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白三烯受體拮抗劑在學齡前兒童喘息障礙中的最新進展

beplay怎么下载安装體積38文章編號:29（2012）引用這篇文章

摘要

哮喘是幼兒最常見的慢性疾病。大約40%的學齡前兒童在普通感冒感染期間經常喘息。生命早期喘息表型的異質性和幼兒特有的各種解剖和情感因素在這一問題的臨床管理中提出了重大挑戰。以吸入性皮質類固醇(ICS)為主的抗炎治療是哮喘治療的基石。由於白三烯(lt)是哮喘患者氣道炎症的化學介質，白三烯受體拮抗劑(ltra)傳統上被用作長期治療成人、青少年和學齡兒童哮喘的強效抗炎藥物。特別是孟魯司特可減少氣道炎症，並具有支氣管保護作用。哮喘管理的主要指南已經證實了ltra在5歲以上兒童中的臨床效用。在目前的綜述中，我們描述了在使用ltra治療學齡前喘息障礙的最新進展。ltra對有病毒引起的喘息和多重觸發疾病的幼兒有效。相互矛盾的數據不允許就ltra對細支氣管炎或細支氣管炎後喘息和急性哮喘的療效得出明確的結論。 The excellent safety profile of montelukast and the possibility of oral administration, that entails better compliance from young children, represent the main strengths of its use in preschool children. Montelukast is a valid alternative to ICS especially in poorly compliant preschool children, or in subjects who show adverse effects related to long-term steroid therapy.

簡介

哮喘是幼兒最常見的呼吸道慢性疾病[1］．大約40%的學齡前兒童在普通感冒感染期間經常喘息。雖然這些兒童中約有三分之二在六歲後症狀消失，但由於發病率高和缺乏良好的治療控製，這種疾病給兒童、兒童家庭和社會造成了相當大的負擔[2］．此外，早期喘息表型的異質性在這一問題的臨床管理中提出了重大挑戰。

抗炎治療是哮喘治療的基石。對學齡前兒童吸入皮質類固醇(ICS)療效的研究給出了相互矛盾的結果。一些研究表明，ICS可有效改善症狀和肺功能[3.- - - - - -8]，盡管安全數據令人擔憂[9]，而另一些研究則發現對預防進展為既定哮喘完全沒有效果[10- - - - - -12］．對這些差異最合理的解釋是，幼兒中沒有單一的喘息表型，因為這種疾病可能是由呼吸道病毒、過敏原、運動和暴露於煙霧或其他汙染物引起的[13］．除此之外，幼童，特別是嬰兒所特有的各種解剖、生理和情感因素也給吸入療法帶來了巨大的困難和挑戰[14］．這些問題都可以通過口服藥物來解決。

白三烯受體拮抗劑(LTRAs)傳統上被用作長期治療成人、青少年和學齡兒童哮喘的抗炎藥物[15- - - - - -17］．本文綜述了使用ltra治療學齡前喘息障礙的最新進展。

白三烯的作用機理及其生物學效應

白三烯(lt)是哮喘患者氣道炎症的化學介質，由膜磷脂通過花生四烯酸級聯的5-脂氧合酶途徑產生(圖1) [18］．在機械、化學或物理刺激激活後，胞質磷脂酶A2轉移到膜上釋放膜結合的花生四烯酸。遊離花生四烯酸既可以通過環加氧酶途徑轉化為前列腺素(前列腺素、前列環素和血栓素)，也可以通過5-脂加氧酶途徑形成lt。5-脂氧合酶與5-脂氧合酶激活蛋白結合，作用於花生四烯酸形成5-氫過氧二十碳四烯酸，然後轉化為非肽白三烯LTA4．英國網球協會4可以轉化為半胱氨酸白三烯(cyslt) LTC4有限公司4和LTE4它們會引起支氣管和血管收縮，因此在哮喘的病理生理學中發揮核心作用[18］．

