摘要
人類嚴重聯合免疫缺陷(SCID)是一種T淋巴細胞發育的產前障礙，它依賴於眾多基因的表達。SCID的遺傳基礎知識對於診斷(例如，臨床表型，淋巴細胞譜)和治療(例如，造血前幹細胞移植調節的使用和類型)是必不可少的。
近年來，人們發現了導致SCID的新型遺傳缺陷，並對其分子和免疫機製進行了更好的研究。不同形式的SCID表現出常見和獨特的方麵(例如，非免疫特征的缺失或存在)，根據流行的病理生理機製，它們目前被分為六類:細胞因子介導的信號傳導受損;前t細胞受體缺陷;淋巴細胞凋亡增加;胸腺胚胎發生的缺陷;受損的鈣通量;其他機製。
這篇評論是對文章“Cossu F:Le basi genetiche delle SCID，最初用意大利語發表在雜誌上在Pediatria Prospettive“2009,156:228 - 238。
簡介
SCID(嚴重聯合免疫缺陷)的最初臨床表現是一組異質性遺傳缺陷，總發病率約為4萬至7.5萬新生兒中1例[1- - - - - -3.]，最常在出生後的頭幾個月觀察到，診斷時的中位年齡為4-7個月。然而,人類SCID是一種T淋巴細胞發育的產前障礙，在出生時就已經存在，即使在大多數受影響的新生兒中臨床表現不明顯．
2008年1月1日，威斯康星州(美國)成為世界上第一個通過聚合酶鏈式反應(PCR)測量T細胞受體切除圈(TRECs)的方法篩查所有新生兒SCID的州，使用的是從新生兒幹血點(Guthrie卡)中提取的DNA;TRECs是正常T細胞成熟過程中產生的副產品1)，且在患有SCID的新生兒中始終不存在或隻在極低的數量中存在[4］．最近，馬薩諸塞州通過新生兒篩查發現了一名患有SCID的嬰兒[5]，美國衛生與公眾服務部建議將SCID納入所有新生兒的統一篩查小組[6］．
T細胞受體切除圈(TRECs)．TRECs是胸腺細胞通過T細胞受體(TCR)基因的切除重排而產生的外體DNA環;它們是穩定的，在有絲分裂期間不會複製，隨著每次細胞分裂而稀釋，因此在胸腺細胞、近期胸腺移民(RTEs)和naïve T細胞中含量較高。定量聚合酶鏈式反應(PCR)編碼關節(cj) δ rec j α TREC編碼關節(cj) δ rec δ j α TREC編碼關節(cj) δ rec δ j α TREC編碼關節(cj) δ rec δ j α TREC編碼關節(cj) δ rec δ j α TREC編碼關節(cj) δ rec δ j α TREC由發育中的人α:β T細胞(> 70%)在14號染色體(14q11) TCRα/δ位點產生，在外周血中計數naïve α:β T細胞最近被胸腺分離:新生兒中，< 25 TRECs/μL表示SCID。
威斯康星州SCID放映海報(圖2)描述了SCID的基本特征:患有SCID的兒童不產生T淋巴細胞(然而，功能性T淋巴細胞)，在出生後不久獲得多重、持續和嚴重的病毒、細菌和真菌感染，無法茁壯成長，很少能活到第一個生日;SCID是兒科急症[7]:及時診斷和治療，在感染之前，包括感染"活疫苗"(如Bacille Calmette-Guérin和最近的輪狀病毒)[8，9，基本上每個患有SCID的嬰兒都可以治愈造血幹細胞移植（HSCT)或基因治療（GT）.
威斯康星州新生兒SCID放映海報．經WI國家衛生實驗室許可轉載，http://www.slh.wisc.edu/posters/Baker102808.pdf．
記住它很有用SCID的其他一般方麵：
大多數患有SCID的新生兒在出生時表現正常和健康；移植胎盤來源的母體T淋巴細胞有時會出現輕微的皮膚體征，類似於移植物抗宿主病(GvHD)。相反，低出生長度和體重，小頭畸形，畸形相，幹骺軟骨發育不良或其他骨骼異常，脫發，先天性心髒病等是較少出現的SCID形式的非免疫學表現，其中細胞類型和除淋巴細胞和淋巴樣器官以外的器官也受其基因突變的影響(表1）.
