，並以複發發熱和涉及關節、皮膚、肌肉和眼睛的風濕病症狀為特征的疾病。與自身免疫性疾病的主要區別是自身抗原和自身抗體都不涉及。自身炎症綜合征與先天免疫反應失調相關，並伴有隨後的急性自發炎症發作[3.］．這個概念最初被認為是遺傳性複發性發熱，但現在擴展到廣泛的疾病。

由於先進的遺傳學技術，迄今為止，許多基因已被確認與周期性綜合征的發病機製有關，如家族性地中海熱(FMF)、高IgD綜合征(ids)、腫瘤壞死因子受體相關自身炎症綜合征(TRAPS)、低溫pypyrin相關周期性綜合征(CAPS)、Blau綜合征和化膿性無菌關節炎壞疽膿皮病和痤瘡綜合征(PAPA)。其中一些基因仍可用於分子診斷，特別是在有家族性複發或有高度提示線索的患者中。Gattorno和他的同事發現了預測疑似自身炎症綜合征基因改變可能性的主要臨床線索。早期發病、家族史有周期性發熱、胸腹疼痛、腹瀉和口腔無性潰瘍是預測基因檢測陽性可能性的最相關線索。作者還根據疑似自身炎症綜合征患者的臨床資料，提出了一個流程圖，以確定患者是否需要有效的遺傳分析。多虧了這種方法，基因檢測的數量和相關成本已經顯著降低[4］．

迄今為止，仍有少數周期性綜合征的起源不明，如PFAPA綜合征(周期性發熱、無呼吸性口炎、咽炎和腺炎)，其特征是早期發病的周期性發熱發作，非感染性起源，無家族遺傳，預後良好[5]和馬吉德綜合征，其特征是複發性多灶性骨髓炎(CRMO)、先天性造血困難性貧血和中性粒細胞性皮膚病。

關於炎症性疾病的流行病學數據很少;一般來說，這是非常罕見的疾病。沒有描述性別流行情況;隻有一些報告記錄了FMF在男性中的輕度優勢[6］．其他自體炎症綜合征的患病率低於FMF，但尚未量化。

目前還沒有針對發熱急性發作的具體和規範的治療方法。另一方麵，長期治療可以有效地減少發作的次數和強度，防止澱粉樣變等嚴重並發症。

急性發作，尤其是FMF，通常需要聯合使用非甾體抗炎藥(NSAIDs)和鎮痛藥。

抗IL-1藥物在許多自身炎症性疾病中的有效性已被證實，使這些藥物成為長期治療的一線選擇。

家族性地中海熱

FMF最早於1945年由Siegal描述，是最常見的自體炎症綜合征。這是一種常染色體隱性遺傳疾病，在地中海後裔(阿拉伯人、土耳其人、亞美尼亞人、非德係猶太人和西班牙係猶太人)中普遍存在，但可能影響任何種族[7];西班牙裔猶太人的患病率很高(每100000居民100-400人)，而西歐人的患病率很低(每100000居民2.5人)[3.］．

FMF是由基因突變引起的MEFV(地中海熱)基因，位於染色體16 (16p13.3)的短臂上。MEFV基因中至少有100個與疾病相關的突變已經被描述，其中大多數聚集在該基因的第10外顯子中。MEFV基因編碼一種含有781個氨基酸的蛋白質，稱為pyrin(或marenost)。Pyrin主要在中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、單核細胞、樹突狀細胞和成纖維細胞中表達。野生型pyrin抑製炎症體介導的IL-1β的產生。此外，野生型pyrin通過抑製NF-kB核轉錄因子發揮抗凋亡作用[8］．最常見的MEFV基因突變是M694V, M680I和V726A。M694V突變的存在與更嚴重的疾病進程有關，特別是與澱粉樣變的發展有關[9］．

FMF的臨床特征是反複發作的高熱和相關漿膜炎，通常持續1-3天，並自發消退。發作頻率變化很大，據報道無症狀期持續數年[3.］．誘因可能包括壓力、月經周期、運動和亞臨床感染[7］．反複發熱可能是兒童的唯一表現[10］．95%的病例出現腹痛，並伴有腹肌板樣僵硬、反彈壓痛、便秘或腹瀉[7，10］．放射檢查可出現多個氣液麵，導致懷疑急腹症[6];腹膜發作的嚴重程度可能與急性闌尾炎相似，許多患者接受了闌尾切除術[11］．因胸膜或心包受累引起的胸痛在33-53%的受試者中發生。胸膜受累的患者可能有呼吸淺和呼吸困難。肌肉-骨骼受累是常見的，其特征是肌痛、關節炎和/或關節痛。關節炎的發病率約為25%至41% [10］．它可分為三類:1)不對稱非破壞性關節炎，其中一到兩個關節腫脹(最常見的是膝蓋、腳踝和手腕)2)慢性破壞性關節炎，包括骶髂炎，3)移行性多關節炎。

