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現狀對分子發病機製和缺血腦病在圍產期腦損傷的修複過程

beplay怎么下载安装體積36文章編號:63年(2010年)引用這篇文章

文摘

缺血腦病(HIE)的最重要的原因是在圍產期腦損傷和長期的神經係統後遺症在術語和早產嬰兒。

缺血(設定h)損傷的發展兩個階段:缺血性階段,由壞死過程和再灌注階段,由凋亡過程擴展超出缺血區域。由於選擇性缺血性脆弱性,腦損傷影響足月新生兒灰質和白質早產新生兒的典型層狀皮質壞死的神經病理學方麵前者和腦栓塞室周的後者。

本文總結了主要physiopathological和生化過程導致壞死和/或凋亡的神經元和神經膠質細胞和報告最近的洞察一些內源性和外源性細胞和分子機製,旨在修複設定h腦損傷。

介紹

缺血腦病(HIE)的最重要的原因是在圍產期腦損傷和長期的神經係統後遺症在術語和早產嬰兒(1]。

直到幾年前,主要收購physiopathogenetic機製的感情來自動物實驗研究。大腦免疫細胞化學的進步,最近的發現特定neuropathologic生化標記和,最重要的是,開發新的和複雜的核磁共振(NMR)技術,即擴散加權成像(駕車),擴散張量“(DTI), tractography (Fibre-Tracking技術)和核磁共振光譜(夫人),收集的數據直接從人類嬰兒2]。

生理病理學

除了圍產期窒息的主要角色,《創世紀》的一個關鍵因素的損失是催促“腦血流量(CBF)自動調整”,一種保護機製,維護穩定的腦血流速度(CBFV)在正常嬰兒,無論係統性動脈壓的變化。這種機製是反射修改腦小動脈的語氣表達的誘導分泌的體液因素與vasoconstrictive或vasodilatative行動。壓力上升,血管收縮劑的釋放(內皮素、血栓素等),增加小動脈的阻力,減少CBFV,而在低壓力的釋放血管舒張藥(如prostacicline和一氧化氮)減少arterioral抗性,增加CBFV [3]。必須強調這些自動調節器機製在功能上是不成熟可以損害在早產兒和圍產期窒息由於增加PaCO2 vasoparalysis誘導和酸中毒4]。

在受損的自動調整,CBF變成被動的壓力刺激。通過這種方式,壓力增加腦血管流量上升,可能導致出血的現象,而低壓減少CBF和可引起缺血性現象。必須記住係統性動脈低血壓頻繁在高度早產兒存在心髒收縮功能和交感神經血管的語氣不成熟,在所有與圍產期窒息新生兒,導致受損引起的心肌收縮性缺氧和酸中毒5]。這就解釋了為什麼這些嬰兒尤其暴露於腦缺血。

缺血CBF減少,因此供應氧氣和營養更少(特別是葡萄糖,大腦能量代謝的基礎),這反過來導致神經和神經膠質細胞窘迫引發腦損傷。這是普遍地壞死損害的嚴重窒息和凋亡在溫和的窒息6]。腦損傷的嚴重程度和擴展是嚴格相關強度、時間和持續時間的缺血(設定h)侮辱。越強烈和持久,是神經元和神經膠質細胞的數量而死。

腦損傷的機製

眾多研究表明,設定h腦損傷發展的兩個階段:第一、“缺血性階段”由在缺血性壞死過程區域和第二或“再灌注階段”由凋亡進程擴展超出缺血區域。第二階段發生2 - 6小時後設定h侮辱,這種延遲構成一個有用的窗口,治療措施可以阻止大腦損傷的演化(6,7]。

