終點點刺試驗:這項新試驗能否用於預測牛奶過敏兒童口服食物刺激的結果?

背景

牛奶過敏(CMA)是兒童最常見的食物過敏;CMA的趨勢通常以在生命的前4至5年逐步改善以達到耐受性為特征。

據觀察，牛奶蛋白質的特異性IgE (sIgE)隨著年齡的增加而降低。

雖然食物過敏很容易診斷，但很難預測口服食物挑戰(OFC)的結果，這仍然是通過過敏原測試診斷食物過敏的金標準。

方法

我們考慮了44名通過OFC診斷為CMA的兒童，他們在2010年1月至12月期間回到我們的過敏和免疫兒科，以評估過敏的持續性或耐受性的成就。

在病史的基礎上，我們對仍然遵循無牛奶飲食的兒童進行了過敏性皮膚試驗和OFC，而隻對那些已經在家裏自發引入牛奶蛋白而沒有出現症狀的兒童進行了過敏性皮膚試驗。

客觀的

本研究的目的是探討CMA的持久性或耐受性的獲得與終點刺痛試驗(EPT)結果之間的關係。

結果與討論

在30名兒童中進行了含牛奶的OFC, 4名兒童因對牛奶有嚴重反應史而被排除在外，10名兒童因為他們已經在家中自發服用牛奶食品衍生品而沒有問題。16/30(53%)患兒出現臨床反應後停止挑戰，14/30(47%)患兒無任何反應。

比較過敏組患兒和耐受組患兒每種EPT稀釋劑的平均風徑，前4種稀釋劑的平均風徑有顯著性差異(p < 0.05)。

我們還計算了每種EPT稀釋劑的敏感性(SE)、特異性(SP)、陽性預測值(PPV)和陰性預測值(NPV)。

結論

EPT是一種安全、廉價、操作簡便、能較好地預測OFC結果的檢測方法;因此，它可能用於避免受CMA影響的兒童ofc誘導的過敏反應。它還可以幫助那些對牛奶蛋白敏感的耐受兒童避免飲食限製。

盡管過敏兒童存在過敏反應的風險，OFC被認為是診斷CMA的金標準。它證實了CMA的懷疑，有助於監測CMA的解決及其隨訪，並評估了飲食限製的必要性[1- - - - - -6]。

許多作者試圖將皮膚點刺試驗(SPT)結果或特定IgE (sIgE)水平與OFC的結果聯係起來[7- - - - - -14]，以期找到一種廉價、安全、預測良好的檢測方法，降低經濟成本，避免與OFC相關的過敏反應風險。Sporik等人[10和Calvani等人。[11例如，他們試圖將用牛奶和牛奶中的某些蛋白質部分獲得的SPT風團直徑與OFC的結果聯係起來，但他們發現不同的臨界值，敏感性不夠高，不足以防止過敏兒童在OFC期間發生過敏反應，而且SPT風團直徑的測量受到操作員的影響。

Sporik等人[10]確定每種食物的表皮風疹直徑界限，超過這個界限就不會發生負麵反應:特別是牛奶的風疹界限是8毫米。相反，陽性反應可能發生在陰性測試中。

Calvani等人[11]比較了SPTs對三種主要牛奶蛋白質(a-乳白蛋白、酪蛋白和b-乳球蛋白)與鮮牛奶的診斷能力，並試圖確定一個臨界值，以區分過敏兒童和耐受兒童。他們表明，對所有三種牛奶蛋白質都有陽性SPTs的人的PPV為92.3%，在臨床上比任何切斷更有用。SPT對所有三種牛奶蛋白質的陽性反應似乎是避免OFCs的一種更簡單、更有用的方法。

乳蛋白sIgE水平與OFC結果之間的相關性可以在許多論文中找到[12- - - - - -15]。無論如何，預測挑戰結果的參數因兒童年齡、所考慮的蛋白質分數和測量方法而異。

另一種皮膚試驗，EPT在70年代被認為是一種對許多過敏原敏感性進行準確分類的方法，但直到最近才被列入食物過敏診斷[15，16]。

含牛奶的EPT由含生牛奶的SPT和七個漸進稀釋(1D: 1/10, 2D: 1/100, 3D: 1/1.000, 4D: 1/10.000, 5D: 1/100.000, 6D: 1/1.000.000, 7D: 1/10.000.000)組成。

