炎症和神經係統藥物不良反應:1例腸胃炎患者服用草舒胺後長期意識障礙

治療劑量的氧唑胺有時會使兒童嗜睡。然而，當使用有毒劑量時，oxatomide可能導致長期的意識損害。我們現在報告一個嚴重的長期意識損害的情況下，治療劑量的oxatomide發生在兒童影響急性腸胃炎。臨床症狀、細胞色素P450代謝酶(CYPs)多態性的藥物遺傳試驗以及臨床和實驗室分析表明，藥物鎮靜作用的增強可能是由於患者的急性但輕微的炎症狀態。這些發現強調了在兒科患者中使用莫沙胺時評估常見的、不嚴重的炎症狀態的重要性。

Oxatomide是一種h1 -組胺受體拮抗劑，可有效治療過敏性鼻炎、蕁麻疹、瘙癢性皮炎、濕疹性皮炎、支氣管哮喘和結膜炎。該藥物可抑製人嗜堿性粒細胞和肥大細胞分泌多種炎症介質[1］．對中性粒細胞的研究也表明，它可能通過降低胞質磷脂酶A2的活性，抑製花生四烯酸的動員，以及白三烯B4和血小板活化因子的合成[1］．人肝微粒體的研究[2]的研究表明，oxatomide主要由細胞色素3A4 (CYP3A4)和2D6 (CYP2D6)代謝，這兩種酶由高度多態基因編碼[3.，4］

盡管在有毒劑量下，oxatomide可能導致昏迷和長期意識損害，但在治療劑量下，它通常是很好的耐受性，盡管約50%的患者可能出現輕微的嗜睡，與其他h1 -組胺受體拮抗劑類似[5］．到目前為止，隻有一項研究報告了在治療性劑量的oxatomide下兒科患者出現持久性意識損害的情況。未描述此類影響的致病原因[6］．

一名3歲白種人男性，體重13.2公斤，因結膜炎用莫沙脲(TINSET)治療^®-下降2.5%)，以治療劑量(14 mg/天，持續2天)在家中出現腹痛、麵色蒼白、說話困難，隨後在治療後2天出現嚴重的持久意識障礙。父母也報告了肌肉張力減退。2天後，父母前往急診室，孩子立即被收住。該兒童近期無外傷、癲癇發作和神經係統疾病史，也未接受其他藥物治療。這孩子患了急性腸胃炎。

急診科入院後，停用了草氧胺。盡管如此，該患者的意識受損狀態持續存在，對疼痛刺激試驗的反應非常低，格拉斯哥昏迷評分為4分，這導致他立即恢複到兒科急診部，在那裏采取了所有適當的措施。

腦部計算機斷層掃描為陰性，深部肌腱反射正常。血氣分析、血清電解質、肝腎檢查均正常。腦脊液清澈無色，蛋白質水平正常，細胞學檢查呈陰性。同樣，腦脊液中所有病毒學檢測(單純皰疹1型和2型，水痘動物和腸道病毒)和菌絲檢測均呈陰性，結核分枝杆菌革蘭氏陽性和陰性細菌。尿液分析排除了感染肺炎鏈球菌、流感嗜血杆菌、奈瑟菌腦膜炎而且鏈球菌agalactiae．此外，尿液分析中巴比妥酸鹽、苯二氮卓類藥物、阿片類藥物、可卡因、安非他明、甲基苯丙胺和抗抑鬱藥物均為陰性，而這些藥物可能會增加沙司胺的鎮靜作用。糞便培養沙門氏菌，誌賀氏菌，彎曲杆菌也是負的。血化學檢查顯示白細胞(12.77*10e3/uL)升高，CRP值為0.47 mg/dL(生理範圍< 0.25 mg/dL)，白細胞計數顯示中性粒細胞數量減少(39.5%);這些結果與由並發胃腸炎引起的輕微炎症的臨床圖像相一致。

