噴霧倍氯米鬆治療學齡前兒童輕度至中度喘息發作的短期療效

背景

對於喘息加重的學齡前兒童使用低-中劑量吸入性皮質類固醇(ICS)進行短期治療的有效性，很少有數據可用。

方法

為了比較400 μg b.i.d.霧化二丙酸倍氯米鬆(BDP) + 2500 μg prn沙丁胺醇霧化(BDP組)與霧化b.i.d.安慰劑+ 2500 μg prn沙丁胺醇霧化(安慰劑組)一周治療的療效，對166名在急性喘息發作期間招募的多誘發喘息的學齡前兒童的數據進行了事後分析。

結果

BDP組無症狀天數(SFDs)的百分比(54.7%)明顯高於安慰劑組(40.5%;P = 0.012)，有35%的相對差異。逐日分析顯示，在BDP組中，sfd的百分比在2天後已經較高(7.4%)，差異在第6天達到統計學意義(12.3%;P = 0.035)。與安慰劑組相比，BDP組咳嗽評分(0.11)降低(0.39;P = 0.048)，治療5 d後差異達到統計學意義(分別為0.18和0.47;P = 0.047)。與安慰劑組相比，BDP組每天prn沙丁胺醇霧化次數平均較低(分別為0.26和0.34)，但差異不顯著(p = 0.366)。BDP治療在存在和不存在哮喘危險因素的兒童之間的積極效果無差異。

結論

使用BDP和prn沙丁胺醇霧化治療1周可有效增加伴有喘息的兒童的SFDs和改善咳嗽，為短期使用ICS治療學齡前兒童的發作性喘息加重提供了臨床依據。

試驗注冊

ClinicalTrials.gov (NCT00497523）

氣喘是學齡前兒童的常見症狀。流行病學研究表明，約30%的兒童在3歲前至少發作過一次喘息，6歲時累計喘息患病率為50% [1，2］．大多數喘息發作是由病毒性上呼吸道感染(RTI)引起的，在這一年齡組經常複發，絕大多數幼兒隻會有短暫的症狀，在以後的生活中不會增加哮喘或過敏的風險[1- - - - - -3.］．

反複發作的學齡前喘息是一種非常常見的臨床問題，具有重要意義，因為在發達國家，它可能會對醫療預算產生顯著影響[4］．與喘息相關的急診室就診和住院率在學齡前兒童中最高，這不僅反映了這一人群的具體發病率，也反映了缺乏對這些急性事件的現有治療/策略的有效性的結論性證據[4- - - - - -6］．迄今為止，對間歇性喘息兒童的最佳治療方法仍有爭議。

最近，有關管理學齡前兒童喘息障礙的各種循證國際指南已出版[3.，6- - - - - -10］．對於5歲以下兒童的持續性喘息，建議低劑量吸入皮質類固醇(ICS)作為首選控製治療，白三烯修飾劑作為替代。對ICS在哮喘或喘息的嬰幼兒/學齡前兒童中的療效的對照試驗的係統綜述顯示，對於那些有頻繁症狀和/或有哮喘危險因素的嬰兒/學齡前兒童，ICS治療改善了各種相關結果，包括肺功能和無症狀天數(SFDs)、喘息/哮喘加重和需要全身糖皮質激素。在這些研究中，有益效果與年齡、特應性條件、ICS類型、給藥方式和治療時間無關[3.，11，12］．這與我們最近發表的一項隨機對照試驗的結果一致，在該試驗中，276名有反複喘息史的學齡前兒童(1-4歲)，在不需要住院或全身ICS的急性喘息發作期間被招募，隨機分配到3個月的霧化治療:a)二丙酸倍氯米鬆(BDP) b.i.d + prn (pro - re)沙丁胺醇;b) BDP/沙丁胺醇組合prn或c) prn沙丁胺醇[13］．該試驗顯示，與prn沙丁胺醇相比，使用常規霧化BDP的亞組中SFDs的百分比更高。然而，常規BDP和prn聯合亞組在主要結局指標(sfd的百分比)以及一些次要結局，如症狀評分、緩解藥物的使用和加重頻率上沒有差異[13］．

係統綜述和最近的兩份報告得出結論，偶發性大劑量吸入性糖皮質激素可能對發作性(病毒性)喘息有一定益處[11，14- - - - - -16]但是，由於可能的副作用(降低身高)[16]，在該年齡組使用高劑量間歇類固醇需要仔細考慮[3.，16］．

