新生兒普遍聽力篩查:比薩大學醫院的經驗

早期識別語前耳聾是必要的，以盡量減少聽力障礙對嬰兒未來溝通能力的影響。根據最新的國際準則，耳聾診斷必須在三個月前進行，使用傳統助聽器的修複-康複治療應在頭六個月內開始。當需要人工耳蝸植入時，治療應該在12個月到18個月之間開始。早期診斷這個問題的唯一方法是實施普遍的新生兒聽力篩查項目。瞬態誘發耳聲發射(TEOAE)檢測方法準確、經濟、操作簡單，是最合適的檢測方法。自動聽性腦幹反應(AABR)是識別聽神經病變患者的必要方法，但減少假陽性的數量也很重要。20-30%的嬰兒聽力障礙表現為進行性或遲發性聽力損失(HL)，因此也有必要建立聽力隨訪計劃，特別是對有風險的嬰兒。

從2005年11月起，所有在比薩大學醫院出生的新生兒都接受新生兒聽力檢查。從2008年起，篩查項目遵循托斯卡納聽學篩查執行指南，該指南由我們小組根據2007年JCIH立場聲明製定，並通過多學科努力適應了我們地區的實際情況。從2005年11月至2009年4月，在聖基亞拉醫院(比薩)新生兒科出生的8113名新生兒接受了新生兒聽力篩查。7621例(93.9%)無危險因素的新生兒僅進行TEOAE檢查。492例(6.1%)新生兒存在聽力學危險因素，因此發生TEOAE和AABR。84例(104%)患者TEOAE和AABR試驗均未通過。其中78人接受了進一步調查。44例為假陽性(占篩查新生兒的0.54%)。最終診斷為聽力障礙的新生兒34例(4.2‰)。單側聽力損失(HL) 8例(0.99‰)。 26 patients (3,2 ‰) had bilateral hearing impairment.

在我們的篩查方案中，假陽性的比例很低(0.54%)，而雙側HL的發生率(3.2‰)略高於文獻報道。在我們的大多數患者中，早產或新生兒痛苦是HL的主要原因。

識別和早期診斷語前耳聾是必要的，以防止或盡量減少聽力障礙對嬰兒語言發展和未來溝通技能的嚴重後果[1- - - - - -7］．

根據最新的國際準則，耳聾診斷必須在三個月前進行，使用傳統助聽器的修複-康複治療應在頭六個月內開始。當需要植入人工耳蝸時，應在12個月至18個月之間開始治療[8- - - - - -14］．語前耳聾是一種無聲的病理，通常隻有在對語言能力的習得和發展造成嚴重後果後才會顯現出來。早期診斷問題的唯一方法是實施普遍的新生兒聽力篩查項目[5］．

這些項目的目的是確定出生時存在的聽力障礙，總體中度和重度(雙側，>= 40 dB HTL介於0.5至4 KHz之間)[15- - - - - -21，6，7］．

最重要的國際準則建議執行一項普遍篩查方案，因此應對所有新生兒進行篩查，而不僅僅是對那些有增加風險因素的新生兒進行篩查[5- - - - - -7，22]，因為隻有大約一半患有永久性聽力疾病的嬰兒存在增加的風險因素[22- - - - - -28］．

實際上在意大利，沒有危險因素的新生兒在8個月大的時候使用伯測試。伯爾測試很難執行(它需要特殊的專業知識)，而且它隻能成功識別出不到一半的有聽力障礙的嬰兒。這就解釋了為什麼在沒有篩查項目的情況下，診斷的平均延遲時間在18個月到24個月之間。這種延誤可能導致康複治療的效果下降，並對病人造成不可挽回的後果[7，12- - - - - -14，29，30.］．

