注意瘧疾:它仍然是全世界兒童死亡的主要原因

背景

由於世界衛生組織(世衛組織)在控製瘧疾方麵所促進的努力，全世界報告的瘧疾負擔正在減輕。然而，瘧疾仍然是全世界兒童死亡的主要原因。

目標

本文的目的是總結從最初的描述到最後的對抗瘧疾的主要曆史步驟。

結果

最近在意大利報告了一例可能的本地瘧疾病例，這引起了人們對瘧疾可能在以前對這種疾病感興趣的國家卷土重來的擔憂。此外，寄生蟲和媒介蚊子對藥物和殺蟲劑產生耐藥性的持續威脅，以及持續的氣候變化，都使根除瘧疾的挑戰非常艱巨。因此，瘧疾仍然是一種實際存在的疾病，需要有足夠的監測計劃，需要在貧窮國家建立更強大的衛生係統，需要努力開發新的有效的瘧疾控製工具。世衛組織明確證明了"社會決定因素"對健康的影響。因此，根除戰略不能僅僅基於科學背景，因為文化、政治、權力、資源和戰爭對健康和疾病都有深遠的影響。在所有瘧疾控製規劃中都應引入這些要素。

結論

瘧疾仍然是一種具有重大公共衛生影響的實際疾病，控製和預防辦法除了所涉及的科學之外，還應具有適當的社會和政治背景，以便挽救處於危險中的兒童的生命。

瘧疾是一種原生動物疾病，由攜帶瘧疾的按蚊傳播瘧原蟲寄生蟲。它是影響人類的最重要的原生動物疾病，迄今為止在103個國家有傳播記錄，每年影響5億多人，造成100萬至300萬人死亡，特別是5歲以下兒童、孕婦和未免疫的人。今天，瘧疾普遍存在，特別是在世界的熱帶和亞熱帶地區。在意大利的一些地區，就像在大多數地中海國家一樣，瘧疾已經存在了幾個世紀，直到1947年流行率才有所下降[1]。

在20歲的時候^th瘧疾是意大利公共衛生麵臨的最大問題。它導致了生產力低下、貧困和經濟不發達。然而，意大利成為發展瘧疾研究的最重要的世界中心之一，它是第一個發起防治瘧疾全國運動的國家。瘧疾的戰勝與公民自由的擴大、教育的普及和人口總體健康狀況的改善有關。2]。

自1800年底以來，意大利每年有15 000人死於瘧疾，主要是在南方。然而，意大利最近報告了一例瘧疾病例，有趣的是，一名44歲的男子從未離開過意大利，可能在意大利以前的瘧疾流行區Agro Pontino感染了瘧疾[3.]。

對意大利和非意大利醫學史書籍和MEDLINE/Pubmed的書目研究。

本文的目的是總結形成人類與瘧疾寄生蟲之間複雜關係的主要曆史和未來步驟。

表格1總結了瘧疾曆史的主要步驟。

主要曆史步驟

瘧疾的曆史很可能與人類的曆史密切相關。人們普遍認為這種寄生蟲存在於人類的祖先身上智人．季節性或間歇性發燒在蘇美爾人、亞述人-巴比倫人、埃及人、印度人和中國人等古代文明中都有很好的記錄。從這些文明中流傳下來的各種書麵證詞。《埃伯斯紙莎草書》(約公元前1570年)描述了這種疾病的症狀，提到脾腫大伴有發燒。《阿達婆吠陀》(約公元前1000年的古印度文獻)描述了瘧疾熱的症狀和複發。然而，第一個詳細描述瘧疾臨床的是科斯的Hyppokrates，他在他的著作中有格言Epidemie描述了典型的間歇性發熱。

幾個世紀以來，瘧疾的起源一直不為人知。人們認為是死水上方的瘴氣或“壞空氣”導致了這種疾病。事實上，“瘧疾”(糟糕的空氣)一詞的詞源源於這樣一種信念:這種疾病是由沼澤地區的瘴氣引起的。

到了16世紀，出現了一種關於這種疾病病因的不同理論。1546年，來自維羅納的吉羅拉莫·弗拉卡斯托羅(約1483-1553)發表了著作，他在帕多瓦學習並擔任講師，同時也是特倫特議會的一名醫生傳染和疾病傳染．

