邁向生物倫理問題:誘導多胎妊娠與新生兒結局

輔助生殖技術在過去三十年中取得了巨大的進步。在最初的熱情之後，與這些程序的應用有關的許多倫理、法律和社會問題開始演變。多胎妊娠和胎兒減少、胚胎低溫保存、著床前遺傳學診斷、出生缺陷風險和其他與輔助生殖技術相關的不良後果都是必須解決的問題，建立未來的合作研究和繼續有關倫理問題的辯論。

ART的快速發展揭示了一些必須解決的倫理問題，如多胎妊娠和胎兒減少、胚胎低溫保存、著床前遺傳診斷、出生缺陷的風險和其他與輔助生殖技術相關的不良後果。

在過去三十年中，人類生殖生物學的進步使促排卵技術的使用增加，輔助生殖技術(ART)的引進和迅速發展成為可能，輔助生殖技術的定義是:為了懷孕而同時處理卵子和精子或胚胎的任何程序(即體外受精- ivf -，胞漿內精子注射- icsi -) [1］．

結果，多胞胎懷孕的發生率增加了:雙胞胎的出生率增加了一倍，三胞胎的出生率增加了兩倍[2］．在20世紀90年代，ART和非ART技術造成了至少三分之二的多胞胎妊娠，以及大多數高次多胞胎妊娠[3.］．

由於政界人士和國際社會的壓力，在歐洲很難找到在醫療輔助生殖方麵有同樣規定的國家[4］．

過去十年的國際研究繼續表明，與自然受孕分娩相比，ART分娩中早產(妊娠<37周)、低出生體重(<2500克)和相關不良新生兒結局的發生率增加[3.，5- - - - - -8］．

在一篇有趣的綜述中發現，自然受孕和輔助受孕之間的單胎妊娠結局有差異，第二胎的圍產期結局較差。但在輔助雙胞胎妊娠中卻沒有觀察到類似的結果，輔助雙胞胎妊娠的結果似乎與自然受孕的結果相似或略好。但這並不能安慰雙胞胎懷孕的整體風險。幾乎所有圍產期和嬰兒發病率都發生在雙胞胎中，而不是單胞胎。這項研究的主要結果之一是，輔助受孕後的單胎和雙胎妊娠的圍產期死亡率高於自然受孕[9］．

在我們的隊列研究中，我們比較了228名自發雙胎妊娠的新生兒和32名引產雙胎妊娠的新生兒，結果顯示後者出現早產、低出生體重、出生時嚴重抑鬱和呼吸係統疾病的發生率明顯更高[10］．

最近，我們進行了另一項隊列研究，比較了6例自發性三胞胎妊娠和18例引產三胞胎妊娠[11］．雖然兩組無明顯差異，但輔助生殖組並發症較多。根據國際數據，結果表明，輔助生殖可能增加新生兒主要疾病(即新生兒畸形)的發生率。

此外，有一種說法認為ART出生的嬰兒出生缺陷的發生率雖小，但顯著增加。與一般3%至4%的出生比率相比，與抗逆轉錄病毒治療相關的出生缺陷比率高出1.4至2.0倍[12］．西澳大利亞的一項大型研究檢查了301名試管嬰兒、837名ICSI嬰兒和4000名自然受孕的對照組[13］．作者發現，與對照組相比，ICSI發生先天性出生缺陷的未調整優勢比為2.2 (1.3 - 3.3)，IVF為2.6(1.7 - 3.0)。在對多胎妊娠和產婦年齡和胎次進行調整後，ICSI和IVF的比值比分別顯著升高在2.0(1.3 - 3.2)和2.0(1.5 - 2.9)。一些作者報告了ART妊娠的嬰兒特定出生缺陷率的輕微增加，如神經管缺陷、臍膨出和尿道下裂[14］．

ART出生也與染色體異常和印記缺陷發生率增加有關，如Beckwith-Wiedemann綜合征、Angelman綜合征、Silver-Russel綜合征、母體低甲基化綜合征和視網膜母細胞瘤[15］．關於染色體異常，一項meta分析比較了ICSI受孕的胎兒核型與正常新生兒人群的核型，記錄了新生異常和遺傳染色體缺陷的風險增加，通常來自不育的父親[16］．接受抗逆轉錄病毒治療的婦女的這種風險估計很容易被重疊的風險因素所混淆，包括多次懷孕、不孕不育的根本原因和與抗逆轉錄病毒治療本身有關的因素(例如，在自然受孕過程中避免精子的自然選擇機製、卵母細胞的延遲受精、胚胎的冷凍和解凍)[17，18］．