因此，全麵篩檢的目的，是盡早找出數目最多的患有永久性雙側聽力障礙的嬰兒[6，7，15，22，31］．

最近的篩查方法(TEOAE和AABR)是完全無風險且極其準確的[6，7，32］．

當最新技術與特定操作員培訓結合使用時，篩查程序的準確性可接近100%，特異性約為97-98%。這意味著幾乎所有聽力障礙大於40dB的新生兒都能被識別出來，而被診斷出的嬰兒中約有2-3%為假陽性。誤報患者隨後會被重新檢查，其中大部分人隨後表現出正常的聽力功能[33- - - - - -35］．

在過去的10年裏，一種新的臨床/聽力學實體被定義(但尚未完全理解):聽神經病變。聽神經病變的特征是正常的耳聲發射和聽性腦幹反應的改變，這是由於內毛細胞、聽神經纖維或它們與內毛細胞之間的突觸連接的損傷[32，36- - - - - -38］．

受聽神經病變影響的新生兒隻能通過ABR測試(自動或臨床)結合耳聲發射進行診斷。在這種情況下，TEOAE測試將導致錯誤的陰性結果。基於這些原因，有必要對有聽神經病變危險因素的新生兒進行TEOAE和AABR檢測[7，36］．

在過去的幾年裏，人們越來越關注晚發性聽力損失。進行性或遲發性耳聾可能有不同的原因(遺傳易感性、感染等)，即使國際上沒有可靠的統計數據，也占兒童聽力損失的較大比例(20-30%)[39］．患有進行性或遲發性耳聾的嬰兒可能無法通過新生兒聽力篩查來確診，可能隻能通過長期的兒科監測項目來確診。

嬰兒聽力聯合委員會(JCIH)在2007年的立場聲明中指出了遲發性聽力喪失的問題，並確定了需要在生命最初幾年進行聽力隨訪的風險因素[7］．

根據2007年5月21日第365號地方法令，托斯卡納地方政府(Regione托斯卡尼在該地區的所有生育中心強製執行新生兒聽力學篩查計劃。

隨後，我們與Careggi醫院聽力學部(由P Pagnini教授領導)和錫耶納大學聽力學部(由W Livi教授領導)共同編寫了“新生兒聽力學篩查執行指南”。該指導方針得到了托斯卡諾地區軍士長(托斯卡納地區衛生委員會)，目前是所有在托斯卡納執行篩查項目的醫院和運營商(新生兒醫生、兒科醫生、耳鼻喉科醫生、聽力學家、聽力學家、兒科護士、兒童神經精神科醫生、遺傳學家)的參考資料。我們的指導方針以JCIH在2007年製定的指導方針為基礎，但經過多學科努力進行了修改，並適應了我們的區域現實。下麵是一個簡單的例子，展示了托斯卡納的篩選執行方法。

在托斯卡納篩選執行細節

篩查可在三種不同類型的醫院進行，這三種醫院按其級別進行區分。根據現有儀器和診斷設備的類型，為一個中心指定一個級別。

一級設施:這些設施隻能使用最新的診斷儀器執行TEOAE測試。該測試由聽力學家、聽力學家、兒科醫生、兒科護士或耳鼻喉科醫生在經過專門培訓後執行。

II級設施:這些設施擁有執行TEOAE和AABR測試所需的最新儀器。在這種情況下，測試由受過訓練的聽力學家、聽力學家、兒科醫生、兒科護士或耳鼻喉科醫生執行。

第三級設備(參考醫院):這些醫院擁有執行TEOAE、AABR的最新設備，還能夠執行臨床ABR、臨床TEOAE和DPOAE(由失真引起的耳聲發射)、阻抗聽力學和嬰兒聽力學測試。

所有這些診斷測試都由在該領域具有特定專業知識的人員執行。III級設施可以進行早期診斷，調查聽力障礙的原因，並開始進行假肢/康複治療。每個機構首先應該根據新生兒是否存在聽神經病變的危險因素進行分類因為健康嬰兒和有危險的新生兒應該進行不同類型的篩查測試。