在這部著作中，他認為“傳染”是疾病傳播的機製。隨後，人類檢疫規則是根據這一理論製定的[4]。

1880年，在阿爾及利亞的康斯坦丁，Alphonse Laveran第一次在人類外周血中發現了這種原生動物。在羅馬，埃托雷·馬爾基亞法瓦和安吉洛·切利研究了它，並給它命名瘧原蟲．1885年，卡米洛·高爾基(1906年諾貝爾獎得主)在帕維亞論證了瘧疾熱的複發與瘧疾的生命周期之間的聯係瘧原蟲．他還證明了兩種類型的瘧疾熱，第三和第四紀，是由兩種不同種類的瘧疾引起的瘧原蟲:間日瘧原蟲負責第三良性型和三日瘧原蟲第四紀。1889年，他證明發熱發作始於第一輪血分裂之後。在羅馬，Ettore Marchiafava, Angelo Celli, Amico Bignami和Giuseppe Bastianelli證明了惡性瘧原蟲，負責第三惡性類型的瘧疾。

1894年在中國，帕特裏克·曼森(Patrick Manson)提出了1897年在印度羅納德·羅斯(Ronald Ross, 1902年諾貝爾獎得主)提出的假設瘧原蟲是由“蚊子”傳染給人類的。

1898年，喬瓦尼·巴蒂斯塔·格拉西在羅馬發現了按蚊物種被認為是瘧疾的蚊子攜帶者，並成功地進行了有史以來第一次實驗性傳播。1899年，他描述了不同物種的完整生命周期瘧原蟲．格拉西觀察到，在瘧疾流行的地方，總是有蚊子。然而，並非有蚊子的地方就有瘧疾。因此，他假設隻有少數幾種蚊子可以傳播這種疾病。他整個暑假都在尋找可疑的“怪物蚊子”，這種蚊子隻在黃昏時出現，翅膀上有四個淺棕色的小鼻孔，腹部隆起按蚊Claviger．格拉西進入那些瘧疾患者的家中，詢問他們被叮咬的情況以及他們的習慣。他對意大利現存的約40種物種進行了分類。在28日^th1898年9月，在林西學院，格拉西宣讀了一份通訊，他向聽眾保證隻有按蚊蚊子和其他兩種物種被懷疑傳播了這種疾病。那年秋天，格拉西讓他的朋友索拉先生被蛇咬了無數次按蚊蚊子。索拉先生被感染了，他的血液檢測出瘧疾寄生蟲呈陽性。在Sola先生之後，聖斯皮裏托醫院(羅馬)整個病房的病人都被故意釋放的蚊子叮咬;他們都被感染了，都得了瘧疾。格拉西證明隻有按蚊蚊子負責在人與人之間傳播瘧疾，而鳥瘧疾不可能由負責人類瘧疾的同一隻蚊子傳播。他告訴疫區的人們黃昏時不要外出，而是待在家裏，防止蚊子進入。

在同一時期，新的研究帶來了一種產品的發現，它將成為抗擊瘧疾的基石。1874年，奧地利學生Othmar Zeidler在斯特拉斯堡大學為他的博士論文進行答辯時，描述了氯苯和氯醛一起反應合成滴滴涕的過程。他的研究結果於1874年發表。1939年，穆勒證明了滴滴涕的殺蟲活性。1940年，這種化合物獲得了專利，1941年，第一批含有滴滴涕的產品在瑞士上市。