在發作期間，青春期前的兒童可能會出現脾腫大和陰囊疼痛。30%的患者會出現疼痛的丹毒樣皮損，通常發生在肢體遠端。一些其他不同的皮膚表現，如Henoch-Schönlein紫癜和結節性多動脈炎也可在發燒發作時發生[2，10，11］．

急性發作期間的實驗室檢查是非特異性的:白細胞計數、沉降率和c反應蛋白(CRP)在耀斑期間常常升高[2］．

澱粉樣變是FMF最重要的並發症，可能導致主要在腎髒中的血清澱粉樣蛋白(SAA)的進行性積累。澱粉樣變最常見的臨床表現是蛋白尿的發展，可導致腎功能衰竭。患者通常血壓正常，不出現血尿。在秋水仙堿出現之前，FMF患者的澱粉樣變患病率很高，從60%到80%不等[12］．腎髒受累通常在疾病發病後的一段時間內觀察到。在少數患者(小於1%)中，腎澱粉樣變可能是本病的首發表現[6］．

FMF的急性發作通常對非甾體抗炎藥(NSAIDs)和止痛藥的聯合使用有反應。秋水仙堿是FMF的首選治療方法。它大大降低了臨床發作的頻率和強度，防止了腎澱粉樣變的發展。成人的劑量為每天1毫克。在兒童中，5歲以下兒童起始劑量應≤0.5 mg/天，5-10歲兒童起始劑量應≤1 mg/天，10歲以上兒童起始劑量應≤1.5 mg/天。劑量可逐步增加，最多可達2毫克/天[2］．隻有5%的病人沒有反應。對秋水仙堿缺乏反應通常是由於治療依從性差造成的[3.］．

生物治療(抗TNF-α，抗IL-1 β)已被提出用於無反應患者，盡管其療效尚未得到證實[2，10，13］．

高IgD綜合征(HIDS)

高IgD綜合征是一種常染色體隱性疾病，其特征是反複發熱發作，並伴有寒戰和不適;1984年在6例有反複發熱和血清IgD升高史的患者中發現。這種綜合症似乎在白種人中更為普遍，尤其是在西歐人中。14］．自首次描述以來，已報告約180例，其中大多數生活在法國和荷蘭[3.，15］．

艾滋病與基因突變有關MVK編碼美戊酸激酶(MVK)的基因(位點12q24) [16，主要表達於過氧化物體中。這種酶負責將甲戊酸轉化為5-磷酸戊酸，後者是甾醇(膽固醇、類固醇激素、維生素D、膽鹽)和類異戊二烯的基本前體。在aids患者中，MVK的殘留酶活性降低到1-8%，因此類固醇合成的代謝途徑誘導低水平的血清膽固醇、高水平的尿排泄的甲丙戊酸和高活性的羥甲基輔酶a還原酶(HMG-coA)，以便代謝前體分流到促炎類異戊二烯的合成[17］．由於抑製HMG-coA還原酶的抗炎作用，這種代謝分流可以解釋他汀類藥物在減少HIDS症狀方麵的療效[18］．

急性發作可由身體壓力或接種疫苗引起，可持續3至7天，並在4至6周後複發。然而，與許多其他周期性發熱綜合征一樣，可以觀察到很大的可變性。90%的艾滋病毒感染者在生命的第一年就出現了最初的症狀。發熱通常伴有頸部淋巴結腫大、腹痛、嘔吐和腹瀉。大約50%的患者表現為口腔或生殖器潰瘍。肝脾腫大、黃斑丘疹、結節、蕁麻疹或麻疹樣皮疹、關節痛和大關節的非糜爛性關節炎可出現。多關節關節炎通常緩解[2，3.，11，19］．

在過去的幾年中，發熱發作時的高水平IgD (> 100 UI/ml)被認為是HIDS的主要特征，盡管其特異性相當低:在FMF或trap患者中也可發現高水平IgD [20.］．在某些病例中，在發熱期間可發現血清IgA和尿甲戊酸水平較高。尿中甲戊酸的測定需要專門的實驗室，很難作為篩查試驗進行。對患有周期性發熱綜合征的兒童進行艾滋病基因檢測的決定應以臨床懷疑為指導[2］．約25%典型HIDS發作且血清IgD水平高的患者未表現出任何MVK基因突變[21］．