缺血性階段

在此階段,關鍵事件引發一連串的連鎖反應是由ATP耗竭二級厭氧缺氧引起的糖酵解和代謝性酸中毒(8]。減少了ATP的可用性決定了ATP酶係統的功能障礙,特別是Na+K+腺苷三磷酸酶和glial-ATPase。Na+K+atp酶功能障礙決定神經元去極化引起細胞內鈉和水的積累與細胞毒性水腫和/或細胞溶解之後,炎症反應和細胞因子釋放。同時,神經元去極化引起的穀氨酸(neuroexcitatory胺基酸)往往會積累在intersynaptic和細胞間的空間,因為glial-ATPase功能障礙的一種星形酶通常委托給它的再攝取。穀氨酸刺激特定的NMDA和AMPA neuro-glial受體,因此決定了大規模的細胞內的鈣激活一些細胞內的酶包括蛋白酶、磷脂酶。蛋白酶降解神經纖維細絲可以決定細胞骨架斷裂和身體細胞的解體;磷脂酶水解磷脂,可以破壞細胞膜和誘導花生四烯酸的釋放的血管舒張藥生產前列腺素引起的缺血再灌注(圖1)。此外,過量的穀氨酸能導致會導致神經元和神經膠質細胞的死亡8]。

圖1
圖1

缺血腦損傷的發病機理:潛在的事件序列發展缺血性階段(階段1)。

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再灌注階段

在這個階段,恢複缺血增加O2可用性,因此激活xantine-oxidase和ciclo-oxygenase酶並生成活性氧(ROS)負責氧化細胞損傷(9]。自由基的形成,一些高活性氫氧自由基等,除了氧氣也支持自由鐵的主要血的濃度由於低氧誘導酸中毒是分離鐵圓內保稅transferrine (10]。事實上,這些氧化過程可以被去鐵胺,一種iron-chelator羊羔的實驗研究已經證明能夠保護皮層細胞的膜穩定性和electrocortical使用時的大腦活動在早期再灌注後設定h侮辱(11]。確定各種有害的自由基反應。他們可以通過膜誘發深層細胞超微結構改變脂質過氧化反應和離子通道功能障礙。同時,通過破壞內皮細胞緊密連接,他們破壞血腦屏障(BBB)的完整性造成interstitial-vasogenic水腫加重腦損害。自由基的另一個危險的生化作用是激活誘導的內皮細胞豐富和趨化因子釋放,從而可以確定endoarteriolar嗜中性粒細胞和血小板的聚集CBF的變更導致繼發性缺血性壞死(圖2)。其他生化損傷引起的自由基是那些連接到細胞凋亡的發展。還存在這可能是由於激活的酶係統產生的細胞色素C的釋放次要線粒體氧化損傷,並誘導proapoptotic基因,即Bax-gene [12]。研究老鼠幼崽的皮層組織暴露於100%2新生兒設定h侮辱後表明,氧過多提前加息決定在細胞核內的蛋白質含量和總核伯靈頓之後,隨後的伯靈頓再分配與激活線粒體和內質網的生化信號誘導細胞凋亡和炎症(13]。氧濃度在複蘇必須減少,防止這些危險的影響。在腦缺血再灌注過程中,增加一氧化氮的生產,由於神經和血管內皮氮oxide-synthetase激活,會造成進一步的損害。在第一種情況下,intraparenchimal釋放一氧化氮與氫氧自由基相互作用並導致過氧硝酸鹽的形成,高細胞毒性劑大腦組織。在第二種情況下,endovasal釋放一氧化氮與內皮通透性增加引起血管舒張,促進顱內擴散的細胞因子和活性分子導致神經元和膠質細胞損傷的發展(14]。

圖2
圖2

缺血腦損傷的發病機理:潛在的事件序列發展在缺血再灌注(階段2)。

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受傷的位置與胎齡

腦損傷的位置取決於不同胎齡,涉及到主要在足月嬰兒灰質和白質過早。這種選擇性的脆弱性不同細胞的數量與成熟事件連接到大腦血管係統的發展。新生兒腦的地區更容易受到缺血是本地化的風險之間的邊境地帶end-fields主要的腦動脈(前、中、後),在正常低灌注率基本上是沒有吻合的連接(15]。這些邊界區域,事實上,根據流域的概念(Volpe JJ, 2008)是大腦區域最容易腦灌注壓下降。分水嶺的概念,基於類比用水灌溉係統提供一係列的領域,強調“最後字段”的弱點,當壓力下降和已經收到足夠的實驗支持幾個發展中缺血腦損傷的動物模型(16]。