圖1
圖1

白三烯生物合成。白三烯LT;5-LO 5-lipoxygenase;五脂氧合酶激活蛋白FLAP;5-過氧化氫二碳四烯酸;Cys-LTs,半胱氨酰白三烯等。

全尺寸圖像

cyslt是由幾種細胞合成的，包括中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、肥大細胞、肺泡巨噬細胞、上皮細胞和血管內皮細胞，當氣道炎症發生時，這些細胞出現或聚集到肺中。這些細胞產生lt依賴於代謝途徑中涉及的酶的選擇性表達。英國網球協會4可直接釋放到細胞外環境，並被其他細胞代謝(跨細胞生物合成)。這一途徑導致LTB4支氣管上皮細胞產生，盡管沒有5-脂氧合酶[18］．

由於它在細胞招募和激活的活動，LTB4是一種重要的促炎介質，也參與刺激T淋巴細胞和單核細胞的白介素生物合成，從而增加血管通透性和粘液的產生[19］．相反，cyslt作用於平滑肌細胞，誘導的收縮效果比由甲氧膽堿或組胺決定的要強得多。此外，它們可有效誘發支氣管收縮、粘液產生和血管擴張，並可增強喘息性疾病特有的氣道高反應性[20.］．

cyslt受體拮抗劑結合LTD4受體和阻止受體與其生理配體之間的相互作用[21］．由於這種受體阻塞，LTs不能激活導致支氣管收縮的信號轉導。在ltraa中，zafirlukast、pranlukast和孟魯司特已被幾個國家批準用於成人和兒童的哮喘治療。孟魯司特(MK-0476)是最特異性和最強的lt受體拮抗劑，也是包括意大利在內的幾個國家批準用於學齡前兒童的唯一一種LTRA。除了作為過敏性和病毒性哮喘的控製藥物外，它還可降低學齡前和學齡兒童的支氣管高反應性，防止因體育活動引起的支氣管阻塞[22，23］．

在過敏原或運動性哮喘中，特別是在哮喘加重期間，囊腫lt的產生大大增加[24］．患有steroid-naïve輕度持續、嚴重持續和不穩定哮喘的兒童有高水平的呼出囊腫[25］．此外，cyslt和LTB4在使用低或高劑量吸入ICS治療的輕度、中度至持續性哮喘兒童中也顯著增加[26］．

cyslt激活細胞膜上的1型和2型白三烯受體(CysLT1和CysLT2) [27］．CysLT1受體主要定位於肺平滑肌細胞。CysLT激活這些受體會導致呼吸纖毛活性降低，粘液分泌增加，靜脈通透性增加，並促進嗜酸性粒細胞進入氣道[28］．這進而誘導氣道平滑肌增殖，並可能在氣道重塑的發展中發揮作用。此外，cyslt是已發現的最有效的支氣管收縮劑，其效力是組胺的100-1000倍[29］．

學齡前兒童LTRAs的科學證據

montelukast單

在學齡前進行ltra的短期或長期隨機對照試驗(rct)很少。

短期單一療法

一項對2-5歲哮喘兒童的研究表明，孟魯司特5mg /die連續兩天可預防冷空氣誘導的支氣管高反應性[30.］．這一發現後來在使用孟魯司特4周治療後出現methacoline誘導的支氣管反應性顯著降低的患者中得到證實[22］．

據報道，在特應性哮喘兒童中，孟魯司特單藥治療28天可有效減少氣道阻力和支氣管炎症[31，並用於改善肺功能和症狀評分[32］．最後，澳大利亞一項針對輕度間歇性哮喘兒童的隨機對照試驗表明，在哮喘發作的最初跡象出現時服用孟魯司特短期療程，可顯著減少急性衛生保健資源利用率、症狀、請假時間和父母請假時間[33］．然而，沒有發現住院率、症狀持續時間、支氣管擴張劑和全身類固醇的使用有顯著影響，最後，無症狀天數(治療效果的主要結果之一)沒有被作者考慮。

