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自身免疫性疾病兒童細胞存活的調節機製發生改變

beplay怎么下载安装體積38，文章號:42（2012）引用本文

摘要

自身免疫性疾病的聚類(CAD)現在正成為單基因免疫缺陷中的一種新的臨床實體，具有很高的家族性發生率。本研究的目的是在23名患有CAD的兒童隊列中評估控製細胞存活的調節機製，特別關注fas誘導的細胞凋亡。14例患者Fas刺激未誘導細胞凋亡，1例與Fas基因突變有關。我們的研究強調了評估CAD兒童組細胞凋亡的重要性，在這方麵，這代表了一個獨特的臨床實體。

親愛的編輯,

盡管不同的自身免疫性疾病可能與同一個體有關[1,2]，隻有極少數患者表現出明顯的不同疾病的聚類，這表明常見的多反應性自身免疫過程[3.］．除了環境因素外，遺傳易感性是個體對某些自身免疫性疾病易感性的一個公認特征，包括與某些特異性HLA和補體多態變體的關聯。然而，自身免疫的致病機製仍不清楚。體內平衡機製的改變導致淋巴細胞異常積聚、自身免疫或淋巴樣惡性腫瘤，現在已成為強烈的多反應性自身反應的一種新的致病機製[4- - - - - -6］．最近的證據表明，在少數情況下，聚類自身免疫性疾病(CAD)可能代表單基因自身免疫性疾病的獨特模式或先天性免疫缺陷的跡象[7- - - - - -9］．與非惡性淋巴腺病相關的血液自身免疫性疾病是自身免疫淋巴增生綜合征(ALPS)的突出臨床特征，其分子特征導致在Fas信號級聯缺陷位置的基礎上定義了五個不同的實體[3.］．然而，在大量的ALPS患者中，分子缺陷仍有待鑒定。我們最近報道了一組罹患冠心病的兒童，他們的家族病例發生率很高[10］．

本研究的目的是評估fas誘導的細胞凋亡在這組患者中的作用。

冠心病的定義是同一個體中至少存在三種不同的器官特異性或係統性免疫疾病[10］．這23例患者(14例女性)的主要自身免疫性疾病為類風濕關節炎、1型糖尿病、自身免疫性甲狀腺炎和乳糜瀉，如前所述[10］．如先前報道的那樣，通過植物血凝素(PHA)在第0天(1 μg/mL)和第12天(0.1 μg/mL)處理外周血單個核細胞(PBMC)獲得活化的t細胞係，對fas介導的淋巴細胞凋亡進行評估[2,11］．當細胞存活率高於78%(即95%)時，Fas功能被定義為缺陷th正常對照組顯示的響應百分比。

fas誘導的pha衍生t細胞係細胞死亡在23例患者中有14例(60%)異常(圖1)．在Fas功能評估的同一天，通過直接免疫熒光法評估Fas在長期t細胞係中的表達，並且Fas的表達水平始終與對照組相當。在14例Fas誘導凋亡缺陷患者中，對Fas基因(TNFRSF6)的測序分析顯示，其中1例患者(Pt#14)的外顯子4 (g410-411delCT)存在2個堿基缺失。在其他患者中，也發現了5個已經描述過的沉默多態性，其中2個在5 ' UTR區，2個在編碼區，2個在內含子區(IVSIII nt 46, IVSV nt 82)。

圖1
圖1

CAD患者t細胞對Fas的敏感性誘導細胞死亡。外周血T細胞被PHA刺激，並在il -2存在下培養，然後通過Fas受體進一步刺激。結果以相對細胞存活率表示，計算方法如下:(檢測孔中總活細胞計數/未處理樣品中總活細胞計數)x 100。陰影區域表示正常值的範圍(即5th還有95th正常對照值的百分位)。

全尺寸圖像

在本研究中，我們報道了在60%的CAD患者中，通過Fas觸發誘導的細胞死亡功能損害，因此表明與ALPS有一些重疊[3.,4］．隻有1例患者的功能改變與基因突變相關。

在自身免疫性多內分泌病-念珠菌病-外胚層營養不良綜合征(APECED)中也已確定某些複雜自身免疫性綜合征的遺傳原因[12,13］．然而，在我們的患者中，這種綜合征的診斷標準缺失。細胞凋亡是一個複雜的過程，在免疫應答的穩態和細胞分化的調節中起著核心作用[14,15］．它是通過兩種主要信號通路觸發的[16- - - - - -18］．第一種涉及死亡受體家族成員，如CD95/Fas、TRAILR1-2、TNF-R1，它們依次激活caspases級聯，導致caspase 3激活[19］．該過程導致核和細胞質底物的蛋白水解裂解，以及隨後的細胞分解[20.,21］．伴隨著這種fas依賴通路，一些刺激，如DNA損傷、代謝失衡、生長因子缺失或細胞周期擾動激活了另一種線粒體凋亡通路[18］．這意味著參與該過程的大量信號分子可能被改變，從而導致alps樣表型[22］．

總之，我們的研究強調了評估fas誘導的細胞存活在CAD患者臨床方法中的重要性，盡管fas誘導的細胞死亡異常在CAD發病機製中的確切作用仍有待完全闡明。在這些病例中，高患病率的熟悉性表明了一種可遺傳的發病機製，盡管在以前的研究中已表明，不同家庭成員之間的臨床表型不存在對應關係，這表明幾種環境和遺傳因素起著作用[10,23］．

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作者信息

作者及隸屬關係

  1. “費德裏科二世”大學兒科，潘西尼5,80131，意大利那不勒斯

    Loredana Palamaro, Giuliana Giardino, Francesca Santamaria和Claudio Pignata

  2. 自身免疫性疾病跨學科研究中心(IRCAD)和醫學科學係，“A。阿伏加德羅大學，東皮埃蒙特，諾瓦拉，意大利

    Ugo Ramenghi和Umberto Dianzani

作者
  1. Loredana Palamaro
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  2. 古麗亞娜Giardino
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  3. 弗朗西斯卡Santamaria
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  4. 尤格Ramenghi
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  5. Umberto Dianzani
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  6. 克勞迪奧·Pignata
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對應到克勞迪奧·Pignata．

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相互競爭的利益

作者宣稱他們之間沒有利益衝突。

作者的貢獻

LP參與了研究設計、數據分析和解讀，並撰寫了稿件初稿。GG、FS參與了患者臨床資料的收集和資料的解讀。UR和UD進行了分子研究。CP設計並監督了這項研究。CP也撰寫並批準了最終版本的出版。所有作者都閱讀並批準了最終的手稿。

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關於本文

引用本文

L.帕拉馬羅，G.賈迪諾，F.聖瑪利亞。et al。自身免疫性疾病兒童細胞存活的調節機製發生改變兒科J醫院38， 42(2012)。https://doi.org/10.1186/1824-7288-38-42

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關鍵字

  • 自身免疫性疾病的聚集
  • Fas
  • 細胞凋亡
  • 阿爾卑斯山脈

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ISSN: 1824 - 7288

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