關於印記缺陷，ART程序包括卵巢刺激和植入前胚胎的操作發生在關鍵的發育時期，在此期間基因組印記在動物研究中已被證明是脆弱的。更常觀察到的缺陷涉及DNA甲基化，特別是母體甲基化的喪失，似乎是由於潛在的低生育能力或卵巢刺激而沒有後續的體外治療[15，19］．

然而，這些發現需要進一步的確認，因為很難設計隨機對照試驗來研究ART和非ART技術的自然受孕效果。很多信息依賴於觀察性研究或小隊列研究，這些研究可能沒有顯著的影響力。

在過去三十年裏，抗逆轉錄病毒技術的發展使公眾對人類生殖的某些方麵產生了意想不到的興趣。在最初的熱情之後，與這些程序的應用相關的許多倫理、法律和社會問題開始演變，這導致了相關醫生、公眾和國家本身之間的嚴肅討論和經常的分歧:多胎妊娠和胎兒減少、胚胎crisopreservation、胚胎植入前遺傳診斷、遺傳物質捐贈和代孕[20.］．

已經概述了不孕不育診所的立法和指導方針，以及限製胚胎移植數量以降低多胞胎風險的策略。自1997年以來，移植胚胎的數量和妊娠三個或三個以上胎兒的百分比有所下降[21］．

醫生的通常做法是在每個周期隻向子宮移植兩到三個胚胎，盡管許多胚胎是在一個體外受精周期內產生的。人類胚胎低溫保存已成為抗逆轉錄病毒治療的重要組成部分，但人們對保存時間的限製和長期保存可能產生的影響知之甚少。

在輔助生殖技術的進步消除多胎的醫源性原因之前，減少胎兒為在其他不利情況下(如多胎妊娠的繼續對母親的生命或健康構成威脅)獲得良好結果提供了希望。

最近在遺傳疾病方麵的進展使得在體外受精植入胚胎之前診斷胚胎的遺傳狀況成為可能。聚合酶鏈反應和熒光原位雜交是兩種常用技術，用於通過胚胎活檢獲得的單個或兩個細胞[22］．

我們認為，為了更好地處理ART並發症的真正風險，需要采取幾種方法:關於應當移植的胚胎數量的指導方針，關於在出生證明上使用特定ART技術的詳細信息，ART登記數據，後者與出生缺陷登記數據的聯係，ART出生的前瞻性研究。

產科醫生和兒科醫生需要成為這些信息的來源。想要使用抗逆轉錄病毒治療的夫婦應該被告知與這些技術相關的風險/收益。有證據表明，不孕不育的診斷本身可能會增加圍產期並發症的風險，因此需要一位受過良好教育的顧問。

盡管生殖醫學取得了發展，社會結構也發生了變化，但仍有一些醫學和倫理問題沒有得到解決。

此外，如果我們考慮到為保證多胎妊娠的良好結果所需的人力和技術資源的顯著使用，那麼社會經濟方麵的關注也很重要。

在一個多元化的社會中，就輔助生殖的普遍政策達成共識是比較困難的。

為這些非常有用的治療方法的提供設置限製是否可以接受?

必須解決這個開放的問題，建立未來的合作研究，並繼續就相關的倫理、法律和社會問題進行辯論。

作者和聯係

1. 聖心天主教大學新生兒學部兒科，意大利羅馬，00168

   Antonio A Zuppa, Giovanni Alighieri, Piero Catenazzi, Antonio Scorrano和Costantino Romagnoli

相應的作者

對應到安東尼奧一Zuppa．

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

作者的貢獻

AAZ構想了這項研究，並參與了它的設計和協調。GA撰寫了稿件，並參與了研究的設計。PC寫了手稿。AS撰寫了論文的原稿並參與了研究的設計。CR設計了這項研究。所有作者閱讀並批準了最終稿件。

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再版和權限