如上所述，即使大多數患有SCID的新生兒在出生時表現正常，SCID一直是T淋巴細胞發育的一種產前障礙，它在出生時就已經存在．事實上，通過TRECs篩查新生兒既不測量酶活性也不搜索突變:它隻計算正常的naïve T淋巴細胞，已經缺乏或明顯減少。需要注意的是，與小鼠(與人類相反，在小鼠中，新生兒胸腺切除術會導致SCID)不同，人類免疫係統的正常發育非常早就開始，而且在出胎前就明顯提前:在沒有SCID的情況下，人類胚胎(從9-10周齡開始)有密集的胸腺T淋巴生成;人在子宮內接觸外源抗原會激活免疫反應，並且不會產生耐受性，除了對非遺傳的母體同種異體抗原(耐受性由特異性調節因子T淋巴細胞CD4介導+CD25高FoxP3+T注冊相當於CD4的15-20%+胎兒外周血淋巴器官中的T淋巴細胞)[10］．因此，在子宮內的HSCT在人類SCID胎兒中是成功的(如果通常是部分的:移植T細胞而不是B細胞)，但完全失敗- 0%成功(!!)和24%的“程序相關死亡”- 17/17的血紅蛋白病(地中海貧血，鐮狀細胞病)和正常免疫係統的胎兒[11］．
的發展和功能T淋巴細胞在各種類型的SCID(“先天性嚴重T細胞免疫缺陷”)中嚴重受損;然而，T淋巴細胞，B淋巴細胞和NK(自然殺手)淋巴細胞(注意NK細胞不像T和B淋巴細胞，不會重新排列它們的種係DNA來產生編碼抗原特異性受體的基因)在細胞譜係、發育和功能的信號通路和代謝通路上共享祖細胞。因此,B淋巴細胞和/或NK細胞通常在SCID中嚴重受損，不同形式的SCID具有不同的特征T/B/NK計數的組合：T-B-NK-T-B+NK-T-B-NK+T-B+NK+（-意味著缺席或計數嚴重減少)。此外，沒有正常的CD4+T輔助性淋巴細胞(TH1、TH2, T注冊T跳頻TH17日,TH22日,TH9) (12，13)， B淋巴細胞(SCIDagammaglobulinemia是規則，很少有例外)，巨噬細胞和最終殘留的T淋巴細胞即使存在且“正常”也不能工作。
在大多數SCID中T淋巴細胞缺失原因明顯淋巴細胞減少，其絕對淋巴細胞計數(ALC)通常< 500細胞/μL。注意，成人淋巴細胞減少意味著ALC < 1000 /μL，但正常下限新生兒為2000 /μL, 6 ~ 9月齡嬰兒為4000 /μL;因此，在生命最初的幾個月裏，任何ALC < 2500 /μL都是潛在的致病因素，可能預示著SCID [14］．
然而,許多患有SCID的嬰兒都有T細胞，顯示輕微減少，正常(T+SCID)或高(T++SCID) T細胞計數:例如，功能性T細胞+B+NK+鈣通道缺陷的SCID [15), T+(CD4+CD8-B)+NK+ZAP70缺陷中的SCID [16), T+B-NK-Hoyeraal-Hreidarsson綜合征的SCID [17］．
但是,T+或T++SCID最常見的原因是異常和寡克隆T細胞修改計數從T-B-NK-T+B-NK-,從T-B+NK-T+B+NK-,從T-B-NK+T+B-NK+，或源自T-B+NK+T+B+NK+．這種異常的T淋巴細胞(寡克隆Vβ TCR家族;非常低naïve CD4+CD45RA+T細胞;高端內存中CD4+CD45RO+T細胞;高激活CD3DR+T細胞;極低/無體外絲裂原誘導的淋巴細胞增殖;以及，非常低/沒有TRECs，這對新生兒SCID篩查非常重要)在兩種主要情況下出現:
1) SCID伴大量經胎盤來源的母體T淋巴細胞植入:這種母體T淋巴細胞對診斷SCID非常有用(嬰兒外周血HLA分型;)，也可能引起各種不同尋常的表現:皮膚和肝髒移植物抗宿主病[18]、自身免疫性血小板減少或全血細胞減少(造血幹細胞移植前或移植後)、排斥來自父親或母親以外供體的造血幹細胞移植[19]，單克隆性伽瑪病是由於母體或新生兒B細胞在缺乏正常CD4的情況下的克隆性擴張+T注冊淋巴細胞(圖3.)[20.，如果胎兒/母親HLA相容，則減弱臨床SCID [21］．
撒丁島4個月女嬰的單克隆IgG gamopathy．基於“增大化現實”技術的T-B-NK+SCID，修改為T++B-NK+孕母大量T淋巴細胞移植治療SCID;ALC 16,740/μL, IgG 3,390 mg/dL;純合子移碼>無義突變的DCLRE1C基因(阿耳特彌斯缺陷)。
2) Omenn綜合症:由低胚性突變(“漏性SCID”)引起的rag1-rag2(重組激活基因1-2)[22也…幾乎所有其他基因的零突變反而導致典型的SCID(圖4)[16，23- - - - - -32］．臨床上，奧門綜合征不是“漏性”SCID，預後較差;這是一個非常嚴重的T+或T++SCID與致病性孩子的(不是孕產婦)自體低克隆超自反應CD4+TH2個淋巴細胞，由於非零突變而產生，然後由於缺乏中樞和外周免疫耐受而擴大(分別為胸腺細胞依賴性上皮細胞和樹突狀細胞的胸腺缺陷，以及自身免疫調節元件AIRE的表達;和CD4缺陷+T注冊淋巴細胞)[23，33- - - - - -35］．除了典型的嚴重威脅生命的SCID感染，Omenn嬰兒還表現為侵襲性組織炎症、非常嚴重的紅皮病(出生時沒有)、皮膚和腸道蛋白質損失、無法控製的腹瀉、全身性水腫、代謝改變、血清IgE升高、高嗜酸性粒細胞增多、脫發和眉毛和睫毛的丟失、淋巴結腫大和脾表麵腫大;通常，體征和症狀不會同時出現，並隨時間演變[23］．
1例撒丁島5個月大女嬰的奧門綜合征(無RAG1-RAG2突變，不明基因缺陷)．幾乎所有SCID基因的“漏突變”(其零突變導致典型的SCID)產生了奧門綜合征，實際上在有RAG1-RAG2缺陷的嬰兒中有描述，DCLRE1C阿爾忒彌斯，ADA, DNA Ligasi IV，RMRP-CHH，常見γc, IL7Rα，的很難-FOXN1, ZAP-70，完全DiGeorge異常(DiGeorge綜合征;負責)。在許多患有奧門綜合征的嬰兒中，這種疾病在臨床上沒有滲漏，但非常嚴重，基因缺陷仍未查明(有幾個已知的，也可能是未知的基因有待測序)。
SCID的基因型和臨床方麵
除了完全的digeorgge異常和一些Hoyeraal-Hreidarsson綜合征(常染色體顯性遺傳，AD)外，所有形式的SCID都是常染色體隱性遺傳(AR-SCID)或x -聯隱性遺傳(x -SCID)單基因疾病。
最新的SCID分類是基於潛在的遺傳學和流行的分子病理機製1）.