在嬰兒,hypoperfused區域局部表麵上在旁矢狀麵的大腦區域,與缺血性損傷有趣的大腦皮層灰質皮層下白質和相鄰層。neuropathologic特點方麵由皮層與皮層下腦栓塞層狀壞死。

在早產兒中,hypoperfused領域涉及室周的白質區域。因此,在這些主題的經典neuropathologic方麵是室周的腦栓塞(PVL),在受損的細胞由不成熟的少突膠質細胞或premyelinating寡樹突膠質細胞(pre-OLs)放入鞘中軸突在準備充分分化myelin-producing寡樹突膠質細胞(17]。在早產新生兒,除了室周的動脈vascularisation的特殊性,PVL也青睞的早產有關的其它因素,如代謝多動症的室周的腦的地區——強烈的擴散過程,神經膠質和神經細胞的分化和遷移發生,提高氧氣和營養需求,最重要的是,特定的漏洞不成熟的少突膠質細胞的氧化應激由於他們貧窮的內容anti-oxidizing酶(18,19]。另一個重要作用是由缺乏神經保護等因素的生成和oligotrophines營養物質能夠支持大腦發育和抑製凋亡現象。在懷孕的第一階段,這些因素是由母親和胎兒通過胎盤,而懷孕的最後他們合成了相同的胎兒。可用性的因素因此強烈缺乏在早產兒中,特別是在高度成熟的(16,20.,21]。

PVL的神經病理學

從病理學的角度來看,PVL可以區分兩種形式:焦和擴散。焦形式不太頻繁的和相關的嚴重的設定h的侮辱。這種形式涉及深層白質層周圍長穿透動脈終端和特點是宏觀或微觀壞死病灶,銷毀所有元素和軸突細胞distruption發生——分別進化,在幾周,多個囊腫(容易看到顱超聲)和膠質疤痕(22]。局灶性壞死病變的神經病理後遺症與腦癱痙攣性雙側癱瘓,影響5 - 10%的極低出生體重嬰兒PVL [18]。

最頻繁的擴散與溫和的形式設定h侮辱和發生在中央白質區域提供的終端滲透短動脈。它由擴散過程astrogliosis和microgliosis pre-OLs損失(23,24]。稍後從顱超聲無特征的形式,出現了作為一個不可以識別特定擴散室旁hyperechogenicity DW和DT磁共振成像(25),是臨床相關認知行為赤字影響PVL 25 - 50%的情況下(18]。擴散PVL發病機理的一個重要的角色是扮演的小膠質細胞的激活,一個腦支持結構由immunocells與巨噬細胞功能中存在大量發展中室周的白質(26)(圖3)。這樣的激活與一氧化氮的釋放,自由基,穀氨酸和細胞因子,物質能夠誘導pre-OLs死亡。由於缺乏anti-oxidizing glutamatergic防禦和誇張的表情和cytokinic受體,這些細胞特別明智的氧化,excytotoxic和炎症損傷27,28]。這些細胞元素氧化應激的敏感性也增加了他們的自由鐵的含量高,分子不可或缺的成熟的少突膠質細胞的分化,一氧化氮的存在,有利於極活性氧和氮自由基的形成。在漫射PVL pre-OLs損害原因使化膿的赤字少突神經膠質與後續的功能障礙或喪失積極髓鞘OLs損害神經纖維髓鞘形成和減少腦白質ventriculomegaly外觀(圖4)。