長期單一療法

2001年，一項大型多中心、雙盲、國際研究對689名有多觸發哮喘病和持續症狀的學齡前兒童進行了研究，結果顯示，每天服用孟魯司特三個月以上與更多的無症狀天數(34%)相關與安慰劑組28%)[34］．在另一項研究中，Davies和同事發現，接受孟魯司特長期治療的2至5歲輕度至中度持續性哮喘患者，其哮喘相關衛生保健資源利用率與接受普通治療的患者相似[35］．2005年，PREVIA研究(病毒誘發哮喘的預防)表明，對病毒誘發哮喘兒童進行為期1年的孟魯司特治療，可顯著減少哮喘加重和挽救性藥物的使用[36］．盡管存在一些批評，特別是在無症狀天數方麵，兩組之間沒有顯著差異(76%)與73%為安慰劑組，p = 0.059)，治療後未明顯減少的全身類固醇的使用[37]， PREVIA研究仍然是為數不多的針對輕度間歇性哮喘學齡前兒童的隨機對照試驗之一，證明孟魯司特的長期治療以很高的比率(39.8%)減少ICS的消耗。

將短期或長期LTRAs單藥治療與學齡前兒童的其他抗哮喘控製藥物進行比較的研究表明，孟魯司特與ICS一樣有效。Szefler和同事評估了孟魯司特的療效與布地奈德對349名患有輕度持續性哮喘的學齡前兒童進行了研究，在52周的研究期間，發現兩組在藥物耐受性、首次服用抗哮喘藥物的時間和首次嚴重加重的時間方麵沒有差異[38］．另一項小型隨機對照試驗評估了孟魯司特或氟替卡鬆作為單一療法的療效與安慰劑治療三個月[39］．盡管氟替卡鬆似乎比安慰劑更有效，但這兩種藥物都減少了哮喘樣症狀並改善了每日症狀評分。然而，安慰劑組的症狀評分也有所改善，這表明哮喘樣症狀(通常與學齡前呼吸道病毒感染有關)可能會自發改善。不幸的是，這項研究是在有限的人口中進行的，因此統計力量可能會受到質疑[39］．

此外，一項學齡前兒童的隨機對照試驗(RCT)結果顯示，在哮喘加重期間，間歇性使用布地奈德或孟魯司特7天，並不會增加無症狀天數的比例，也不會減少口服皮質類固醇和衛生保健資源的使用[40］．盡管如此，兩種藥物似乎都能有效地降低症狀的嚴重程度，特別是在哮喘預測指標陽性或臨床表現更嚴重的病例中。

最後，一項回顧性分析了2034例用孟魯司特和氟替卡鬆單獨治療的哮喘兒童，結果顯示，這兩種藥物都減少了搶救藥物的使用和就醫次數[41］．特別是，在2至5歲的兒童中，孟魯司特與6至14歲的受試者相比，急診就診較少。作者利用這一發現得出結論，ltra的有益作用可能主要在學齡前兒童中觀察到。

以上結果表明，LTRAs對學齡前喘息可能是有益的。然而，由於隻有兩項rct比較孟魯司特與ICS[39，40]，希望能促進更多學齡前兒童接受ltraa和ICS治療的比較研究[42，43］．同樣，間歇使用孟魯司特隻評估輕度或中度至重度間歇喘息[33，40]，這種治療方式可推廣到有嚴重複發或持續症狀的兒童。

聯合治療(montelukast+吸入類固醇)

孟魯司特聯合ICS治療學齡前兒童的研究很少。一項對194名兒童(22%年齡在2至5歲)的研究表明，孟魯司特與ICS的常規治療相結合，可降低每年9月哮喘流行期間哮喘症狀惡化和不定期就診的風險[44］．此前的另一項研究發現，如果在病毒季節之前開始使用孟魯司特，可以更有效地減少急性哮喘發作，那時加重率更高[36］．很少有證據支持孟魯司特聯合ICS長期或急性加重期治療哮喘的有效性[42，45］．