由受損的細胞因子介導的信號傳導引起的SCID
常見伽馬鏈(γc)缺陷(OMIM，在線孟德爾遺傳在人，300400)
隻有男嬰受常見γ鏈(γc)缺陷XL T的影響-B+NK-SCID是由突變引起的IL2RG該基因定位於Xq13.1，編碼白介素-2 (IL-2)受體的γ鏈(γc)。大衛檢查者(圖5；數字6)受到這種SCID的影響(他的突變:IL2RG無意義外顯子7 C937A S308X， -62 aa。369 aa.) [42- - - - - -45];“泡泡男孩悖論”(IL-2缺陷敲除小鼠和罕見的IL-2缺陷人類患者沒有SCID，而是CD4嚴重缺陷+T注冊發現IL-2受體γ鏈是共享的(常見的γ鏈)由IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21受體作用;IL-7和IL-15分別對T淋巴細胞和NK細胞的發育至關重要[46，47］．
大衛·維特，“泡泡男孩”(1971年9月21日- 1984年2月22日)．David Vetter，照片在William T. Shearer教授的許可下複製，David中心，貝勒醫學院，德克薩斯州兒童醫院。
兒科研究1977年1月．1977年1月，《兒科研究》的一期特刊(封麵)報道了大衛·維特。
至少在美國，這種XL-SCID(“X-SCID”)是最常見的SCID;除了皮膚角質形成細胞表達γc依賴的細胞因子受體和相關的JAK3(見後)，這是一種專門的免疫形式，這些是角質形成細胞對抗人乳頭狀瘤病毒(HPV)的局部先天免疫所必需的;因此，嚴重的皮膚HPV疾病，包括疣狀表皮發育不良症，是常見的γc(和JAK3) SCID患者在成功的HSCT或基因治療多年後常見的晚期並發症[48］．
在X-SCID中，完全hla匹配的兄弟姐妹或家族供體造血幹細胞移植在沒有任何條件的情況下在>成功率為95%，但供體B細胞移植經常失敗[49］．相比之下，基因治療X-SCID的曆史是非常有爭議的[50］．
JAK3 (Janus激酶3)缺陷(OMIM 600802)
JAK3缺陷是AR T-B+NK-SCID相當於常見的γc缺陷X-SCID，因為JAK3在[il -2,4,7,9,15,21] - JAK3 - STAT5信號通路中加入到γc [47，51，52］．大多數JAK3 SCID患者是兩種不同突變的複合雜合子[5，51］．
IL-7Rα (IL-7受體α鏈)缺陷(OMIM 608971)
IL-7Rα缺陷是一種AR - T-B+NK+SCID是因為IL-15功能(—> NK細胞)是正常的，相比之下，IL-7和TSLP(胸腺基質淋巴生成素)的功能受損，它們在受體中共享α鏈[47，53，54］．在人類中，由淋巴組織基質細胞和肝細胞產生的IL-7是真正的“T細胞生長發育因子”[55因此，它在Guthrie卡洗脫液中的劑量是新生兒SCID篩查的一種補充(相對於TRECs試驗)方法:如果T淋巴細胞低，血液中IL-7“通過反饋”增加，新生兒IL-7水平> 15 pg/mL表明T-SCID [56];注意在T細胞中IL-7水平可能是正常的+或T++SCID(例如，大量的母體T淋巴細胞植入和奧門綜合征;因此TRECs測試似乎是新生兒SCID篩查的最佳方法。
SCID是由前t細胞受體缺陷引起的
前t細胞受體(pre-TCR)，由一個TCRβ鏈(重排)形成細胞受體β基因)和由二硫連接的不變pre-TCRα鏈(pTα鏈;編纂的PTCRA基因，定位於6p21.2，確實是一個非常可疑的SCID候選基因)在大型前T細胞階段胸腺微環境中的T淋巴生成中起著重要作用[57］．前TCR還通過TCR(成熟T淋巴細胞的T細胞受體)共有的許多其他分子傳遞信號:CD3複合體(CD3γ， CD3δ， CD3ε， CD3ζ)，蛋白酪氨酸激酶(如Fyn, Lck, zat -70)，蛋白酪氨酸磷酸酶(CD45和其他)等。[58］
它與B淋巴細胞的前B細胞受體(pre-BCR)有明顯的相似之處:pre-BCR的缺陷(gμ， λ/VpreB, Igα， Igβ， Bruton酪氨酸激酶BTK, B細胞連接蛋白BLNK)導致B淋巴細胞在大的pre-B細胞階段發育停滯，因此agammaglobulinemia［59];預tcr缺陷，細分為1)V(D)J複合缺陷和2)通過前t細胞受體的信號傳導缺陷，導致T淋巴細胞在大的前T細胞階段發育受阻，因此SCID(圖7）.