圖3
圖3

發病機理的室周的腦栓塞。小膠質細胞激活的作用。

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圖4
圖4

彌漫性PVL pre-oligodendrocytes損失的後果。

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軸突疾病PVL

白質既包含oligodendroglial和軸突組件目前仍不清楚,在擴散PVL,設定h受傷隻涉及少突膠質細胞或軸突。而軸突損傷一直被公認為局灶性壞死病變的典型特征(29日,30.),觀察軸突損傷隻是零碎的PVL的擴散形式(31日]。fractin此外,在最近的一項研究中,細胞凋亡的生化標記,海恩斯等人證明了非壞死性PVL普遍軸突損傷的存在導致白質體積減少了體積MRI在長期的幸存者32]。這些軸突病變的原因尚不清楚,但這可能是繼發於oligodendroglial受傷。髓鞘少突膠質細胞在軸突的開發中,發揮重要的營養作用生存和功能,鑒於myelin-related蛋白質的重要的影響在長期生存能力和OL-specific信號,厚度和軸突傳導33,34]。因此通過影響神經營養因子釋放,pre-OLs損失可以誘導軸突發展的失敗和/或軸突變性,涉及通過逆行和順行trans-synaptic效果,cortical-thalamic投影,連合和協會纖維導致體積減少大腦皮層和丘腦(35]。這主要是由於軸突改變影響底板神經元,神經元的流動人口在腦白質豐富,達到最大峰值期間PVL的發生(/周的妊娠),扮演著重要的角色在丘腦和大腦皮層的發展36- - - - - -38)(圖4)。體積的核磁共振分析早產兒PVL擴散,在term-equivalent年齡以上,表明,除了皮層和丘腦,體積減少可能涉及其他神經元結構如基底神經節、小腦和腦幹(39,40]。最近的神經病理學研究表明,體積減少這些結構符合神經損失和gliotic過程的發現(22,41]。這些觀察假設存在一個更複雜的“神經元和軸突疾病”伴隨oligodendroglial病變擴散PVL。因此,之前報道普遍axonopathy非壞死性PVL可以觀察到,在某種程度上,表達的退化過程二次原始死亡神經元細胞體的灰質皮層和皮層下結構(尤其是丘腦的軸突項目與大腦皮層)。軸突損傷由NMR研究利用DTI的建議,在各種與非囊性纖維的早產兒PVL,早在同等年齡,表現出一種相對各向異性減弱,核磁共振測量的首選方向擴散的42,43]。

幾項研究在文獻中報道,在HIE腦損傷可以檢測到血清用量的生化標記物的大腦缺氧,如adrenomedullin、蛋白s - 100 b、苯丙酸諾龍(44- - - - - -48]。最近,neuro-axonal的共存和膠質改變PVL記錄了我們組研究係列血清特異性神經元烯醇酶(研究)和s - 100蛋白(ps - 100)第一周的生活,分別是大腦缺氧損傷涉及生化標記物的灰色和白色。在三十和圍產期窒息早產兒(嚴重的15例,中度15例)和neurosonographic結果顯示彌漫性腦白質損傷(室旁echodensities / echolucences)或囊性PVL了無和ps - 100意味著血清,3,24日,48小時和7天的生命,明顯升高的時間間隔與對照組相比,最高的值被觀察組新生兒嚴重窒息。在這些嚴重幾近窒息新生兒,分析了無價值不斷下降從出生到生命的第七天,而在7天(ps - 100逐步增加49)(圖5)。

圖5
圖5

神經元特異性烯醇酶(研究)和s - 100蛋白(ps - 100)意味著血清水平3、24、48小時和7天的生活與嚴重的圍產期窒息早產兒。

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Neurogenetic和gliogenetic流程設定h後受傷

最近的研究在大腦被設定h侮辱已經表明,一些細胞機製可以激活為了修複大腦損傷(17]。這些機製涉及到神經幹細胞/祖細胞(NSP年代)通常居住在subventricular區(SVZ)的哺乳動物大腦可以通過分刺激增殖並分化成神經元和少突膠質細胞。楊等人已經觀察到設定h侮辱擴大的再生能力NSPs SVZ的受傷半球在設定h腦損傷新生大鼠模型由單側頸總動脈結紮(50]。這強大的增殖反應SVZ-progenitors伴隨著能力分化成神經元和神經膠質的元素,從側SVZ遷移,在受損的結構(圖6)。這些觀察引發了有趣的可能性,這些新細胞可能起著重要的作用在修複神經元和神經膠質催促相關損失。因此,幹法年代SVZ的可能是一個有價值的目標治療策略來增強大腦設定h受傷後恢複。