在所有情況下，篩查必須在新生兒出院前進行，出生後兩周內可重複檢測呈陽性。每一地方衛生主管部門應在每一設施內任命一名負責檢查程序的人員。這個人可能是兒科醫生、新生兒學家、聽力學家或耳鼻喉科醫生，他/她應該讓聽力學家和兒科護士參與這個過程。一般建議，篩查應隻由受過專門培訓的專門人員進行，而不是由一般的保健操作人員進行。特別是在二級和三級醫院，篩查應由聽力學家進行，新生兒病房和聽力學病房之間應密切合作。

中國國家研究委員會臨床生理學研究所正在開發一個數據庫，該數據庫將被所有地區設施用於歸檔和檢索新生兒聽力篩查數據。這些數據將在網上公布。這將允許對篩查方案的有效性進行監測(當篩查方案在95%以上的新生兒中執行，並確定至少99%的聽力損失病例，隻有不到2-3%的假陽性病例時，篩查方案被認為是充分的)。

所有這些實體都需要確定在私人診所出生的嬰兒、在家裏出生的嬰兒、在意大利其他地區或其他國家出生的嬰兒的篩查執行細節。所有這些嬰兒都需要在出生後一個月內或被分配給家庭兒科醫生後一個月內接受篩查。

1.健康嬰兒的篩查(圖1）

出生後24小時，應由專門人員(聽力學家、新生兒科醫生、聽力學家、耳鼻喉科醫生或兒科護士)進行TEOAE測試。測試應在新生兒睡覺或最安靜的時候(例如喂食後)在安靜的房間中進行。如果測試結果為陰性(通過)對雙耳進行聽力學篩選，認為已成功完成。如果測試結果為陽性(請參考)，則應在嬰兒出院前重複TEOAE測試。如果第二次測試仍產生陽性結果，嬰兒應進行AABR測試。I級設施應將這些新生兒送到II級或III級設施，在那裏可以進行AABR。AABR應在出生後30天內進行。如果完全檢測(TEOAE+AABR)結果呈陽性，嬰兒應在出生後90天內在III級設施進行進一步檢測，如臨床ABR、臨床TEOAE等。III級設施應開始調查聽力障礙的原因，並應在出生後6個月內開始進行假肢/康複治療。

所有在一級聽力篩查(TEOAE)中呈陽性的嬰兒都應立即調查巨細胞病毒(CMV)的先天性感染，研究尿液中的巨細胞病毒DNA。

2.篩查新生兒聽神經病變危險因素(圖2）

聽神經病變的危險因素有:

• 新生兒重症監護超過5天或以下任何情況(ECMO，輔助通氣，暴露於耳毒性藥物如慶大黴素和妥布黴素或環利尿劑如速尿，以及需要換血的高膽紅素血症)

• 兒童永久性聽力喪失家族史

• 有神經退行性疾病家族史，如Hunter綜合征，或感覺運動神經疾病家族史，如Friedreich共濟失調和chartt - marie - tooth綜合征。

有聽神經病變危險因素的新生兒應在出院前進行TEOAE和AABR自動檢測(如果新生兒出生在一級醫院，則應在出生後30天內進行)。

早產兒應在胎齡35周後進行聽力學篩查。如果檢測結果呈陽性，應在出院前或兩周內複查。在所有聽力學測試產生明確陽性結果的嬰兒中，應通過檢測尿液中的巨細胞病毒DNA來調查巨細胞病毒(CMV)感染。如果第二次檢測仍呈陽性結果，嬰兒應在出生後3個月內被送往III級ORL科進行進一步檢測。