患者在兒科住院，停藥48小時後，患者的病情雖然持續虛弱和頭痛，但幾天後完全緩解。

根據臨床數據，醫生排除了急性腦炎，並將其症狀與甲氧唑胺不良反應相關聯。由於患者使用標準劑量的沙司胺作為唯一的治療方法，因此最初假設觀察到的對沙司胺的過度反應是由於細胞色素CYP3A4和/或CYP2D6活性的遺傳缺陷，最終導致藥物代謝和藥物積累受損。因此對患者進行了CYP3A4 (CYP3A4*1B)和CYP2D6(即CYP2D6*3、*4、*5和*6)的主要等位變異的篩選。然而，根據製造商的說明，使用Diatech Explera診斷試劑盒進行的焦磷酸測序分析沒有檢測到上述多態性。

Naranjo藥物不良反應概率量表[7]認為患者發生ADR與藥物之間的關係是“可能的”。

唯一一篇發表於1986年的關於治療性草胺治療後長期意識受損的文章[6，當範·戴爾et al。報告了6例急性神經障礙反應和長期意識損害的病例，發生在治療開始後30-60小時內，患者接受“大致正常”劑量的氧唑胺治療。這些兒童表現出從嗜睡和嗜睡到明顯腦炎的意識改變。

這些急性毒性發作的原因尚不清楚。我們的藥物遺傳篩選結果排除了我們的患者代謝oxatomide能力的遺傳性缺陷。一些CYP活性的年齡依賴性變異也可能被排除在外。CYP3A4的活性，在胎兒和出生後很弱，在生命的最初幾年變得非常類似於成年人;同樣，嬰兒和5歲以下兒童的CYP2D6活性高於成人平均水平的三分之二[8］．我們無法對血清水平進行藥代動力學分析。因此，不能排除野生型CYP的表達變化可能是導致草毒脒不良反應的原因。

臨床和臨床前研究確實表明，促炎分子如白介素(IL-1、IL-6、IL-8)、腫瘤壞死因子-α (TNF-α)和幹擾素-γ的增加與包括CYP3A4和CYP2D6在內的幾種細胞色素的表達和活性下調有關[9］．確實，胃腸炎患者的IL-6、IL-8和TNF-α濃度顯著升高[10，11］．因此，可以想象，這些促炎分子的釋放降低了CYP活性，最終導致患者血漿中草硫胺濃度增加，從而導致所觀察到的神經係統不良反應。

基於我們的臨床觀察和來自文獻的數據，我們得出結論，臨床醫生和研究人員在開處方時必須非常小心地評估常見的，不嚴重的炎症狀態，以防止該藥物的嚴重神經不良反應，提高兒科臨床實踐的安全性。應考慮開非鎮靜抗組胺藥物治療過敏的可能性。

本報告及任何相關數據的發表均獲得了患者監護人的書麵知情同意。

感謝意大利農業研究所(AIFA)和倫巴第大區(MEAP項目，兒科的Monitoraggio degli Eventi Avversi)提供的財政支持。

作者和聯係

1. Luigi sarkozy大學醫院臨床科學部臨床藥理學研究室，Università di Milano, 20157，意大利米蘭

   Stefania Antoniazzi, Dario Cattaneo, Valentina Perrone, Carla Carnovale, Emilio Clementi和Sonia Radice

2. CNR神經科學研究所，20129，意大利米蘭

   弗朗西斯科·Clementi

3. 20152, Busto Arsizio醫院臨床兒科，意大利瓦雷茲市Busto Arsizio醫院

   Simonetta Cherubini和Maria Carmela Mugolino

4. Luigi sarkozy大學醫院兒科，Università di Milano, 20157，意大利米蘭

   Gianvincenzo祖科蒂

5. 美狄亞科學研究所，23842，波西奧帕裏尼，意大利萊科

   埃米利奧Clementi

相應的作者

對應到索尼婭Radice．

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

作者的貢獻

SA對藥理學數據的收集和手稿的起草做出了貢獻。DC對數據分析和手稿的撰寫做出了貢獻。VP和CC對藥理學數據的收集做出了貢獻。SC和MCC對臨床數據的收集做出了貢獻。FC、GVZ和EC對數據分析和稿件的撰寫做出了貢獻。SR對數據、概念和手稿的寫作做出了重要的修改。所有作者閱讀並批準了最終稿件。

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