Mori等人最近的一項工作。[16]用這個試驗來確定口服脫敏的起始劑量。

研究對象

我們考慮了44名通過OFC診斷為CMA的兒童，他們在2010年1月至12月期間回到我們的過敏和免疫兒科，以評估過敏的持續性或耐受性的成就。44例CMA患兒診斷時平均年齡為6個月;男性18例(42%)，女性26例(58%)。

發病時，31/44例(70.5%)患者出現皮膚症狀，即18例(58%)出現廣泛性蕁麻疹血管性水腫，13例(42%)出現接觸性蕁麻疹伴AD;9/44人(20.4%)出現胃腸症狀(3人嘔吐、2人腹痛及/或腹瀉、4人嘔吐及腹瀉);4/44(9.1%)出現過敏反應。

計劃

在病史的基礎上，我們對仍然遵循無牛奶飲食的兒童進行了過敏性皮膚試驗和OFC，而隻對那些已經在家裏自發引入牛奶蛋白而沒有出現症狀的兒童進行了過敏性皮膚試驗。

皮膚點刺試驗

在所有44名兒童中，使用新鮮牛奶和商業牛奶提取物(洛法瑪，意大利)進行SPT。陽性對照組用組胺標準(1 mg/ml)，陰性對照組用甘油鹽溶液。風團反應≥3mm為陽性。

終點檢驗

EPT由新鮮牛奶(30mg /ml)與生理鹽水溶液(1D: 1/10 = 3mg /ml, 2D: 1/100 = 0.3 mg/ml, 3D: 1/1.000 = 0.03 mg/ml, 4D: 1/10.000 = 0.003 mg/ml, 5D: 1/100.000 = 0.0003 mg/ml, 6D: 1/1.000.000 = 0.00003 mg/ml, 7D: 1/10.000.000 = 0.000003 mg/ml)在10ml塑料管中逐次稀釋而成。對於1:10的稀釋，我們向1毫升新鮮牛奶中加入9毫升生理鹽水。為了得到1:10的稀釋液，我們將9毫升生理鹽水加入1:10稀釋液中的1毫升，以此類推。在SPT當天由同一研究者在前臂掌側麵進行EPT。我們認為風團反應≥2mm為陽性。

特定的IgE

牛奶sIgE的測定采用ImmunoCAP™(Phadia，瑞典)。大於0.10 kUa/L的值被認為是陽性。

口腔食物挑戰賽

我們從一滴牛奶開始挑戰，然後按照這個方案每20分鍾逐步增加牛奶的量:1毫升、5毫升、10毫升、20毫升、40毫升、50毫升、100毫升。如果出現臨床反應，挑戰就會停止。在OFC期間，兒童完全不使用任何抗組胺藥物治療。在挑戰過程中沒有臨床反應的兒童被定義為耐受，而出現臨床反應的兒童被定義為過敏。根據OFC的結果，過敏患者保持排除性飲食，而耐受患者則被允許在飲食中加入牛奶。

統計分析

統計分析采用SPSS 15 for Windows, SPSS公司，芝加哥，伊利諾伊州。學生的t-test用於平均值的比較。小於0.05的概率值被認為有統計學意義。采用2 × 2表計算敏感性(SE)、特異性(SP)、陽性預測值(PPV)和陰性預測值(NPV)。SE定義為檢出真陽性的比例，特異性定義為檢出真陰性的比例。PPV表示真陽性占表觀陽性的比例，NPV表示真陰性占表觀陰性的比例。用燭台圖比較不同組患者的相同參數。通過受試者工作特征(ROC)分析計算OFC陽性的預測決策點。sIgE水平的幾何平均值是考慮對數值的平均值換算回以10為基數的數字。

道德

該回顧性研究僅為觀察性研究，未幹擾患者的臨床管理，因此未提交倫理委員會審批。然而，在OFC開始前，每位患者的父母都簽署了知情同意書。2005年11月，博洛尼亞S.Orsola-Malpighi大學醫院法律和質量委員會批準了質疑同意書。