第一次使用滴滴涕的運動始於1944年的那不勒斯，目的是應對斑疹傷寒的流行。超過300萬人，包括平民和軍人，被“噴灑”了這種混合殺蟲劑。滴滴涕開始發展其“神奇殺蟲劑”的聲譽。然後在太平洋上展示了它對攜帶瘧疾的蚊子的有效性。從1947年到1952年，意大利有瘧疾的地區使用滴滴涕進行治療，這有助於減輕疾病。世界衛生組織(世衛組織)估計，在使用滴滴涕的頭8年裏，至少防止了1億例瘧疾病例和500萬人死亡。1948年，穆勒因發現滴滴涕的強殺蟲作用而被授予諾貝爾醫學獎。1955年，世界衛生組織發起了一場“全球”運動，以使用滴滴涕為基礎，在世界上根除瘧疾，盡管撒哈拉以南非洲的大多數國家(該疾病最嚴重的地區)完全被排除在運動努力之外。這使得該疾病在發達國家以及亞洲和拉丁美洲的許多地區有所減弱。1969年，全球運動因各種困難而中斷，特別是在該疾病發病率高的地區(撒哈拉以南非洲)。 During the campaign to control malaria, DDT showed a lot of side effects, both on mankind and environment. Indeed, in 2001 the Stockholm Convention gave permission for the production and use of DDT for the control of vectors of diseases, in particular malaria. However, conditions set out in the treaty would have to be followed and its use could only occur after specific recommendation from the WHO [5]。

2000年初，對瘧疾寄生蟲基因圖譜的了解使人們有希望製定新的行動計劃以及新的治療靶點和研製疫苗的計劃[6] [7]。

治療

今天的治療策略是基於“跨文化合作”，這依賴於使用蚊帳、滴滴涕和多種藥物混合物。不同的思想流派因一個共同而雄心勃勃的目標而團結在一起:削弱人類曆史上最陰險和最長壽的疾病之一。

醫學治療可以追溯到古代，當時的每一次嚐試都是基於疾病起源的相關理論。這些理論建立在人們對疾病的觀察和他們所相信的關於宇宙、生命、疾病和上帝的真理之上。

羅納德·羅斯(Ronald Ross)是第一個發現瘧疾寄生蟲的人，後來獲得了諾貝爾獎，他相信可以通過阻擋蚊子、用網保護自己、不住在瘴氣附近來攻擊瘧原蟲攜帶者。他是瘴氣理論的堅定信徒，並以此為基礎與瘧疾作鬥爭。他確信生活在“瘴氣”環境中的生物是傳播瘧疾的罪魁禍首。

羅伯特·科赫(Robert Koch)相信，在瘧疾肆虐的地區，任何人都有必要使用奎寧進行預防性治療。他的方法是“治療病人而不是蚊子”。這是基於瘧疾是人傳人的"病菌"這一信念，對健康病人進行藥物隔離的一種形式。

瘧疾的控製借鑒了這兩種模式。自然地，瘴氣是整個社區的一部分，對整個社區都有影響。羅斯想消滅他們。意大利人與墨索裏尼在龐蒂諾農場(Agro Pontino)進行了合作(斯諾登的書中提到了這一地區曆史上一個特別令人震驚的方麵[2這本書描述了1943-44年在意大利撤退的納粹軍隊是如何故意在拉齊奧造成大規模瘧疾流行的。這是20年裏唯一已知的生物戰案例^th世紀歐洲”)。他們排幹了羅馬和大海之間的沼澤地的水，這大大減少了瘧疾在該地區的傳播。科赫建議殖民地政府廣泛使用奎寧。世衛組織的根除瘧疾計劃也將重點放在滴滴涕的使用上，盡管隻是在特定建議和特定情況下才使用滴滴涕[8] [9]。

青蒿素是從寄生植物中提取的倍半萜內酯的內過氧化物清豪苦艾又稱甜艾或年艾。中國人在2000多年前就認為這種植物具有藥用價值。公元340年，葛洪開了茶清豪1596年，李時珍推薦它來緩解瘧疾的症狀。

1972年，中國研究人員提取並結晶了抗瘧疾的主要成分，青蒿素現在被稱為青蒿素。青蒿素現在已被三種更有效的半合成衍生物所取代，它們的使用範圍更廣:雙氫青蒿素、蒿甲醚和青蒿琥酯。