令人驚訝的是，與中長期治療的療效相比，在有喘息症狀的學齡前兒童中，低-中劑量ICS短期治療的療效很少有文獻記載。

在此，我們報告了我們在上述研究中進行的事後分析的結果[13]，以評估低劑量噴霧BDP (400 μg b.i.d) + prn沙丁胺醇在治療第一周改善有反複喘息病史的學齡前兒童(在急性喘息發作期間收集)的症狀方麵是否優於霧化prn沙丁胺醇。

研究設計的詳細描述，包括篩選和招募程序和統計分析，已在其他地方詳細報道[13，並隻作簡要概括。

學齡前兒童(1-4歲)，在訪視前6個月內有至少3次喘息或哮喘發作的記錄，被評估為呼吸道症狀加重的門診患者，接受篩選和特征描述[13］．除了過去6個月的3次發作外，入選兒童還有頻繁喘息的病史，這是由病毒性呼吸道感染以外的其他誘因引起的[3.］．19個兒科專科護理單位參與了這項隨機、多中心、雙盲、平行組、安慰劑對照試驗。排除標準為:a)有需要全身性糖皮質激素的嚴重加重史;B)胸部感染或過去4周因哮喘住院;C)前4周吸入糖皮質激素或甲基黃嘌呤治療;D)前8周口服糖皮質激素治療。符合條件的兒童進入2周的前瞻性開放磨合期，在此期間他們僅接受2500 μg prn霧化沙丁胺醇以緩解症狀。如果患者出現喘息和/或咳嗽，和/或呼吸短促，並且/或在2周的磨合期中至少有7天需要緩解藥物，則進入雙盲治療階段。該研究是按照赫爾辛基宣言和良好臨床實踐指南進行的。獨立的倫理委員會批準了研究方案、患者信息表和同意書。 A parent or guardian of each patient provided written informed consent. Parents/guardians were trained: a) to correctly use the nebulizer; b) to keep daily records of their child's symptoms, recording scores for wheeze, cough, and shortness of breath on diary cards, using a four-point rating scale ranging from 0 (no symptoms) to 3 (disabling symptom) [17];C)記錄他們在夜間因孩子的哮喘症狀而被叫醒的次數，需要用搶救藥物來緩解症狀。

兒童根據是否存在持續性哮喘的危險因素被分為兩組[18:(1)特應性皮炎或濕疹;(2)一級親屬有哮喘;(3)前6個月出現血液嗜酸性粒細胞增多> 4%。采用2:1的治療-安慰劑隨機化比，使較少的患者接受安慰劑治療。

在最初的研究中[13，在這一人群中測試了3種治療方法，時間超過12周:

a) BDP(每瓶克倫尼氣霧劑，Chiesi Farmaceutici，帕爾馬，意大利)400 μg/瓶，1瓶b.i.d，加上沙丁胺醇(Ventmax, Chiesi Farmaceutici，帕爾馬，意大利)2500 μg/瓶，1瓶prn，或b)安慰劑1瓶b.i.d，加上BDP和沙丁胺醇的固定組合(複方克倫尼，Chiesi Farmaceutici，帕爾馬，意大利)，800 μg BDP + 1600 μg沙丁胺醇/瓶，1瓶prn，或c)安慰劑1瓶b.i.d +沙丁胺醇2500 μg/瓶，1瓶prn。所有藥物均使用相同的霧化器(克蘭尼氣霧劑;梅德爾，帕爾馬，意大利)使用貼身口罩。

在目前的事後分析中，我們比較了常規BDP + prn沙丁胺醇(BDP組)與常規安慰劑+ prn沙丁胺醇(安慰劑組)在治療第一周患者日記中記錄的臨床結果的療效。

采用ANCOVA模型，以sfd百分比為因變量，以治療、國家和亞組為固定效應，以基線(磨合)為協變量，在1周治療結束時比較各組的sfd百分比。還使用相同的ANCOVA模型對sfd百分比進行了逐日分析。

此外，使用相同的ANCOVA模型，並將亞組*治療相互作用作為固定效應，對每個亞組內組間sfd百分比進行了比較。

以治療第一周無哮喘症狀患者的比例為因變量，以治療方式、國家、亞組和偶遇時發生SFDs的比例為自變量，采用logistic回歸模型比較兩組間的比例。

以每日評分為因變量，以治療、國家、亞組、天數、治療*日交互作用和磨合期間症狀平均值為自變量，采用重複測量混合模型對三種症狀評分進行分析。所有試驗都被認為是探索性的。