在嬰兒出院前，負責篩查的人員應將篩查結果寫在兒科小冊子(新生兒出院時，小冊子將分發給嬰兒家屬)、篩查結果登記簿和在線數據庫上。負責人員應說明新生兒進行了哪種測試(TEOAE, AABR或兩者都進行)，以及測試產生的結果(陽性或陰性)。篩查經理還應根據新生兒的危險因素確定進一步聽力學檢查的時間。如果他們的新生兒沒有通過新生兒聽力篩查，父母應該得到充分的先天性聽力障礙的信息。幾個月大的嬰兒因高膽紅素血症需要抽血輸血或敗血症診斷為培養陽性而再次入院，無論新生兒篩查結果如何，都應重複TEOAE和AABR試驗。

嬰兒進行性耳聾和晚發性聽力障礙

進行性和遲發性耳聾約占嬰兒聽力損失的20-30%。即使成功完成了新生兒聽力學篩查，這些患者也可能在以後出現聽力障礙。鑒別它們的唯一方法是在整個兒童期對有進行性或遲發性聽力障礙危險因素的嬰兒進行持續監測，而不管他們的新生兒聽力篩查結果如何。有以下危險因素的患者應在24至30月齡之間進行至少一次聽力學評估:

• 新生兒重症監護超過5天或以下任何情況(ECMO、輔助通氣、暴露於耳毒性藥物如慶大黴素和妥布黴素或環利尿劑如速尿米，以及需要換血的高膽紅素血症)，

• 子宮內感染，如皰疹、風疹、梅毒和弓形蟲病

• 顱麵異常，包括那些涉及耳廓，耳道，耳標記，耳坑和顳骨異常

• 物理發現，如白額發，與已知的包括感音神經性或永久性傳導性聽力損失的綜合征相關。

如往常一樣，應由家庭兒科醫生進行伯爾試驗。

有以下危險因素的患者應在3歲前每6-12個月進行一次聽力評估，然後每12個月到6歲進行一次聽力評估。

• 子宮內巨細胞病毒感染

• 兒童永久性聽力喪失家族史

• 與聽力喪失或進行性或遲發性聽力喪失相關的綜合征，如神經纖維瘤病、骨質疏鬆症和Usher綜合征;其他經常被發現的綜合症包括Waardenburg、Alport、Pendred、Jervell和Lange-Nielson。

• 神經退行性疾病，如Hunter綜合征，或感覺運動神經疾病，如Friedreich共濟失調和charot - marie - tooth綜合征

• 培養陽性與感音神經性聽力喪失相關的產後感染，包括確認的細菌和病毒(特別是皰疹病毒和水痘)腦膜炎

• 頭部外傷，特別是顱底/顳骨骨折，需要住院治療

• 化療或耳毒性藥物

• 照顧者關心聽力、言語、語言或發育遲緩

如往常一樣，應由家庭兒科醫生進行伯爾試驗。

在3、6、8、12、18個月和3、6歲的常規健康檢查中，家庭兒科醫生應通過調查有或沒有危險因素的嬰兒和兒童的聽覺功能，成為其篩查方案的一部分。

患者和方法

從1993年到2005年11月20日，我們對有聽力危險因素的新生兒進行了臨床ABR評估。

從2005年11月20日起，所有在比薩大學醫院(代表托斯卡納西北地區的參考設施)出生的新生兒都接受新生兒聽力檢查。他們在出院前或出生後2周內進行測試(TEOAE或AABR取決於是否存在聽覺危險因素)。該測試以及對測試結果呈陽性的新生兒的進一步調查(請參考)，可在此演出u.o Neonatologia, AOUP和耳科及耳蝸植入中心比薩大學醫院使用該設備執行TEOAE和AABR測試Accuscreen Pro-GN Otometrics-由一名聽力測量師與專業醫務人員合作進行。按照上麵描述的指導方針執行測試。對所有新生兒實施TEOAE。當第一次檢查結果為陽性時，在出院前進行重複試驗。如果第二次測試仍產生陽性結果(請參考)結果新生兒進行AABR試驗。