奎寧是主要的生物堿提取自粉末的樹皮金雞納皮產於南美洲的一種植物(金雞納)，也被稱為秘魯樹皮、耶穌會樹皮或紅雀樹皮。金雞納的名字是指“發燒樹”，是秘魯西班牙副國王的妻子奎洪伯爵夫人成功治療的結果。她患了瘧疾，醫生給她服用了當地的藥物——“發燒樹”的樹皮。秘魯原住民用它來治療顫抖。1633年，來自秘魯利馬的一位名叫Calancha的奧古斯丁修道士第一個報告說，金雞納植物的粉末“作為飲料服用可以治療發燒和腹瀉”。1640年，金雞納在歐洲被用來治療發燒。耶穌會神父是歐洲金雞納的主要進口商。近兩個世紀以來，金雞納樹的樹皮被用作藥粉。1820年，Pelletier和Caventou從金雞納樹皮中分離出奎寧。奎寧至今仍是治療瘧疾發作的基本藥物惡性瘧原蟲對氯喹耐藥或多重耐藥。

氯喹在第二次世界大戰期間抗瘧疾藥物的合作研究項目中受到重視。從1943年開始，人們合成了數千種這種化合物，並測試了它們的抗瘧疾活性。氯喹是最有前途的藥物。戰爭結束時，人們發現德國人從1934年起就以雷索欽(Resochin)的名義合成並研究了同樣的化合物，但由於在鳥類身上試驗後顯示出的毒性而被拒絕。10]。

然而，目前最大的醫療緊急情況之一是對用於治療攻擊人類的最重要微生物的藥物的耐藥性日益增加。這是由於各種抗菌藥物的大規模和經常不協調的使用造成的。這個問題自然與防治瘧疾有關。初步研究強調了這一問題。在發表在《新英格蘭醫學雜誌》(NEJM)上的一項隨機研究中，來自柬埔寨西部馬德望省的94名成人無並發症的瘧疾感染惡性瘧原蟲分別以青蒿琥酯(每公斤體重每天4毫克，持續7天)或奎寧(每公斤體重每天30毫克)和四環素(每公斤體重每天25毫克)治療，每8小時一次，持續7天。治療第一天後觀察28天。21例患者中有4例寄生蟲血症增加^聖和28^thDay，在這些患者中，有兩例被歸類為對青蒿素耐藥，這與該研究作者設定的參數一致。這項研究表明，青蒿素仍然是一種藥效極強的藥物，它的反應非常快，幾乎沒有給寄生蟲時間來調節它們的基因，以改變藥物的靶點。然而，這種藥物的廣泛使用，以及在這項工作中證明了由於清除寄生蟲需要很長時間，理論上可能會產生對青蒿胺的耐藥性，使得關於耐藥性的討論變得更加有問題。它還強調了生產疫苗的重要性，不僅對這些地區，而且對全人類[11]。

最近的一項發現(2010年)為如何控製瘧疾傳播的新戰略的識別和發展開辟了新的未來前景。一項發表於自然莫迪亞諾等人(La Sapienza羅馬大學)證明，已被證明對瘧疾具有保護作用的基因變異(血紅蛋白C (HbC, beta6Glu—>Lys)和S (beta6Glu—>Val))與寄生蟲從人類宿主傳播到瘧疾的增加有關按蚊向量。這是基因變異如何影響傳染病傳播動態的一個例子。宿主病媒傳播也受遺傳因素的影響[12]。