Montelukast和毛細支氣管炎

急性病毒性毛細支氣管炎患兒的呼吸道分泌物中囊泡素增加，在短期隨訪中其水平仍顯著升高，提示囊泡素素在疾病發病機製中可能發揮作用[46］．然而，發表的隨機對照試驗的結果是有爭議的。Amirav和同事證明，孟魯司特用於首次發作毛細支氣管炎的嬰兒從住院到出院，並沒有減少住院時間或鼻灌洗液中細胞因子的水平，也沒有改善臨床嚴重程度評分[47］．同樣，在一項針對呼吸道後合胞病毒(RSV)毛細支氣管炎嬰兒的大型研究中，發現在出現呼吸道症狀後4周和20周使用孟魯司特並無顯著益處[48］．一項小型RCT證實了這一結果，顯示在因RSV細支氣管炎住院後給予孟魯司特3個月，在治療期間和隨訪期間並沒有減少呼吸道症狀[49］．所有這些發現似乎與RSV細支氣管炎最早的一項研究的結論相衝突，該研究表明孟魯司特可顯著改善症狀評分，減少夜間症狀和白天咳嗽[50］．最後，最近的一項隨機對照試驗表明，給予孟魯司特3個月可減少rsv後毛細支氣管炎6 - 24月齡兒童嗜酸性粒細胞脫顆粒(p < 0.01)，並減少反複喘息發作的次數(p = 0.039) [51］．

這些相互矛盾的結果不允許得出明確的結論，並強調需要進一步研究與RSV細支氣管炎相關的反複喘息兒童。

急性哮喘

孟魯司特在急性哮喘中的應用得到了非常少的關注。在急性哮喘加重患者的尿液中發現高濃度的cyslt [52]，因此，LTRAs可以改善哮喘發作期間的症狀控製。

目前尚無口服孟魯司特用於1歲以下急性喘息兒童的研究。一項針對51名2 - 5歲輕度至中度哮喘兒童的隨機對照試驗評估了孟魯司特聯合沙丁胺醇在急性加重最初症狀時的使用[52］．與單獨使用沙丁胺醇治療的患者相比，接受孟魯司特治療的患者在病情加重發作90分鍾後症狀嚴重程度較低。這種差異在首發症狀後持續了4個小時，而且對口服類固醇的需求也有所降低。孟魯司特對上呼吸道感染(URI)或急性哮喘發作時出現間歇性哮喘、症狀減輕(p = 0.049)和缺課天數(p < 0.0001)的兒童開始治療，但不影響哮喘藥物的使用(p = 0.25)[33］．另一項隨機對照試驗顯示，在中度至重度間歇性喘息中，與安慰劑或沙丁胺醇加布地奈德吸入相比，孟魯司特7天療程在12個月期間不會減少口服皮質類固醇的使用(p = 0.15)[40］．盡管URI與哮喘發病之間的關係已被多次記錄在案[1，33，36，37]，最近一項針對300名患有URI的學齡前兒童的RCT顯示，孟魯司特12周的治療並沒有減少URI的發生率[53］．

鑒於目前可獲得的有爭議的數據，我們認為迫切需要進一步的研究來支持使用ltra治療患有急性喘息的學齡前兒童，特別是一歲以下的嬰兒。

孟魯司特單獨或聯合ICS治療學齡前喘息障礙兒童的所有研究的主要結果彙總於表中1和表2．

表1孟魯司特單獨或吸入皮質類固醇(ICS)治療學齡前喘息兒童的研究
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表2孟魯司特治療毛細支氣管炎、後毛細支氣管炎和急性哮喘兒童的研究
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不良事件

ltraa通常耐受性良好。所描述的大多數不良事件都是輕微的(頭痛、胃腸道疾病、咽炎、皮膚皮疹和血清轉氨酶水平的可逆性改變)，與接受安慰劑的受試者所描述的不良事件沒有顯著差異[54］．

在意大利兒科使用的呼吸係統藥物中，孟魯司特很少作為超說明書藥物開處方，其使用總體上呈上升趨勢[55］．這一趨勢反映了哮喘指南的建議，即支持ltraa對6歲以下兒童也有有益作用[29］．最近一項關於孟魯司特用於發作性(病毒性)和持續性多誘因喘息兒童的安全性和耐受性的綜述得出結論，其安全性與安慰劑相當[54］．最常報告的不良事件包括上呼吸道感染、喘息惡化、發熱和自限性咳嗽，特別是在學齡前兒童中。