Pre-TCR和pre-BCR．pre-T細胞受體(pre-TCR;胸腺，帶有重排TCRβ基因的大型pre-T細胞)和pre-B細胞受體(pre-BCR;骨髓，大的前b細胞與重排的IgHμ基因)。pre-TCR的缺陷，細分為V(D)J重組缺陷和通過pre-T細胞受體的信號傳導缺陷，導致大pre-T細胞階段T淋巴細胞發育停滯，從而導致SCID;pre-BCR的缺陷導致B淋巴細胞在大pre-B細胞階段的發育停滯，從而導致γ球蛋白血症。
1) V(D)J複合缺陷
pre-TCR的TCR β鏈、pre-BCR的gμ鏈以及TCR、BCR和Ig鏈的可變抗原特異性區域由相應的基因域通過重組編碼V(D)J DNA重組［60］．這種重組發生在兩個步驟:1聖一步特異性針對T和B淋巴細胞RAG1和RAG2“轉座酶”，由“重組激活基因”編碼RAG1而且RAG2);和2nd步驟由於“非同源端連接”(NHEJ)蛋白- Ku70/80, DNA- pkcs, Artemis, Cernunnos/XLF, DNA連接酶IV, XRCC4 -通路，修複DNA中的雙鏈斷裂在所有活細胞中［61］．
所有這些分子的缺陷導致T-B-NK+SCID是因為，再次注意到，與T和B淋巴細胞相反，NK細胞不會重新排列它們的種係DNA來產生編碼抗原特異性受體的基因。缺陷1聖步驟(RAG1, RAG2)，異常局限於T和B淋巴細胞;相比之下，缺陷2nd步驟(NHEJ)影響所有細胞，並引起與DNA修複缺陷的其他綜合征類似的問題:細胞輻射敏感度前hsct條件作用的極端毒性(特別是烷基化劑，顯然，通過輻照)，腫瘤易感性，以及(但僅以某些形式:DNA連接酶IV缺陷，Cernunnos/XLF缺陷)畸形相，小頭畸形，精神運動遲緩[62］．
RAG1或RAG2缺陷(OMIM 601457)
RAG1或RAG2缺陷導致典型的T-B-NK+SCID, Omenn綜合征，以及一些罕見的特殊形式:早期多內髒和複發的CMV感染的免疫缺陷，自身免疫性細胞減少，TCRαβ的T細胞庫受限+淋巴減少，TCRγδ明顯增加+T細胞;廣泛肉芽腫性疾病累及皮膚、粘膜和內髒器官的免疫缺陷，ebv -淋巴瘤;等。36，63］
在人類中已發現對輻射敏感的T-B-NK+由於SCID的缺陷四個NHEJ分子：
阿爾忒彌斯缺陷(OMIM 602450)
阿爾忒彌斯缺陷，由於突變DCLRE1C(DNA交聯修複蛋白1C)基因，在世界所有人群中都存在各種突變;它曾經被稱為“SCIDA”，即阿薩巴斯坎語土著美國人(阿帕奇人，納瓦霍人)的SCID，由於創始人效應，每10個人中就有一個人是突變外顯子8 C576A的雜合子，每2000個新生兒中就有一個受影響[64］．
DNA連接酶IV缺陷(OMIM 606593)
DNA連接酶IV缺陷導致“連接酶IV綜合征”(表型類似於Nijmegen斷裂綜合征，NBS)，可能伴有典型的SCID或Omenn綜合征、畸形相、小頭畸形、生長遲緩、精神運動遲緩、皮膚異常、全血細胞減少，以及(也在雜合子中)白血病和其他腫瘤的易感性[65］．
Cernunnos/XLF缺陷(OMIM 611291)
Cernunnos/XLF缺陷可導致綜合免疫缺陷(通常表現為稍後的典型SCID)，包括身材矮小、多種畸形、小頭畸形、精神運動遲緩、骨髓衰竭和骨髓異常發育[66］．
DNA-PKcs缺陷
最近在一個女孩的近親父母是土耳其血統，被診斷為AR T-B-NK+當她5個月大時發生SCID，已被確定為第一例DNA-PKcs (dna依賴性蛋白激酶催化亞基)缺陷的人類病例，由於編碼基因的純合子錯義突變(T9185C L3062R)PRKDC(人類600899)。很多年前人們就知道突變PRKDC(蛋白激酶，dna激活，催化多肽)基因導致小鼠，阿拉伯馬駒和傑克羅素梗的自然發生SCID;因此，DNA-PKcs缺陷早在人類SCID中被預測並最終發現。請注意,PRKDC基因包含86個外顯子(測序非常繁瑣)，由4096個氨基酸組成的DNA-PKcs蛋白可以正常表達，但有功能缺陷[67］．
在所有由V(D)J重組缺陷引起的SCID中，HSCT尤其有問題，特別是在對輻射敏感的情況下(見後麵)。
2)前t細胞受體信號傳導缺陷
CD3δ， CD3ε， CD3ζ或CD3γ缺陷(OMIM 608971;608971;610163;186830)
完全CD3δ， CD3ε， CD3ζ或CD3γ缺陷可引起AR - T-B+NK+SCID(約占SCID的1%):不同的CD3亞基，組織成γε，δε和ζζ二聚體，連接到pre-TCR和TCR對它們在細胞膜上的組裝和信號傳輸以及胸腺T淋巴生成和成熟T淋巴細胞激活至關重要;缺陷導致不同的嚴重表型[68，69］．
CD45缺陷(OMIM 608971)
AR也是非常罕見的-B+NK+/-CD45缺陷引起的SCID [70]: CD45 (LCA，白細胞共同抗原)是一種蛋白-磷酸酪氨酸磷酸酶，對前TCR和TCR(以及BCR)信號轉導必不可少，約占T和B淋巴細胞膜蛋白質的10%，存在於多種異構體中，由編碼其細胞外結構域的外顯子的複雜選擇性剪接產生。不同CD45亞型的表達取決於細胞類型和分化和激活的狀態(例如，naïve CD4+CD45RA+T細胞和記憶CD4細胞+CD45RO+T細胞);CD45多態性與感染性或自身免疫性疾病的易感性或耐藥性之間的關聯也非常有趣[71］．
ZAP-70缺陷(OMIM 176947)