急性發作時的主要治療方案是類固醇(主要是強的鬆，單劑量為1 mg/天)[2］．對艾滋病患者的長期治療存在很大爭議;在文獻中，隻有對類固醇、靜脈注射免疫球蛋白、秋水仙堿或環孢黴素A有反應的零星病例[14，22］．沙利度胺的使用尚未被證明有效，而辛伐他汀在成人患者中的使用相當令人鼓舞[14，23］．在過去的幾年裏，已經報道了許多關於生物藥物的研究。依那西普已被專門用於兒科年齡的研究，但結果存在爭議[24- - - - - -27］．2005年，Bodar和同事在艾滋病患者中發現對依那西普的反應不同，但與此同時，阿那金已被證明在縮短症狀持續時間方麵更有效[27］．關於生物製劑的最新發現表明，anakinra在控製發燒發作方麵是最有效的:目前正在對艾滋病治療的新觀點進行判斷[28］．

TNF受體相關周期綜合征

TRAPS是一種自身炎症性多器官疾病，其特征是活動期和緩解期交替，可能並發器官損傷，特別是澱粉樣變性[29］．

TRAPS，也被稱為海伯尼亞熱，在1982年首次被描述;它似乎均勻地分布在不同的族群中[11];國際醫學文獻記載的病例超過200例[3.］．

TRAPS具有常染色體顯性遺傳;這是由於的突變TNFRSF1A基因，位於染色體12的短臂上。該基因編碼TNF膜受體(TNFR1);它包括一個結合循環TNF-α的細胞外結構域、一個跨膜結構域和一個在細胞內轉導信號的細胞內部分[30.］．野生型TNFRSF1A蛋白與循環的TNF-α相互作用，並從細胞表麵斷開，以中和TNF-α的作用;突變的TNFRSF1A蛋白無法與細胞膜斷開連接，誘導TNF-α持續傳遞促炎信號[31］．

TRAPS患者有與肌痛、遷移性皮膚病變、紅、腫、疼痛斑點在軀幹和四肢相關的反複發熱發作。發熱性發作持續約兩天，但可持續數周[2］．胸腹疼痛、大關節關節痛、睾丸痛、淋巴結病、頭痛、眼眶周圍水腫累及眼部，罕見無菌性結膜炎、葡萄膜炎或鞏膜上膜炎[32］．

在兒童期發病的trap可能與青少年特發性關節炎相混淆;亦可能與多發性硬化症、膜炎及血管炎共存[33］．

trap急性發作的特征是急性相反應物、中性粒細胞增多和不同程度的低色素貧血[2］．在發病期間和臨界期可溶性TNF受體水平都很低[33］．分子研究顯示大約有80種變異TNFRSF1A基因，其中大約64個基因已經在具有典型表型的trap患者中被識別出來。最常見的突變是R92Q和P46L，其外顯率較低，在TRAPS患者無症狀親屬中可見其存在[34］．此外，基因型-表型相關性的研究，甚至在兒童人群中[35]的研究表明，導致半胱氨酸殘基取代的突變與疾病的嚴重病程相關，並增加了發展為腎髒澱粉樣變的可能性。

trap發熱發作通常對類固醇有反應，但由於發作持續時間可能較長，且病程趨向慢性，患者往往產生類固醇依賴性[2］．免疫抑製藥物的使用已被證明對trap患者在減少炎症發作的頻率和強度以及防止澱粉樣變的發展方麵無效[33］．在發現潛在遺傳缺陷後，抗腫瘤壞死因子藥物，特別是依那西普，在這些疾病的治療中發揮了相關作用[36］．事實證明，使用依那西普可有效控製症狀，在某些情況下還可改善腎澱粉樣變繼發腎病綜合征[32］．然而，在一些患者中，抗tnf藥物，特別是英夫利昔單抗，已被證明不能完全控製炎症[37］．相反，使用阿那金似乎是一種有效的治療策略[38］．

Cryopyrinopaties(帽)

低溫比林相關的周期性綜合征包括一係列疾病，其特征是反複炎症和並發症，如腎澱粉樣變、失明、耳聾和關節損傷[31］．術語“冷膿病”集合了三種症候群，都以突變為特征CIAS1基因:

•家族性感冒自身炎症綜合征(FCAS)，首次描述於1940年;

•Muckle-Wells綜合征(MWS)，首次描述於1962年;

•慢性嬰兒神經性皮關節綜合征-新生兒起病多係統炎症綜合征(CINCA/NOMID)， 1981年由Prieur和Griscelli首次描述[2］．

CIAS1基因位於1號染色體(1q44)的長鏈上，編碼一種名為cryopyrin的蛋白質，該蛋白質參與“炎症小體”的形成，“炎症小體”是一種蛋白質複合體，可誘導caspase 1的激活和IL-1的分泌[1，39，40］．