疫苗

一種有效的瘧疾疫苗是70多年來的研究課題。各種抗原已被確定為開發抗瘧疾疫苗的潛在靶標。

其中一個是環孢子子表麵抗原的4個氨基酸的重複序列惡性瘧原蟲，構成RTS,S疫苗的基礎。在人類誌願者身上的初步結果表明，當疫苗與有效的輔助治療結合使用時，有效保護率為40%。據估計，這種疫苗在減少臨床表現疾病發作方麵的有效性約為30%，在新感染病例方麵的有效性約為40%。在NEJM, Abdulla等[13]描述了RTS,S疫苗與佐劑AS02 d聯合使用的試驗。與乙型肝炎疫苗相比，結果是一個合理的有效性，在接受疫苗的98%的嬰兒中，抗環孢子抗體的強度是可恢複的。在這項試驗中，該疫苗與其他疫苗(白喉疫苗、破傷風類毒素、百日咳、流感嗜血杆菌b類)擴大免疫規劃(EPI)時間表所預見的。對其他疫苗沒有幹擾作用。這使科學家們相信，在瘧疾流行的地區，它可以與其他疫苗一起使用。在免疫接種後6個月的觀察中，RTS組、S組的瘧疾感染率和臨床發病率分別降低了65%和59%。感染風險的降低與環孢子抗體強度的增加之間存在相關性，但臨床表現瘧疾發病率的降低與抗原強度之間沒有相關性。Bejon等人[14在NEJM上發表了一項關於RTS,S疫苗與ASOIE佐劑聯合使用對5 - 17個月兒童的有效性和安全性的2b期試驗結果。與抗狂犬病疫苗相比，該疫苗的附帶效應更小。臨床表現為對瘧疾發作有60%的有效性惡性瘧原蟲99%的接種者體內存在抗環孢子抗體。即使在這種情況下，對臨床活動性瘧疾的保護與抗體強度之間也沒有相關性。這種疫苗的抗體強度大約是阿卜杜拉疫苗的10倍，但有效性是類似的。尚未證明抗體強度越高是否與有效防護時間越長有關。獲得對一種瘧原蟲的免疫，並不意味著對其他瘧原蟲的免疫。RTS,S疫苗的目標是孢子子。因此，如果疫苗所獲得的免疫力連一個子孢子子都無法阻斷，就會導致肝變期，然後再進入紅細胞期，最後導致疾病。盡管最初的結果很有希望，但研究地區的瘧疾發病率很低。此外，由於殺蟲劑的廣泛使用和基於青蒿素的治療方案，疫苗的評估變得複雜。例如，在瘧疾流行的地區，如西非的岡比亞，以及東部的肯尼亞和坦桑尼亞，瘧疾的力量已經大大減少。 These data make statistical interpretation of the obtained results more difficult. In 2009, the RTS,S vaccine will begin phase 3 of the trial, even in areas where transmission of malaria is moderately high. This is the first anti-malaria vaccine to reach phase 3 and the forthcoming studies in areas with high transmission levels will allow scientists to understand the true value of this vaccine. Even though the vaccine against malaria is still at a very early stage of development and nobody knows at this time whether a sufficiently effective and affordable vaccine against malaria will ever see the light, it is a promising start [15]。

瘧疾和癌症

瘧疾不僅是一種傳染病:地方性的關係惡性瘧原蟲瘧疾和巴爾病毒(EBV)感染在地方性Burkitt淋巴瘤(eBL)發病中的作用已被證實。eBL是赤道非洲最常見的兒童癌症，是一種高級別B細胞淋巴瘤，以c-myc易位和EBV的持續存在為特征。原發性感染後，EBV形成終生持續感染。非洲兒童在生命早期感染EBV，而在發達國家血清轉化往往發生較晚。

急性和慢性瘧疾感染嚴重影響B細胞間室，導致多克隆激活、高γ球蛋白血症和循環EBV水平急劇上升。最近的一項研究顯示，數據表明這種寄生蟲、B細胞和EBV之間存在分子聯係:胱氨酸豐富的結構域間區1 (CIDR1)惡性瘧原蟲紅細胞膜蛋白1 (PfEMP1)似乎具有多克隆B細胞激活劑的功能。CIDR1增加B細胞存活，激活已知EBV存在的記憶區。此外,惡性瘧原蟲在瘧疾感染過程中，PfEMP1等抗原可直接誘導EBV的活化。總之，病毒載量的增加以及伴隨的多克隆B細胞激活和B細胞存活的增強可能會增加生活在瘧疾流行地區兒童eBL發展的風險[16] [17]。

瘧疾和懷孕

懷孕期間的瘧疾感染是新生兒死亡的原因之一，主要是通過出生體重過低(LBW)和引起產婦貧血[18]。

在非洲瘧疾穩定傳播地區，每年約有2 500萬名孕婦受到感染。在這些方麵，世衛組織建議懷孕期間的預防戰略[19] [20.]。

這些措施是基於間歇預防性處理(IPTp)和使用殺蟲劑處理過的蚊帳(ITNs)。

IPTp是指在懷孕期間按規定的間隔給藥兩劑或兩劑以上的有效抗瘧藥物。目前IPTp的推薦方案是至少2個療程的磺胺-乙胺嘧啶(SP)^nd三個月以後至少間隔一個月。它可作為現有感染(有症狀或無症狀)的治療，並可作為預防措施，在懷孕期間限製感染的發展[21]。