ZAP-70缺陷導致CD8的特征性缺乏+T淋巴細胞，表現為AR T+(CD4+CD8-B)+NK+SCID或較輕表現型[16，72］．
p56lck缺陷
AR - T 1例-B+NK+由p56lck缺陷引起的SCID已有報道(未發現突變，但在轉錄的mRNA中存在異常剪接，外顯子7缺失，蛋白表達極低)[73];p56lck (OMIM 153390)活性缺陷在特發性CD4淋巴細胞減少的成人中也被觀察到[74］．
由淋巴細胞凋亡增加引起的SCID
網狀發育不良(RD) (OMIM 267500)
網狀發育不良與AR T相關-B-NK-SCID和嚴重的先天性中性粒細胞減少症(早幼粒細胞成熟阻滯)，總白細胞< 400/μL(“aleukocytosis”)，致命的新生兒敗血症，對粒細胞集落刺激因子(G-CSF)無反應，HSCT成功後存活的嬰兒有嚴重的感音神經性耳聾。RD是由突變(錯義突變;刪除)AK2編碼線粒體腺苷酸激酶2 (AK2)的基因[75，76］．腺苷酸激酶(AK)催化磷酸基從三磷酸腺苷向一磷酸腺苷的可逆轉移:2個ADPs < == > ATP + AMP;從細菌到人類，每個細胞隻有在ATP/ADP/AMP濃度保持在非常狹窄和嚴格控製的範圍內才能存活[77］．人類細胞中存在7種不同的AK同工酶，具有不同的組織和亞細胞分布:AK1(胞漿)和AK2-AK3-AK4(線粒體)存在於所有細胞中除了內耳的血核細胞和血管紋細胞外，其餘細胞都隻表達AK2．AK2位於線粒體膜間空間，與HAX-1相同，其缺陷導致Kostmann最初描述的家族重度先天性中性粒細胞減少症[78］．
腺苷脫氨酶缺乏症(ADA-SCID)
嘌呤救助酶腺苷脫氨酶(ADA)催化腺苷(Ado)和2-脫氧腺苷(dAdo)的不可逆脫氨反應，分別轉化為肌苷和脫氧肌苷。代謝中毒來自Ado, dAdo和三磷酸脫氧腺苷(dATP)的積累。細胞內過量的dAdo和dATP會引起廣泛的淋巴細胞凋亡(—> T-B-NK-而過量的細胞外Ado(通常由CD4+T注冊淋巴細胞)作用於特定的受體，進一步抑製淋巴細胞[79]，可能是重要的免疫失調和自身免疫的頻繁表現(I型糖尿病，甲狀腺功能減退，自身免疫性血小板減少症，溶血性貧血)，也報道了在接受HSCT或基因治療的ADA-SCID患者[80］．在人體中，ADA酶活性最高的是淋巴細胞，尤其是胸腺內未成熟的T細胞，但ADA是一種普遍存在於所有細胞類型中的“家務”酶;因此，ADA缺乏是一種“係統性”代謝紊亂，會導致SCID以及一些非免疫異常:肋骨(肋軟骨連接)、椎體、髂骨和其他骨節的改變[81];新生兒肝炎;腎、肺異常;神經性耳聾;在糾正免疫缺陷後，預後不良的神經係統異常(認知、運動和行為問題)[82］．IQ < -2 SD與診斷時的dATP水平相關;還注意到，被Ado抑製的s -腺苷同型半胱氨酸水解酶(SAHH)的孤立遺傳缺陷導致嚴重的精神運動延遲[83］．
事實上，對於ADA-SCID的治療存在不同的治療方案[84，85]:
沒有任何條件的完全匹配的同胞或家庭供體造血幹細胞移植是治療的選擇，成功率為90%;目前，來自匹配的非相關供體的造血幹細胞移植數據還不確定;相比之下，不匹配的造血幹細胞移植(父母單倍相同的供體;不匹配的非相關供體)，無論是沒有條件調節，還是進行了清髓或低強度條件調節，成功的幾率都很低，應該避免;
酶替代療法(ERT):每周或每周兩次肌內注射PEG-ADA(聚乙二醇修飾的犢牛腸道ADA)，保護淋巴細胞(在2至4個月內恢複免疫功能)和其他細胞免受“代謝性中毒”，在診斷時往往是挽救生命的治療;ERT給出了存活20年的總概率為80%;在其餘20%的患者中，早期死亡(6個月內)是由於已確診的嚴重疾病，晚期死亡是由於難治性溶血性貧血、慢性呼吸功能不全、淋巴增生性疾病、肝髒惡性腫瘤;值得注意的是，長期(8-10年)PEG-ADA治療的患者胸腺功能和T細胞數量逐漸下降;
嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)缺乏(OMIM 613179)
嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)在嘌呤救助途徑中緊隨ADA, PNP缺乏也會引起SCID(過量脫氧鳥苷和脫氧鳥苷三磷酸引起淋巴細胞凋亡，主要是未成熟T淋巴細胞)。注意PNP缺陷細胞不產生尿酸，因此血清中低尿酸(< 2 mg/dL，通常< 1 mg/dL)支持診斷。PNP缺乏預後不良[87]: PEG-PNP尚未商業化，基因治療在小鼠身上仍處於實驗階段;造血幹細胞移植是唯一的治療方法，但它不能糾正通常出現的嚴重神經問題(高張力、低張力、共濟失調、精神運動遲緩);自身免疫(溶血性貧血、自身免疫性血小板減少症、中性粒細胞減少症、關節炎等)和腫瘤也很常見。
胸腺胚胎發育缺陷引起的SCID
如果不與胸腺細胞(胸腺上皮細胞，TECs;胸腺基質細胞;胸腺髓質樹突細胞)[88，89];兩種類型的SCID可識別原發性胚胎胸腺缺陷:
裸/SCID綜合征(OMIM 601705)
的基因的很難(翼狀螺旋裸)編碼FOXN1(叉頭盒n1)轉錄因子選擇性表達於胸腺上皮和皮膚，它的突變導致小鼠裸/SCID表型和同樣的人類裸/SCID綜合征(先天性全禿和AR T胸腺缺失)-B+NK+SCID) [29，90］．在意大利一個小村莊Acerno的兩姐妹中首次發現了這種人類形式，由於創始人效應，那裏6.52%的居民是突變外顯子5 C792T R255X的雜合載體。91］．FOXN1似乎對神經管的胚胎發育也很重要:受影響的胎兒，缺少胸腺和異常的皮膚，也表現為無腦畸形和脊柱裂;而且，在村子裏FOXN1突變雜合子之間的婚姻中，懷孕前三個月的流產率很高[92］．