FCAS是最溫和的形式。其臨床特征為短時間的發熱高峰(通常小於24小時)，由暴露於寒冷引起，並伴有大量出汗、嗜睡、頭痛和惡心、結膜炎和關節痛[2］．FCAS的發作通常發生在出生後的頭幾個月[11］．

MWS發病年齡不同，特征是與蕁麻疹相關的反複發熱:發燒通常低於38°C，在12至36小時之間自發消退，與FCAS相同的症狀有關，但從不因暴露在低溫下而引發。即使在兒童時期，MWS也可能伴有進行性聽力喪失和澱粉樣變性[2，31］．

CINCA/NOMID代表最嚴重的表型;它多發生在新生兒期或兒童早期，伴有蕁麻疹皮疹。三分之一的兒童具有典型的“相”，包括額突出、鞍鼻和麵部發育不全;其他骨骼特征是骨骼和軟骨生長異常，特別是在手、腳、膝蓋的遠端，特別是髕骨(巨大的膝蓋骨)。多關節慢性炎症常為糜爛性和變形性[2］．該綜合征還包括可能累及中樞神經係統(無菌性慢性腦膜炎、進行性聽力喪失、慢性頭痛、智力遲鈍、癲癇)和伴有前葡萄膜炎、乳突炎和視神經萎縮的眼睛[11，31，32］．

這些疾病的發病機製使得抗IL-1藥物成為最合適的治療方法。抗IL-1藥物，特別是anakinra (1 mg/Kg/天皮下注射)是cap患者的救命藥物，通常在最初24小時內對治療有反應[41］．臨床研究表明，即使在60%的CINCA/NOMID患者中，cap的臨床症狀(包括皮疹、頭痛、發燒、關節痛)均有顯著改善，炎症標誌物也有所改善，緩解[42］．然而，神經受累可能難以完全消除，往往需要高劑量[42，43］．最近推出的長效il -1抑製劑利那普和卡納金單抗也顯示了對CAPS患者的療效;兩種藥物最近均獲食品及藥物管理局(FDA)批準用於治療cap [44，45］．

布勞綜合症

Blau綜合征最早於1985年被描述為一種常染色體顯性自身炎症性疾病，家族性或散發性;它是由CARD15 (NOD2) (16q12.1-13)的NACHT結構域突變引起的[2］．疾病的發病通常在生命的頭幾年觀察到。它的特征是影響關節(對稱多關節炎)、皮膚和眼睛的非幹酪樣肉芽腫性病變，特別是葡萄膜道。大約50%的葡萄膜炎患者發展為白內障，三分之一可能發展為繼發性青光眼。患者使用口服類固醇和免疫抑製藥物(甲氨蝶呤或環孢素A)治療。最近也使用生物製劑，特別是抗tnf(英夫利昔單抗)和抗il1藥物[2］．

爸爸綜合症

化膿性無菌關節炎、壞疽性膿皮病和痤瘡綜合征都是由基因突變引起的CD2BP1或PSTPIP1(15 q22-24)基因(2］．

關節炎發病於兒童早期，已被證明對皮質類固醇有反應。它是破壞性的，主要涉及非軸向關節，如膝蓋，肘部和腳踝。突出的皮膚表現包括囊性痤瘡和潰瘍性皮膚病變，通常發生在下肢。放射學檢查顯示關節病變及小頜畸形和頸椎強直的征象[46，47］．這些患者的皮膚和關節培養無菌，有中性粒細胞浸潤[46］．

PAPA綜合征對口服糖皮質激素和生物製劑反應良好，特別是對類固醇耐藥患者，皮膚病變有顯著改善[2］．

馬吉德綜合征:慢性複發性多灶性骨髓炎

馬吉德綜合征(簡稱CRMO)是一種自體炎症性骨病，由基因突變引起LPIN2基因(18 p11.31) (2］．症狀開始於兒童早期，特征是發燒、骨病變、疼痛、先天性造血功能不良性貧血和皮膚病表現(牛皮癬、掌蹠膿皰病、痤瘡)。

CRMO的診斷基於以下標準[48]:

1. 1.

   ≥2例典型骨病變(常規x線片顯示骨溶解伴周圍硬化);

2. 2.

   持續時間≥6個月;

3. 3.

   骨活檢典型組織學特征;

4. 4.