在最近發表的一項試驗中發現，IPTp與SP聯合使用可適度但顯著降低妊娠期臨床瘧疾發病率，並在統計學上顯著降低分娩時和產後8周時的寄生蟲病患病率，以及臍帶血中的胎兒貧血[22]。

然而，各國對這些工具的使用情況各不相同，但仍遠未覆蓋非洲麵臨瘧疾風險的大多數孕婦[23]。

然而，目前尚不清楚這些策略是否與低出生體重(LBW)、早產或分娩時母親貧血的輕度流行有關[21] [24]。

另一方麵，最近的一項研究表明，在瘧疾高傳播和高耐藥性地區，妊娠期IPTp可能會增加耐藥寄生蟲的過度生長，並使瘧疾感染惡化[25]。

在瘧疾流行地區，懷孕增加了瘧疾寄生蟲感染的易感性惡性瘧原蟲．懷孕的女性惡性瘧原蟲患瘧疾的婦女更有可能生下低體重嬰兒並患貧血，特別是在第一次懷孕期間。

確定孕婦對瘧疾免疫的決定因素對於了解該病的發病機製至關重要，而在流行地區的孕婦中有一種可靠和方便的預防感染措施是地方和國際公共衛生當局的一個重要目標[26]。

自拉維蘭、羅斯和格拉西發現瘧疾傳播的細節以來，一百多年過去了。然而，瘧疾仍然是一種具有重大公共衛生影響的實際疾病:今天，世界上每年仍有5億多人感染瘧疾，100萬人死亡，總的來說是兒童。

瘧疾是一個實際但首先是潛在的問題，因為有一些因素可能進一步影響其流行病學和治療:

1. 1.

   氣候變化可能重新創造有利的環境條件，也可能增加疾病在已經出現嚴重問題的地區的傳播。科學家已經開發出模型來預測未來幾十年氣候變化對瘧疾傳播的影響。其中許多模型預測，在未來30年，這種疾病的傳播將會擴大。MARA項目(繪製非洲瘧疾風險圖)提供的數據預測，如果非洲人口不增加，到2100年，非洲受瘧疾影響的人口比例將比今天增加16-28% [27]。

2. 2.

   由於耐藥性的威脅日益增加，目前可用的治療方法可能不再像目前那樣有效。

3. 3.

   在社會文化背景與發達國家不同的國家，使用抗瘧疾藥物無疑更為困難。引入一種有效的疫苗當然可以解決這個問題，因為它的管理方法更容易。此外，由於疫苗在貧窮國家的廣泛分布，西方市場將監管最終疫苗的獲取，這可能是一個“問題”。

4. 4.

   預防和控製疾病的方法有其科學基礎，但不僅如此;這種疾病的控製項目不僅有科學方麵的社會和政治背景。我們的科學基於不同於瘧疾負擔較高的國家的曆史-政治-文化-社會背景。我們的背景是“北方的”，其根源是西方文明。但是現在瘧疾在“南方”，在第三世界的熱帶國家，在拉丁美洲，在非洲，在東南亞，在不植根於西方環境的地方。因此，控製瘧疾的實際項目可能與當地環境形成對比[8]。

因此，向前邁出的一個重要步驟將是考慮一種符合所有這些因素的控製瘧疾的方法。人民和政府的積極性以及建立有效保健係統的堅定意願和能力是控製瘧疾的先決條件。

我們非常感謝羅馬聖心天主教大學和Ludovico Necchi協會的幫助，允許我們進行我們大學的醫學史研究小組(SGHM)。也特別感謝所有shghm的參與者與我們分享他們關於醫學史的知識和想法。

作者和聯係

1. 聖心天主教大學兒科，洛戈a格梅利，意大利羅馬，800168

   Danilo Buonsenso和Luigi Cataldi

相應的作者

對應到達尼洛Buonsenso．

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

作者的貢獻

DB和LC在文章的構思、數據的獲取以及數據的分析和解釋等方麵都做出了很大的貢獻。DB已經參與起草了手稿。LC參與了對重要知識內容的嚴格修訂，並最終批準了即將出版的版本。所有作者閱讀並批準了最終稿件。

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再版和權限