所有44名兒童對鮮奶(平均直徑9.7毫米)和商業提取物(平均直徑5.2毫米)的SPT均呈陽性。

在30名兒童中進行了含牛奶的OFC, 4名兒童因對牛奶有嚴重反應史而被排除在外，10名兒童因為他們已經在家中自發服用牛奶食品衍生品而沒有問題。16/30(53%)兒童(平均年齡18個月)出現臨床反應並停止挑戰，14/30(47%)兒童(平均年齡24.4個月)沒有任何反應。

用Student's t檢驗比較過敏組和耐受組患兒每種EPT稀釋劑的平均風徑，我們得到前4種稀釋劑的s.s.差異(p < 0.05)1）.

此外，我們還計算了7種稀釋劑的SE、SP、PPV和NPV2）.

特別是我們發現4D EPT (SE 50%， SP 87.5%， PPV 86%， NPV 91%)的PPV與NPV的比值最好。

通過受試者工作特征(ROC)分析計算OFC陽性的預測決策點(圖1，2，3.，4，5，6）.

特別是計算4D EPT的ROC分析(圖3.)，曲線下麵積為0.88,4D EPT在正實際狀態組和負實際狀態組之間至少有一個聯係。此外，我們還計算了耐受和過敏患者牛奶中sIgE水平的幾何平均值(第一組的sIgE幾何平均值為6.15 kU/l，第二組為38.2 kU/l，P < 0.05）.

食物過敏的症狀千差萬別，診斷並不總是那麼容易;OFC目前是診斷食物過敏的金標準。這實際上是一個有風險的測試，它很昂貴，而且沒有明確的指導方針來選擇哪些孩子應該測試，哪些孩子不應該測試。與挑戰結果相關的客觀參數缺失。

Calvani等人[11結果顯示，所有三種牛奶蛋白的SPT陽性的PPV為92.3%，似乎比任何切斷更有臨床價值。SPT對所有三種牛奶蛋白質的陽性反應似乎是避免OFCs的一種更簡單、更有用的方法。森等人。[16]使用EPT計算口服脫敏的首次劑量:所有兒童均以稀釋度低於陽性濃度的OFC開始，結果:6.7%的患者閾值濃度為1:10萬，33.3%為1:10萬，43.3%為1:10 000,13.3%為1:100,3.3%為1:100。他們得出的結論是，EPT可以讓每個孩子都更有信心，降低了一開始反應的風險。

在這項研究中，我們發現EPT是一種安全的測試，在對牛奶進行SPT陽性後，4D陽性可能是選擇不應該嚐試OFC的兒童的第一步。

4D可以區分最多的過敏患者和耐受患者，PPV和NPV之間的比值更好。

負的EPT - 4D不具有較高的預測意義:50%的陰性兒童在OFC期間出現反應。

考慮到該疾病在我們隊列患者中的患病率，我們得到了似然比(LHR) = 4，但如果我們考慮的是患病率在20%左右的普通人群，這些數據可能會有很大的不同，事實上，在這種情況下，使用費根nomogram測試後概率下降到50%。

此外，每一種稀釋EPT均有統計學意義，可幫助顯示邊界兒童情況。EPT也是一種安全、廉價的檢測方法，容易進行，沒有不良反應的風險。

如果EPT的有效性得到證實，該試驗可能會取代OFC，避免對受食物過敏影響的兒童的任何風險，並可能是改進皮膚試驗的使用和預測OFC結果的有效方法。

作者及隸屬關係

1. 意大利博洛尼亞大學婦科、產科和兒科科學係兒科組

   Federica Bellini, Giampaolo Ricci, Arianna Dondi, Valentina Piccinno, Federico Angelini和Andrea Pession

相應的作者

對應到Giampaolo裏奇。

相互競爭的利益

作者宣稱他們之間沒有利益衝突。

作者的貢獻

FB:數據收集，數據分析，文獻檢索，摘要陳述，稿件準備。GR:計劃，研究設計和文稿準備。AD:數據收集，數據分析，文獻檢索。VP和FA:數據分析，文獻檢索。AP:監督和稿件準備。所有作者都閱讀並批準了最終的手稿。

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