孟魯司特的肝毒性風險似乎低於同組其他分子，且沒有報道在治療過程中發生高轉氨酶血症的風險增加[45］．一項針對1.948.297名5歲以下兒童的大型研究報告了3698例孟魯司特過量服用的病例，作者得出結論，攝入超過536 mg或34 mg/kg的孟魯司特沒有相關不良事件的風險[56］．兩名2歲和5歲的哮喘兒童在意外中毒後分別在家中和急症室接受治療，未發現有毒影響[57］．本報告得出結論，孟魯司特劑量低於4.5 mg/kg時不會產生毒性作用。

丘格-施特勞斯綜合征(Churg-Strauss syndrome, CSS)是一種罕見但危及生命的肉芽腫性嗜酸性血管炎，主要發生在學齡兒童、青少年和已有哮喘的成人[58］．自引入ltraa以來，幾項研究報告了該疾病在治療開始後的發展，特別是zafirlukast[59]，但從來沒有在學齡前兒童中描述過CSS。

孟魯司特治療期間報道的老年兒童神經精神表現從未在學齡前觀察到。然而，即使在成人和青少年中，臨床試驗的結果也沒有提供足夠的證據支持孟魯司特治療與此類疾病之間的因果關係[60］．

所有以上報告的數據都支持孟魯司特具有良好的安全性，並鼓勵其在臨床應用。未來對學齡前兒童的長期研究將提供更多關於在該年齡段使用ltraa的潛在不良事件的信息。

從哮喘指南到建議

哮喘管理的主要指南(全球哮喘倡議，GINA;英國胸科學會;美國國立衛生研究院(NIH)已證實ltra在5歲以上兒童中的臨床效用[15- - - - - -17］．對於學齡兒童和青少年，推薦ltra作為輕度持續性哮喘的二線治療替代ICS，或中度持續性哮喘作為ICS的附加治療，單獨替代ICS [17]對控製哮喘和減少發作次數有有益作用[16，61］．此外，定期使用ltraa治療可有效防止運動引起的支氣管收縮，且對支氣管保護作用無耐受能力[23］．

在5歲以下兒童中，隻有很少的隨機對照試驗進行過，因此官方指南對ltraa治療的建議主要來自於在較大兒童中進行的研究。在GINA指南中，特別建議使用ltra，因為它們可有效減少病毒誘發的病情加重(在學齡前極為常見)[15］．根據BTS文件，ltra可作為ICS的替代品，或作為對ICS沒有完全反應的兒童的附加治療[16］．最後，美國國立衛生研究院的指南建議對幼兒進行ltraa，以克服由於使用吸入器設備或依從性較差造成的困難[17］．

2008年，兩份相關文件提供了學齡前兒童哮喘管理的指征[13，62］．首先，PRACTALL(“實踐過敏症學”)共識報告得出結論，對於控製2歲以下兒童病毒誘發的哮喘加重，ltra可作為短期或長期治療有效，對於間歇性或輕度持續性哮喘的3至5歲兒童，ltra可單獨用於替代ICS，[13］．其次，歐洲呼吸學會(ERS)的一個工作組確定了兩種不同的喘息表型:a)發作性(病毒性)喘息，特征是間歇性喘息，發作之間無症狀;b)多誘因喘息，由包括運動和過敏原在內的多種刺激誘發，發生在離散發作期間和外部喘息的兒童[62］．事實上，這種分類引起了一些擔憂。喘氣表現型的識別通常基於父母報告的症狀，兩類之間可能出現臨床症狀和體征的廣泛重疊[63］．此外，學齡前喘息表型可能隨著時間的推移而發生變化，需要對之前確定的治療決定進行相關修改[64］．就ltra而言，ERS文件的結論是，在多誘發和病毒性喘息的情況下，可以考慮使用孟魯司特進行試驗，但需要進一步的研究來加強這些建議[62］．