166名學齡前兒童，98名男性和68名女性(年齡在1-4歲之間)被納入了後期分析:110名(64名(58.2%)男性)屬於BDP組，56名(34名(60.7%)男性)屬於安慰劑組。BDP組和安慰劑組有相似的基線特征1)．

調整後的sfd平均百分比(研究主要結果[13])在7天治療結束時，BDP組(54.7%)明顯高於安慰劑組(40.5%)(p = 0.012)。在治療的第一周內，BDP組無哮喘症狀的患者比例明顯高於安慰劑組(優勢比為2.65;95% CI: 1.08, 6.51, p = 0.033)。逐日分析顯示，治療2天後，BDP組調整後的SFDs平均百分比(55.0%)已經高於安慰劑組(47.5%)，差異7.4%，治療6天後組間差異達到統計學意義(BDP組52.4%，安慰劑組40.1%，差異12.3%，差異95% CI: 0.88, 23.8;P = 0.035;數字1)．在7天治療結束時，BDP組調整後的平均咳嗽評分(0.11)也低於安慰劑組(0.39)，差異為-0.29(差異的95% CI: -0.568， -0.002;P = 0.048);組間差異早在治療第5天就達到統計學意義(BDP組與安慰劑組的差異為-0.29;P = 0.047;數字2)．兩組間在其他次要結局如夜間醒來、喘息評分、呼吸短促評分和症狀評分等方麵無顯著差異(p > 0.05，所有比較，數據未顯示)，盡管在數字上均有利於BDP。BDP治療對具有和不具有哮喘危險因素的兒童的SFDs百分比的積極影響相似，治療第一周調整後的平均SFDs百分比的差異為2.06% (p = 0.75)。值得注意的是，在有哮喘危險因素的兒童亞組中，BDP和安慰劑之間的差異顯著，與安慰劑相比，SFDs增加19.06% (p = 0.014)，但在無危險因素的亞組中，盡管SFDs增加9.24% (p = 0.257)，但差異不顯著(p = 0.257)。

與安慰劑組相比，BDP組每天prn沙丁胺醇霧化調整後的平均次數較低(分別為0.26和0.34)，盡管差異不顯著(p = 0.366)。

這項事後分析的結果顯示，在輕度至中度喘息發作的學齡前兒童中，使用BDP霧化治療是有效的，不需要住院治療或全身使用皮質類固醇。

以前關於吸入糖皮質激素間歇治療學齡前喘息加重的研究導致了相互矛盾的結果[3.，11，12］．三項研究表明，在學齡前兒童出現發作性喘息/哮喘加重的早期跡象時啟動ICS治療並不會減少口服皮質類固醇的使用[19- - - - - -21］．然而，這些研究規模小，使用不同的時間點進行藥物幹預，因此限製了對結果的解釋。此外，一項對411名一個月大的嬰兒進行的研究，評估了為期三天的喘息發作後開始使用ICS的效果，沒有證明在急性表現期間或在從發作性喘息到持續性喘息的進展過程中有任何短期益處[22］．缺乏效果可能與幼兒喘息發作的特定病理生理有關。

最近，Bacharier和同事在一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，比較了布地奈德吸入混懸液(每日兩次，1mg)、孟魯司特(每日4mg)或安慰劑加沙丁胺醇對中度至重度間歇性喘息學齡前兒童RTI早期症狀的療效[15］．在12個月的試驗中，三個治療組在無發作天數、口服皮質類固醇和衛生保健使用、生活質量或線性增長的比例上沒有觀察到差異。然而，在RTI期間，與傳統治療相比，布地奈德和孟魯司特的使用顯著降低了發作的嚴重程度，減少了呼吸困難和活動評分的幹擾。在發病前48小時的症狀高峰期和哮喘預測指標呈陽性的兒童中，療效最為明顯[15，18］．