對有聽力危險因素的新生兒立即實施AABR(危險因素基於2000年和2007年JCIH立場聲明中報道的風險因素)。當AABR產生陽性結果時，進一步進行聽力學測試。聽力損害的嚴重程度是根據BIAP (局國際d 'AudioPhonologie)標準(輕度聽力損失在21至40分貝之間;介質在41 - 70分貝之間;重度在71 - 90分貝之間，重度在91分貝以上)。如果聽力損失(HL)被證實，進一步進行生化和儀器測試。當無法檢測到HL的原因時，從出生後最初幾天儲存的Guthrie卡中提取DNA，尋找CMV基因組。用DNA血液小試劑盒(最終洗脫50 uL)提取DNA，並在瓊脂露凝膠上觀察。

從2005年11月20日至2009年4月30日，在聖基亞拉醫院(比薩)新生兒科出生的8113名新生兒接受了新生兒聽力篩查(見表)1)．

7621例(93.9%)無危險因素的新生兒僅進行TEOAE試驗(僅在第一次試驗時進行AABR)請參考)．492例(6.1%)患者存在聽力學危險因素，進行TEOAE + AABR檢查。84例(104%)，其中39例有危險因素，45例無危險因素，一級(TEOAE)和二級(AABR)試驗均未通過。這84名嬰兒在耳科及耳蝸植入中心比薩大學醫院僅6例(占8.113例新生兒的0.07%)(2例有危險因素，4例沒有)因父母不同意進行進一步檢查而未進行進一步檢查(2例);因醫院無法與家長取得聯係(2例);因危及生命的情況(1例);或者因為他們死了(1例)。78名嬰兒進行了臨床ABR和進一步測試。24了通過在第一次測試中。15人未能通過第一次測試通過在第二次ABR測試中另外5例患者在第三次AABR檢查中出現通過結果。最終有44例患者出現假陽性(占篩查新生兒的0.54%)。

最終診斷為聽力障礙的新生兒34例(4.2‰)。單側聽力損失8例(0.99‰)(僅有1例存在危險因素)(輕度6例，中度1例，重度1例)。26例(3.2‰)最終診斷為雙側聽力損害，其中輕度HL 5例(0,6‰)，中度HL 11例(1,4‰)，重度/重度HL 10例(1,2‰)。其中21例(80,77%)存在危險因素(9例重度聽力障礙新生兒存在危險因素:7例新生兒呼吸窘迫，1例有耳聾家族史，1例顱麵畸形和新生兒呼吸窘迫)。1例患者被診斷為聽神經病變。

26例雙側聽力障礙患者中，早產或有呼吸係統問題(新生兒窒息或呼吸窘迫)者12例;2例患者共發現26個基因突變(GJB2基因V37I + V95M雜合突變;基因GJB2雜合突變G59A);1例有嬰兒耳聾家族史;4例有聽力障礙相關綜合征(1例為Charge綜合征，在耳中有零星突變c.5300+1G→TCHD7基因;鑽石黑扇貧血1例;5q11.2-q13重複1例;女性q11缺失伴6號染色體部分三體畸形綜合征1例;3例為先天性CMV感染(其中1例為CMV陽性，GJB2基因雜合突變R127H)。

在四名新生兒中，聽力損失被歸為特發性。從這4例患者的Guthrie卡中提取DNA尋找CMV基因組，結果均為陰性。

普遍新生兒聽力篩查是早期識別聽力障礙新生兒的唯一途徑。如果在嬰兒出生後的幾個月內通過矯形/康複治療對先天性HL進行過早治療，則聽力障礙對嬰兒語言發展和未來溝通能力的嚴重影響可以被最小化或預防[40- - - - - -45］．

TEOAE是最合適的測試，因為它準確、經濟、執行簡單、快速[22，41，46］．根據JCIH的指南，對有聽力危險因素的新生兒引入了一項附加測試(AABR) [7，22］．AABR對鑒別聽神經病變患者是必要的，但對TEOAE檢查結果為TEOAE檢查的新生兒也很重要請參考為了減少假陽性的數量，避免進一步的檢查。