孟魯司特治療學齡前喘息的要點見表3.．它們包括明確支持其在臨床實踐中的使用的證據，以及仍然限製其處方的不確定性。

表3孟魯司特在學齡前喘息障礙兒童中的應用要點
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結論

早期喘息障礙的最佳治療策略仍然難以捉摸。病理生理學仍不甚了解，可能包括除氣道炎症外的其他因素[65］．這一領域的未來研究應該特別考慮學齡前兒童哮喘的異質性。

由於目前關於孟魯司特單獨或聯合ICS使用的建議都來自於年齡較大的兒童的證據，因此迫切需要進一步的研究來確認LTRAs對幼齡喘息兒童的有效性。基於目前的證據，有必要進一步研究這些管理策略，包括直接比較ICS和ltraa，以及長效β受體激動劑的作用，可能針對哮喘症狀持續風險最高的早期喘息患者亞人群。

另外一個重要的關鍵點是確定喘息的受試者，他們可能從單獨孟魯司特或聯合治療中受益。特別是與ICS聯合治療+ltra可有效地實現症狀控製和減少衛生保健資源的利用[66］．對於間歇性使用孟魯司特治療嚴重反複喘息的學齡前兒童，應該進行更多的研究。最後，需要進一步的研究來證實孟魯司特對學齡前急性哮喘有效[53]，並澄清已發表的關於LTRAs在rsv後毛細支氣管炎中的作用的有爭議的數據[37，48，49］．

孟魯司特是一種安全的藥物，對氣道具有顯著的抗炎活性[31]，也有很強的支氣管保護作用[30.］．最近有報道稱，與安慰劑相比，孟魯司特作為吸入藥物在患有慢性哮喘的青少年和成人中具有顯著的支氣管擴張作用[67，但沒有針對學齡或學齡前兒童的研究。

孟魯司特極好的安全性，以及口服的可能性，需要幼兒更好的依從性，代表了它在學齡前兒童中使用的主要優勢。因此，孟魯司特在依從性差的兒童中，或在與長期類固醇治療相關的不良反應的受試者中，是ICS的有效替代方案。

縮寫

集成電路:

吸入糖皮質激素

LTRAs:

LTs,白細胞三烯

LTRAs:

白三烯受體拮抗劑

CysLTs:

半胱氨酰白三烯等

吉娜:

哮喘全球倡議

BTS:

英國胸協會

國家衛生研究院:

國家衛生研究所

個隨機對照試驗:

隨機對照臨床試驗

人:

歐洲呼吸學會

RSV:

呼吸道合胞體病毒。

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下載參考

作者信息

作者和聯係

  1. 費德裏科二世大學兒科，Via Sergio Pansini, 5，那不勒斯，80131，意大利

    Silvia Montella, Marco Maglione, Sara De Stefano, Angelo Manna, Angela Di Giorgio & Francesca Santamaria

作者
  1. 西爾維亞蒙特拉
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  2. 馬可Maglione
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  3. 莎拉·德·斯蒂法諾
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  4. 安吉洛嗎哪
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  5. 安琪拉迪喬治•
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  6. 弗朗西斯卡Santamaria
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相應的作者

對應到弗朗西斯卡Santamaria．

額外的信息

相互競爭的利益

所有作者聲明，他們沒有明顯的競爭性財務、專業或個人利益，可能影響了本稿件中所述作品的表現或呈現。

作者的貢獻

SM參與了手稿的起草，並對重要的知識內容進行了批判性的修改;MM一直參與起草手稿;SDS參與了稿件的起草;AM對數據的獲取、分析和解釋做出了重大貢獻;ADG對數據的獲取、分析和解釋做出了重大貢獻;FS參與了手稿的起草，對重要的知識內容進行了嚴格的修改，並最終批準了即將出版的版本。所有作者閱讀並批準了最終稿件。

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蒙特拉，S.，馬格裏奧尼，M.，德斯蒂法諾，S.。et al。白三烯受體拮抗劑在學齡前兒童喘息障礙中的最新進展。斜體字J Pediatr38, 29歲(2012年)。https://doi.org/10.1186/1824-7288-38-29

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關鍵字

  • 白三烯受體拮抗劑
  • 哮喘
  • 學齡前兒童
  • 喘息
  • 細支氣管炎

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ISSN: 1824 - 7288

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