   確診時年齡< 18歲。

非甾體類抗炎藥物和口服類固醇可有效控製症狀，而脾切除和輸血已被證明可有效控製血液學表現[2］．

PFAPA綜合症

縮寫PFAPA源於發熱與咽炎、宮頸淋巴結病和口腔炎的經典關聯。1987年，馬歇爾首次描述了這種疾病;它通常在5歲前發育，與種族、地理分布或性別無明顯相關性[5，49］．到目前為止，尚未發現與該綜合征相關的基因缺陷。

ppaa的特征是發熱高峰(體溫38.5-41°C)，每2-6周定期複發一次，持續3-6天[2］．患兒無病期約為3-5周(盡管有很大的可變性)，總體表現良好。在PFAPA中觀察到的阿弗斯病損一般為1 - 5個，小且無角化。它們位於唇齦處，能迅速自我緩解。2，49］．頸部淋巴結腫大壓痛。有些咽炎伴濾泡性滲出性扁桃體炎，A組鏈球菌培養檢查陰性，無上呼吸道感染征象。

患有ppaa的兒童還會出現頭痛、全身不適、關節炎、胃腸道紊亂(特別是惡心和嘔吐)、脾腫大，這與正常的軀體生長和正常發育形成了對比[49］．

對PFAPA沒有專門的診斷試驗，因此診斷是基於臨床評價和排除其他原因。實驗室檢查可顯示輕度白細胞增多和紅細胞沉降率升高僅在發熱發作期間。此外，部分患者IgA、IgD和IgM輕度升高[50］．在缺乏臨床線索提示遺傳綜合征的情況下，沒有必要進行基因檢測。隻有在診斷評分高的患者，才應考慮基因分析的選擇[4］．

PFAPA的治療是經驗的，因為根本原因是未知的。迄今為止報道的最有效的治療方法是在發燒時以1-2毫克/公斤/天的劑量使用潑尼鬆或潑尼鬆龍[50］．西咪替丁與發熱發作的緩解有關[51，52]雖然該藥物在PFAPA中的作用機製尚未確定。西咪替丁的作用可能與阻斷組胺2型受體對T抑製細胞的抑製有關[50］．有些病人如對醫療治療無反應，應考慮接受扁桃體切除術和腺樣體切除術[53，54］．

然而，缺乏對照試驗應該導致在解釋西咪替丁或扁桃體切除術明顯成功治療ppaa時要謹慎。

對於懷疑有周期性發熱綜合征的兒童，準確的臨床病史和體格檢查仍然是首要的診斷工具。在許多情況下，診斷可能不是立即的;長期隨訪對於明確病程和指導診斷過程很少是最重要的。鑒別診斷包括感染性疾病、惡性腫瘤和器官特異性炎症綜合征。隻有在沒有其他條件的情況下，才應考慮自身炎症綜合征。迄今為止，基因檢測還沒有取代臨床診斷;如前所述，隻應在提示性很強的病例中進行。此外，隻有50%的受影響患者基因檢測呈陽性，這表明許多遺傳位點仍然未知。未來全基因組關聯研究可能有助於識別候選基因。未來的理解也可能改變治療的視角，允許針對那些目前隻能通過經驗治療的綜合征的靶向藥物。

FMF:

家族性地中海熱

hid燈:

Hyper-IgD綜合症

陷阱:

腫瘤壞死因子受體相關的自身炎症周期綜合征

帽子:

冷凍腎上腺素相關周期性綜合征

爸爸:

化膿性無菌關節炎膿皮病壞疽和痤瘡綜合征

PFAPA:

周期性發熱，無蟲性口炎，咽炎，腺炎

CRMO:

慢性複發性多灶性骨髓炎

非甾體抗炎藥:

非甾體抗炎藥

il - 1:

白介素1

MEFV:

地中海熱

c反應蛋白:

c反應蛋白

南非航空公司:

血清澱粉樣蛋白一

腫瘤壞死因子-α:

腫瘤壞死因子

MVK:

甲羥戊酸激酶

β-:

羥甲基穀聚糖輔酶A還原酶

fca:

家族性感冒自身炎症綜合征

多工作站係統:

大量的井綜合症

CINCA / NOMID:

慢性嬰兒神經係統皮膚關節綜合征/新生兒起病多係統炎症。

作者和聯係

1. 基耶蒂大學兒科學，意大利基耶蒂5,66100

   Sara De Sanctis, Manuela Nozzi, Marianna Del Torto, Alessandra Scardapane, Stefania Gaspari, Giuseppina De Michele, Luciana Breda和Francesco Chiarelli

相應的作者

對應到薩拉德桑蒂斯．

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

作者的貢獻

所有作者在從國際文獻中獲取數據、起草手稿和修改最終文本方麵都作出了同樣的貢獻。所有作者閱讀並批準了最終稿件。

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再版和權限