20-30%的嬰兒聽力障礙表現為進行性或遲發性聽力損失。新生兒篩查不足以確定這類聽力障礙[39］．這就是為什麼有必要建立一個聽力跟蹤項目，特別是對有風險的嬰兒。

我們小組已經製定，根據2007年的工作JCIH立場聲明和其他國際聲明，托斯卡納聽力學篩查執行指南。以下是我們的新生兒聽力篩查指南的主要特色內容。

•特別注意調查聽神經病變的危險因素

•每個工廠提名一名篩選經理

•測試主要由聽力測量師在專業和訓練有素的醫療人員的協作下執行

•即使是在放映的時候請參考新生兒隻在一側接受進一步的聽力測試

•所有聽力受損的新生兒都要進行先天性CMV感染的早期檢測，以便將其與後來發現的CMV感染區分開來

•對於有進行性或遲發性聽力損失危險因素的患者，建議進行聽學隨訪。

在我們的篩查項目中，與文獻報道相比，假陽性病例的百分比非常低(0.54%)。34.1%的假陽性病例為有危險因素的患者。

我們還強調了對未通過新生兒聽力篩查的新生兒進行隨訪的重要性。在某些情況下(24例)通過在第一個ABR處，第2個ABR處15，第3個ABR處5)重複測試後，ABR的聽力閾值提高，可能與聽覺係統的成熟有關。一些在第一次ABR測試時聽力閾值低於40 dB的患者在隨訪6個月後恢複了正常聽力閾值。因此，如果在出生後的頭幾天進行聽力學測試，中樞聽覺神經係統的生理性不成熟和耳道的生理性狹窄可以解釋大多數假陽性結果。

所以在給出最終診斷之前我們至少要在嬰兒的前六個月重複ABR測試三次。在我們的經驗中，雙側聽力損害的發生率(3.2‰)略高於國際和國內文獻。

這種差異可能是由於我們的數據是在帶有新生兒重症監護病房的III級設施中收集的，因此許多接受檢測的新生兒接受了超過5天的新生兒重症監護，他們需要輔助通氣，他們接觸過耳毒性藥物或他們有高水平的高膽紅素血症(80.77%的雙側HL新生兒有聽力危險因素)。

重要的是要確定HL的病因，以使治療更加個性化。在我們的研究中，隻有4例患者不能確定HL的原因。在12名新生兒(46.15%的雙側聽力受損患者)中，主要原因是早產或新生兒呼吸窘迫。

實施這一篩選方案需要相當大的組織努力和雇用專門人員，這占用了其他聽力活動本來可以獲得的資源。盡管醫院一再邀請，但有四名轉介到篩查項目的患者沒有來參加檢查。這種情況發生在4.76%的轉診新生兒中——占所有篩查患者的0.05%。在我們看來，為了發現進展性或遲發性HL的兒童，家庭兒科醫生也有必要參與隨訪項目。

作者和聯係

1. 意大利比薩大學醫院母嬰科、新生兒科和新生兒內分泌和畸形科

   Paolo Ghirri, Sara Lunardi和Antonio Boldrini

2. 意大利比薩大學神經科學係耳鼻喉科

   Annalisa Liumbruno, Francesca Forli和Stefano Berrettini

3. 意大利比薩大學實驗病理學、醫學生物技術、傳染病和流行病學係

   安吉洛Baggiani

相應的作者

對應到保羅Ghirri．

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

作者的貢獻

PG和SB構思了這項研究，參與了它的設計和協調並起草了手稿。AL參與了研究的設計並進行了聽力學篩選(TEOAE和AABR)。FF參與了研究的設計，進行了進一步的聽力學調查並起草了手稿。SL參與了研究的設計，進行了聽力篩選並起草了手稿。AB和AB參與了稿件的起草和結果的分析。

所有作者已閱讀並認可最終稿。

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