圖6
圖6

缺氧刺激對腦的影響subventricular區居民祖細胞。

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在這一領域的相關研究修複受損的大腦結構的可能性,研究利用一些多能細胞基質的脂肪組織中發現的老鼠,老鼠,非人類靈長類動物和人類是有趣的。這些脂肪基質細胞(ASC)可以表現出分化成神經膠質元素體內和體外能夠分泌的神經營養因子(51]。在大鼠大腦中動脈閉塞模型缺血性腦損傷,康等(52顱內移植)觀察到人類的ASC之後,這些區域的細胞遷移的缺血性損傷和神經元的表達特定標記結合功能的好處。因此,治療ASC可能是一個機會為發展治療逆轉或防止設定h損傷的影響。臨床使用,然而,強烈的限製存在血腦屏障(BBB)使人類大腦耐火材料cell-sized代理通過外圍係統的目標。作為繞過BBB顱內移植是一個非常入侵交付方法,不能提出了人類的新生兒,最近魏等人設計了一項研究來評估是否相同的有利影響對設定h腦損傷與神經營養因子可以獲得由ASC分泌在文化,通過周圍靜脈係統前和後設定h損傷(53]。他們的結果,得到了在設定h損傷的大鼠模型,表明注入(前1小時或24小時後損傷誘導)集中介質(CM)從培養ASC (ASC-CM)顯著防止海馬和皮質體積損失中觀察到的控製。此外,並行分析組織行為和學習的改變在2個月post-ischemia證明老鼠對待ASC-CM表現明顯優於控製莫裏斯水迷宮功能測試通常用於研究大鼠空間學習(54]。這些積極的影響ASC-CM並不奇怪,因為ASC的文化環境是豐富的神經營養因子,尤其是胰島素樣生長因子- 1 (igf - 1)和腦衍生神經營養因子(BDNF),分別,防止大腦細胞凋亡和glutamate-excitotoxicity [55- - - - - -57]。在非公布的數據,同樣的作者(53]發現相同的神經活動表現出了體外ASC-CM源自人類的ASC,這表明它的潛力和預防或衰減新生兒HIE的積極利用。除了有利影響與凋亡機製(ASC產生的一些因素可能參與的恢複受損組織刺激遷移、歸巢的大腦祖細胞和分化SVZ的居民。這種方法可能是一個有趣的方式來刺激內源性修複而不需要針對供者細胞到大腦。這樣的假說是由最近發現的一些物質,比如1α/科學家趨化因子和神經生長因子能刺激細胞增殖,導航和居民神經祖細胞分化與腦損傷(成人58,59]。

如果所有這些觀察證實了進一步係統的研究在未來幾年,可以推測,靜脈注射的環境因素由ASC分泌在24 - 72小時後設定h受傷可能代表一個新的有前途的治療策略治療人類新生兒HIE的除了體溫過低,目前,代表了最有效的選擇對預防或衰減腦損傷(60]。

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下載參考

確認

作者要感謝Bonanno n先生為他的技術合作

作者信息

作者和聯係

  1. 兒科、新生兒學分工卡塔尼亞大學意大利卡塔尼亞

    朱塞佩Distefano &安德裏亞·D Pratico

作者
  1. 朱塞佩Distefano
    看來作者出版物

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  2. 安德裏亞·D Pratico
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相應的作者

對應到朱塞佩Distefano。

額外的信息

相互競爭的利益

作者宣稱沒有利益衝突。

作者的貢獻

GD是主要作者。ADP段落進行“腦損傷機製”和“PVL的神經病理學”。兩位作者閱讀和批準最終的手稿。

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權利和權限

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關於這篇文章

引用這篇文章

Distefano G。,Praticò, A.D. Actualities on molecular pathogenesis and repairing processes of cerebral damage in perinatal hypoxic-ischemic encephalopathy.斜體字J Pediatr3663 (2010)。https://doi.org/10.1186/1824 - 7288 - 36 - 63

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關鍵字

  • 擴散張量“
  • 腦血流速度
  • 圍產期窒息
  • 腦損傷
  • 室周的腦栓塞

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ISSN: 1824 - 7288

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