迪格奧爾格異常完成
完全性DiGeorge異常，特征為胸腺缺失，其後為T-B+NK+SCID和各種相關的麵部畸形、先天性心髒病(錐體畸形)和由甲狀旁腺缺陷引起的新生兒低鈣血症具有不同的病因[93]:
大約50%:迪格奧爾格綜合征(188400年人類)(94約3 Mb有趣的> 35基因的缺失，其中TBX-1(T-box 1)基因參與心髒、胸腺、甲狀旁腺、齶、臉的發育;需要注意的是，絕大多數患有DiGeorge綜合征的嬰兒有“部分”DiGeorge異常，T細胞計數低，但沒有完全DiGeorge異常的免疫缺陷;
約25%:負責協會(先天性缺損、心髒缺陷、鼻孔閉鎖、生長發育遲緩、生殖器發育不全、耳畸形/耳聾;OMIM 214800)，與大多數患者的突變CHD7編碼色域解旋酶dna結合蛋白-7 [95，96];
約15%:糖尿病母親胚胎病［97］．
22q11.2缺失和CHD7突變為常染色體顯性遺傳，其中新生突變占80%以上;在約1/3的病例中，SCID表現為奧門綜合征(“非典型”完全DiGeorge異常)。
這些孩子們正常造血幹細胞由於胸腺基質和上皮的缺失而不能發育成成熟的T淋巴細胞;所以，胸腺發育不全的具體治療方法是胸腺移植:新生兒胸腺在新生兒心髒手術中取出，體外培養以消除HLA不匹配的胸腺細胞，然後將包含胸腺上皮(令人驚訝的是，功能上不受HLA限製)的多個載玻片插入到SCID嬰兒的四頭肌[98］．然而，胸腺移植在技術上要求很高，目前在美國隻有一個中心(杜克大學醫學中心，達勒姆，NC 27710, USA)能夠完成它[99］．或者，在這些兒童中也可以通過免疫接種獲得滿意的T細胞免疫過繼轉移HLA相同的擴展和持久的T淋巴細胞存在於單純外周血單個核細胞(PBMC)、骨髓或完全hla匹配供者的臍帶血中[One hundred.］．
由鈣通量受損引起的SCID
ORAI1 defect-STIM缺陷
細胞內鈣的變化2 +水平是所有活細胞信號轉導的基本機製[101］．在T淋巴細胞中，TCR/CD3複合物的激活導致細胞內Ca的釋放2 +從內質網(ER)存儲，其次是“存儲操作Ca2 +侵入”(SOCE)是指明顯侵入其他鈣細胞2 +離子從細胞外空間，因為鈣的開放2 +細胞膜釋放激活鈣通道(CRAC);細胞內鈣的主要最終作用2 +增加的是NFAT(活化T細胞的核因子)轉位到細胞核內，並激活特定基因。
在罕見的AR T中+B+NK+SCID患者已被鑒定為SOCE-CRAC缺陷，由編碼兩種高度保守蛋白質的基因突變引起:ORAI1 (CRAC中形成孔的亞基;它的名字來自於ORAI，希臘神話中的三姐妹)和STIM1(基質相互作用分子-1;它是Ca的傳感器2 +ER和ORAI1-CRAC激活劑的水平)。
ORAI1缺陷(OMIM 612782)和STIM缺陷(OMIM 612783)的臨床表型相似[15]:嚴重的AR T+B+NK+SCID, T、B、NK細胞分化和計數正常，但Ca淋巴細胞嚴重缺陷2 +有絲分裂原刺激後的流入和增殖，ipergammaglobulinemia但缺乏特異性抗體產生，先天性非進行性全身肌病(低滲嬰兒)，外胚層發育不良(脫水，牙釉質形成缺陷)。STIM1缺陷中也有CD4細胞+T注冊淋巴細胞缺乏，伴嚴重自身免疫(自身免疫性血小板減少症、溶血性貧血)，淋巴結腫大和脾表麵腫大。
其他機製引起的SCID
Coronin-1A缺陷
在Coronin-1A中出現純合子錯義突變的小鼠(CORO1A)基因顯示嚴重的T細胞淋巴減少;這表明最近在一個13個月大的AR - T女孩身上發現了Coronin-1A的缺失-B+NK+SCID，通過刪除整個CORO1A一個等位基因上的基因(16p11.2中缺失600kbs)和另一個等位基因上的二核苷酸缺失導致移碼和過早終止[102，103］．冠狀蛋白(1A, 1B, 1C, 2A, 2B, 7)是一個高度保守的蛋白質家族，調節細胞f -肌動蛋白結構，細胞骨架重排和細胞內膜運輸;與WASP (Wiskott-Aldrich Syndrome Protein)相比，它們能拮抗肌動蛋白聚合。冠狀蛋白- 1a (OMIM 605000)特別在T細胞中表達，其缺陷導致皮質胸腺細胞f -肌動蛋白過量，細胞運動嚴重受損，胸腺內保留單一陽性CD4+CD8-或CD4-CD8+成熟的T淋巴細胞和嚴重的周圍T淋巴細胞減少[104］．
MHCII類(MHCII)缺陷(OMIM 209920)
的基因CIITA，RFXANK，RFX5, RFXAP編碼4個調控HLA DR、DP、DQ簇啟動子和轉錄的因子，定位在6p21.3;它們的突變導致主要組織相容性複合體II類(MHCII)分子的缺失，該分子通常由胸腺上皮細胞、活化的T淋巴細胞和向CD4提供抗原的細胞(B淋巴細胞、樹突狀細胞、單核/巨噬細胞)在細胞表麵表達+T淋巴細胞。除了少數“減弱”的病例外，典型的MHC II類缺乏會導致嚴重的AR - T+(CD4-CD8+B)+NK+預後較差且總治愈率< 50%的SCID也可通過家族hla匹配供體的HSCT進行。在這些患者中，HSCT因先前存在的病毒感染相關的急性移植物抗宿主病高發而複雜化，強烈建議在幼童(< 2歲)中進行HSCT，使用hla相同的兄弟姐妹或可用的最佳兼容供體[105］．