我們的結果擴展了這些觀察結果，顯示低劑量霧化BDP的療效，可在治療開始幾天後檢測到。與Bacharier的研究相反[15]，在最初的12周試驗和本次1周分析中，我們沒有看到哮喘預測指標陽性或陰性兒童對治療的反應有任何顯著差異。這與以前的報告一致，即學齡前兒童對ICS的反應沒有差異，其中包括哮喘的風險因素，包括特應性疾病、吸入過敏原致敏和濕疹[12，23，24］．研究設計和患者人群的差異可能解釋了Bacharier研究之間的差異[15和我們的。然而，我們發現，與安慰劑相比，BDP治療1周後SFDs百分比的增加僅對有危險因素的兒童亞組有顯著意義。

最後，一個有趣的假設是，在急性呼吸道感染期間，間歇性使用ICS(如BDP)可以減少這些兒童未來呼吸道疾病的一個重要來源，即氣道炎症和重塑，導致後續加重的嚴重程度的中長期下調[13］．

SFDs百分比是哮喘控製的常用指標，反映了哮喘疾病負擔的多個組成部分。雖然在比較長期控製藥物對有慢性症狀的哮喘患者的療效時往往能提供信息，但已證明，在檢測有發作性疾病(如嚴重間歇性哮喘)的兒童的治療效果方麵也足夠敏感[15］．考慮到我們在最初的試驗中，通過測量治療開始和結束時的皮質醇，沒有發現12周治療的係統性影響，即使從安全的角度來看，本試驗中BDP短期治療的有效性證明也是有趣的[13］．皮質類固醇的全身副作用在短期治療中被認為可以忽略不計，但這與最近的研究結果相反。一項評估3至17歲哮喘發作兒童的免疫反應的研究顯示，口服皮質類固醇的兒童出現免疫抑製[25］．根據這一新的證據，即使是短期治療，使用霧化而不是口服皮質類固醇可能更可取。

本研究的局限性在於，事後分析僅基於3個月臨床試驗第一周的數據，這些分析的p值未對多重性進行調整。

總之，本研究顯示了一周的BDP霧化加沙丁胺醇治療伴有喘息的幼童的SFDs和咳嗽的短期療效。我們的研究結果，以及最近的藥理學報告顯示ICS的作用迅速開始[26，27可以為短期使用ICS治療發作性喘息提供臨床依據，發作性喘息是學齡前兒童中最常見的複發性呼吸疾病之一。

BEST for CHILDREN研究小組的研究人員有:來自波蘭的Henryk Mazurek博士、Marcin Wronski博士、Jolanta Pietraszek-Mamcarz博士、Agata Swierczek博士、Jadwiga Kaczmarek博士和Jerzy Hofman教授;烏克蘭的Olga Illarionovna Lasytsya教授、Aryayev Nikolay Leonidovich教授、Viktoria Pavlovna Kostromina教授、Senatorova Anna Sergeyivna教授、Kobets Tatyana Vladimirovna教授、Antypkyn Yuriy Genadievich教授、Lapshyn Vladymir Fedorovych教授、Tatyana Ivanovna Okul博士、Svetlana Alexeevna Mokia-Serbina教授、Ekaterina Dmitrievna Duka教授、Leonid Sergeevich Ovcharenko教授、Tatyana Alexandrovna Kryuchko教授和Lyudmila Vladimirovna Vashchenko教授。

該研究由意大利帕爾馬的Chiesi Farmaceutici SpA公司資助

作者和隸屬關係

1. 意大利費拉拉大學哮喘和慢性阻塞性肺病研究中心呼吸疾病科

   阿爾貝托爸爸

2. 意大利帕爾馬基耶西製藥公司醫療部

   Gabriele Nicolini

3. 意大利維羅納大學兒科學係

   阿提利奧·L·伯納

4. 帕多瓦大學過敏和呼吸醫學兒科，帕多瓦，意大利

   Eugenio Baraldi

5. 兒科，osedale兒班比諾Gesù，意大利羅馬

   雷納托Cutrera

6. 意大利摩德納大學呼吸疾病係

   萊昂納多·法布裏

7. 兒科，Ospedale Gaslini，熱那亞，意大利

   喬瓦尼·阿·羅西

相應的作者

對應到Gabriele Nicolini．

相互競爭的利益

AP, ALB, EB, RC, LMF和GAR聲明不存在利益衝突。GN是基耶西製藥的員工。

作者的貢獻

AP、GN和GAR參與了研究設計、數據分析和撰寫稿件;ALB、EB、RC和LMF參與了數據分析、解讀和撰寫。所有作者閱讀並批準了最終稿件。

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