軟骨毛發發育不全(OMIM 250250)
突變的高度多態性RMRP(核糖核酸酶線粒體RNA處理)基因，編碼的不是蛋白質而是267個核苷酸長核糖核酸線粒體RNA處理內切酶(一種含有至少10種不同蛋白質的多蛋白RNA複合體)的組成部分導致核糖體RNA處理和線粒體和細胞複製的缺陷，以及異質表型譜[37］．軟骨毛發發育不全，在阿米什和芬蘭人群中尤其常見(分別為1:19和1:76的g.70突變個體攜帶者)> G，由於奠基者效應)是一種伴有短肢侏儒症、淺色發育不良毛發和可變免疫缺陷症的幹骺端軟骨發育不良症-B+NK+SCID(也表現為奧門綜合征)，選擇性CD8+T淋巴減少，甚至無相關免疫缺陷;合並免疫缺陷而無骨骼改變的患者也有報道。除CHH外，RMRP(通常在RNA分子的不同核苷酸中)會導致其他三種骨骼疾病:無毛減少的幹骺端發育不良(MDWH)，後體細胞發育不良和無生長不良。
Hoyeraal-Hreidarsson綜合征(OMIM 300240)
Hoyeraal-Hreidarsson綜合征以端粒酶缺陷和T+B-NK-SCID和小腦發育不全(圖8)，是先天性角化不良症的嚴重嬰兒變型[17，106］．端粒酶活性缺陷影響所有持續更新的組織(骨髓、皮膚、口腔和腸道上皮、肺泡上皮等)，影響淋巴細胞的發育、分化和激活;通過預hsct條件作用(特別是烷基化劑和輻照)，它也會引起極端毒性，類似於NHEJ的缺陷。
Hoyeraal-Hreidarsson綜合症．1例撒丁島6個月大男性患者的小腦發育不良+B-NK-SCID;錯義突變的DKC1中編碼dyskerin的基因(x連鎖Hoyeraal-Hreidarsson綜合征)。
XL-HHS和“經典的”x連鎖先天性角化不良症(XL-DC)隻影響男性，是由於基因突變DKC1中基因，編碼端粒酶組分dyskerin [17］．在男女嬰兒中，各種其他的遺傳缺陷都會引起HHS: AR-HHS是由純合子突變引起的叔編碼端粒酶逆轉錄酶的基因[107];AD-HHS由雜合突變引起TINF2編碼TIN2 (trf1相互作用核蛋白2)的基因，它是庇護素端粒保護複合體的組成部分之一(六種蛋白質)[108，109];和AD-HHS的雜合突變DCLRE1B(DNA交聯修複蛋白1B)基因，編碼Apollo，一種與遮蔽素複合物相互作用的DNA修複因子(Revy最近發現的突變)等．在十年前他們描述的HHS女嬰身上)[110，111］．
遺傳性葉酸吸收不良(HFM)
遺傳性葉酸吸收不良(HFM)是由於質子偶聯葉酸轉運蛋白(PCFT)基因突變和由此導致的十二指腸和空腸上部葉酸吸收不良，在3-4月齡時經胎盤獲得的葉酸儲備耗盡;PCFT也通過脈絡膜叢將葉酸運輸到腦脊液。淋巴細胞和發育中的神經係統對葉酸缺乏引起的胸腺嘧啶合成缺陷和DNA不穩定特別敏感。受影響的嬰兒出現生長發育障礙、腹瀉、貧血(巨母細胞貧血，但如果相關鐵缺乏則被掩飾為正常細胞貧血)、感染、低丙種球蛋白血症和AR - T+B+NK+SCID表型;他們還會出現癲癇發作，如果不及時治療，會出現嚴重的神經發育缺陷。血清和腦脊液的葉酸水平檢測不到。
這是一種特殊的可逆性SCID:腸外葉酸補充可使免疫缺陷明顯恢複，如果及時且具有侵襲性，可防止不可逆的神經損傷[112］．
造血幹細胞移植
SCID可以通過HSCT成功治療，這是大多數受影響嬰兒的唯一治療選擇;最近的幾篇論文[113- - - - - -116在過去的幾十年裏，數百名患者的生存率和長期預後報告中，成功率在70- 95%之間，不良反應和並發症的發生率各不相同。
影響肝移植結果的主要變量[117]:
診斷和HSCT時的年齡和臨床狀況:有越來越多的證據表明，如果在出生後的頭幾個月(1-4個月)進行診斷和HSCT，在臨床表現為感染和無法生長之前，可獲得最佳結果;當然，這也強調了基於人群的新生兒SCID篩查的重要性，這可以對無症狀新生兒進行早期診斷。
HSC捐助:不幸的是，隻有少數SCID嬰兒有一個hla匹配的兄弟姐妹，顯然是理想的供體;對於沒有匹配的相關供體的嬰兒，替代供體是一個與hla匹配的無血緣關係的誌願者或一個與hla匹配的無血緣關係的臍帶血單位，或者，如果在很短的時間內沒有這些可用的，嚴格消耗t的單倍相同的相關(母親或父親)骨髓或外周血幹細胞(PBSC)。
無調節vs調節方案，SCID基因型/表型:理論上，在大多數SCID嬰兒中，沒有任何移植前調理方案的HSCT移植是可行的，尤其是NK-SCID(如ADA-SCID、常見的γc缺陷、JAK3缺陷)，但經常伴有供體B細胞重構缺陷和持續性B細胞缺陷，需要長期(終身)免疫球蛋白替代治療。目前正在使用的細胞減少非清髓治療方案，特別是包括氟達拉濱在內的方案，似乎是安全的，毒性降低，並可能減少對生長和內分泌係統等的長期影響:因此，如果可能的話，可能也建議對所有這些非常年幼(幾個月大)的兒童使用[118］．
在帶有V(D)J重組- DNA修複缺陷(特別是NHEJ缺陷)的SCID嬰兒中，分子問題通過“曆史的”移植前條件治療方案(特別是烷基化劑，顯然，通過輻照)導致細胞輻射敏感性和極端毒性;端粒酶缺陷(Hoyeraal-Hreidarsson綜合征及其“晚期”形式，典型的先天性角化障礙)患者也是如此。
不僅因為對調理方案的不同敏感性，SCID基因型/表型影響HSCT的結果:例如，具有常見γc或JAK3缺陷(皮膚常見HPV的一部分)和IL-7Rα缺陷的SCID通常有較好的結果;相反，在具有V(D)J重組- DNA修複缺陷的SCID中，複雜的結果更常見(條件毒性的高風險，顯然，如果非清髓治療方案不是“疾病特異性”策略;如果免疫重建正常，則出現頻繁的自身免疫、腸道問題等)，如果ADA-SCID(頻繁的神經異常:認知、運動和行為問題)，在糾正免疫缺陷後預後不良。
基因治療(GT)
基因治療，即通過載體病毒(如缺陷莫洛尼小鼠白血病病毒，M-MLV)將正常基因插入自體CD34的DNA+造血幹細胞，也是淋巴細胞的祖細胞，在兩種SCID形式中有實際應用，但結果不同[50，86，119，120］．
1999年開始在巴黎，2001年在倫敦，兩個歐洲小組進行了基因治療常見γc缺陷XL-SCID年齡1 ~ 33個月的兒童分別為11例和10例;21例患兒中17例T細胞重建滿意，12例B細胞重建正常，不再需要免疫球蛋白替代治療。不幸的是，有5名兒童(4名在巴黎，1名在倫敦)在接受基因治療24-68個月後發生急性淋巴細胞白血病(ALL)，這主要是因為複雜的突變始於在11p13插入含有正常的缺陷逆轉錄病毒的單拷貝IL2RG基因也是它的增強子，靠近啟動子LMO2(LIM域隻有2個)，已知的T淋巴細胞癌基因異常轉錄和表達(插入突變)[121，122］．一個孩子死於白血病，其他的都被化療治愈了;這一嚴重並發症的發生導致歐洲停止了常見γc缺陷XL-SCID的基因治療。在美國，一項針對新患者的基因治療試驗現已關閉，剔除了8名已經接受異基因HSCT治療不成功的患者:在前3名患者(年齡10-14歲)中，免疫恢複很差，可能是由於年齡相關的胸腺退化和慢性病毒感染。
基因治療在這方麵取得了很好的效果ADA-SCID在沒有hla匹配相關供體的ADA-SCID患者中確實存在，特別是在Aiuti casistic的15名患者(年齡在GT 6個月- 5.6歲)中進行了描述等．［86］．Aiuti使用了一種改良的CD34轉導方案+用有缺陷的MLV載體，非清髓性條件(busulfan 2 mg/kg ev在-3天和-2天)在骨髓中創造空間，並停止PEG-ADA治療，以給予基因修正的淋巴細胞選擇性增殖優勢。15例患者全部存活，前10例患者免疫恢複良好(9/10)，持續表達ADA並“全身解毒”(8/10)，直到基因治療後8年不再需要PEG-ADA，(5/10)不再需要免疫球蛋白替代治療。在其他組治療的患者中也報告了類似的結果。特別是，沒有患者因插入突變而出現克隆性白血病增殖的並發症，這也是如果病毒載體將自身危險地插入LMO2或其他已知致癌基因附近。
目前對不存在插入突變問題的不同病毒載體進行了密集的研究:SIN(自我失活)慢病毒也在不存在有絲分裂的細胞中整合，並且(與MLV等γ逆轉錄病毒相反)沒有活性(表達)基因的啟動子區域作為優先整合位點[123］．法國一名地中海貧血基因治療試驗患者的dna結合蛋白HMGA2(高遷移率組AT-hook 2)基因中整合慢病毒載體克隆擴增的最新報道[124然而，這讓人更加謹慎。
結論
導致人類SCID的基因缺陷超過30種，在未來幾年裏，肯定會發現新的基因和分子機製，可能是基於功能的候選基因(例如，PTCRA編碼不變pre-TCRα鏈的基因;編碼參與免疫信號傳導的支架蛋白的基因;編碼DNA修複蛋白的基因)。
人類SCID一直是T淋巴細胞發育的一種產前障礙:它在出生時就已經存在了，即使在大多數受影響的新生兒中臨床表現不明顯，因此普遍的新生兒SCID篩查(從威斯康星州開始)確實具有重要的現實意義。如果沒有在出生時被發現，SCID在生命的頭幾個月表現為典型的淋巴細胞減少性T-SCID或非典型T+/ T++SCID(特別是奧門綜合征)，但總是作為兒科急症。基本上每個受感染的嬰兒都可以通過早期診斷、及時預防(無菌室!)和感染治療以及及時的造血幹細胞移植(或者，如果ADA缺乏，則進行基因治療或酶替代治療)治愈。了解SCID的不同遺傳和臨床形式對於最準確的診斷和治療方法以及家庭谘詢至關重要。
作者的信息
2^大學兒科診所，osedale Microcitemico, Via Jenner s/n, 09121，意大利撒丁島卡利亞裏。
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確認
我非常感謝所有撒丁島患者和家屬對SCID研究的參與、關心和支持。我感謝我的兒科診所和其他醫院的所有同事、護士和實驗室人員，感謝他們寶貴和重要的工作。我非常感謝我的實驗室生物學家Manuela Badiali博士，他研究了患者的免疫學和分子生物學，感謝Anna Villa教授和Dario Strina博士(米蘭)，以及Inderjeet Dokal教授、Tom J. Vulliamy博士和Anna Marrone博士(倫敦)，他們分別進行了診斷DCLRE1C而且DKC1中我病人的突變。我衷心感謝我的Antonio Cao教授，一位傑出的兒科學和遺傳學研究者和老師。
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SCID的遺傳學。斜體字J Pediatr3676(2010)。https://doi.org/10.1186/1824-7288-36-76
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關鍵字
- 造血幹細胞移植
- 酶替代療法
- 腺苷酸激酶
- 嘌呤核苷磷酸化酶
- 角化病Congenita