住院兒童是否應接受阿昔洛韋經驗性治療?

背景

單純皰疹病毒性腦炎與大量的發病率和死亡率相關，可能與及時診斷和治療有關。在等待檢測結果期間，建議住院和使用阿昔洛韋進行經驗性治療，盡管與此管理相關的直接和間接費用相當可觀。我們試圖檢查因可能的單純皰疹性腦炎住院的兒童，在急診科進行臨床和實驗室評估，並使用阿昔洛韋進行經驗治療，以描述接受完整療程治療的比例;並確定與接受完整療程的阿昔洛韋與不完整療程的阿昔洛韋相關的臨床變量。

方法

本病例對照研究包括使用阿昔洛韋的住院兒童。對處方阿昔洛韋完整(≥14天)或不完整(<14天)療程的兒童的臨床、實驗室和診斷變量進行了抽象。計算優勢比和95%置信區間。

結果

289名兒童符合資格標準，30名(10%)接受了完整課程，259名(90%)接受了不完整課程。黏膜皮膚單純皰疹病毒感染史(p < 0.01)、格拉斯哥昏迷評分≤13 (p = 0.02)、局灶性神經係統檢查(p = 0.001)和腦脊液白細胞計數升高(p = 0.05)與阿昔洛韋的完整療程相關。

結論

許多兒童沒有完成一個完整療程的治療。不必要的檢測和治療對家庭和衛生保健係統都是負擔。可能的預測變量包括異常的Glascow昏迷評分，局灶性神經係統表現和腦脊液白血球增多。

前瞻性研究顯示，單純皰疹病毒(HSV)約占所有兒童急性腦炎病例的5% [1，2］．單純皰疹病毒性腦炎(HSE)的發病率和死亡率顯著，可能與及時診斷和治療有關[1，3.］．雖然HSV腦脊液聚合酶鏈反應(CSF PCR)被認為是HSE的首選測試，但已有研究表明，兒童的敏感性低於成人，並且單一的陰性測試可能隨後變為陽性[1，4，5］．存活者中未治療的HSE死亡率約為70%，並伴有嚴重認知障礙[6］．因此，在等待檢測結果的同時，建議住院並使用阿昔洛韋進行經驗性治療，同時進行腦電圖(EEG)和神經成像等額外檢查[1，6］．

在急診科(ED)的設置中，出現了大量關於新生兒和3個月以下幼兒HSV檢測的文獻[7- - - - - -11］．這些作者認為，檢測的直接和間接成本都是巨大的，主張開發一種臨床預測規則，以識別低風險嬰兒[11］．類似的挑戰也存在於對新生兒期過後出現可能的中樞神經係統(CNS)感染特征的大齡兒童進行檢測和治療的決策中。此外，雖然急診科醫生可以初步決定哪些兒童需要進行腰椎穿刺、CSF HSV PCR檢測和經驗性阿昔洛韋治療，但醫院醫生必須確定阿昔洛韋治療的持續時間、亞專科會診和額外調查的需要以及出院時間。

本研究的目的是檢查因可能的HSE而住院的兒童，在急診科進行臨床和實驗室評估後，開始使用阿昔洛韋進行經驗性治療，以描述接受完整療程治療的比例;並確定在評估的前12小時內獲得的臨床變量，這些變量與接受完整療程的阿昔洛韋的兒童相關，與未接受不完整療程的阿昔洛韋相比。

本病例對照研究是在加拿大多倫多病童醫院兒科醫學住院部(PMIU)住院的患者中進行的。Beplay全站在我們的機構中，兒童在兒科急診科進行初步評估，在那裏通常開始初步的臨床評估、調查和經驗性治療。懷疑HSE的兒童，沒有免疫功能低下，不需要重症監護，可入住PMIU，由兒科醫院醫生治療。這個單元每年大約有4000個招生名額[12］．主治醫師是進行治療的主要決策者。

自1994年以來，所有符合上述嚴格標準的兒童(但並非所有最初考慮HSE的兒童)都被前瞻性地登記在腦炎登記處[1］．在登記的患者中，如果他們的意識水平下降或改變持續>24小時，加上以下情況中的≥2項:發燒(>38°C)，癲癇，局灶性中樞神經係統發現，CSF白血球增多(>5 × 10⁶每L細胞)，腦電圖(EEG)異常，或診斷性成像異常。腦電圖異常包括廣泛性背景變慢和周期性偏側性癲癇樣放電(PLEDS)，神經影像學異常包括局部水腫、腫塊效應、高/低密度病變或梗死和出血，定位於邊緣、頂葉、額葉、枕葉或丘腦[1］．

對於目前的研究，如果兒童在我們的急診科進行了評估，進行了腰椎穿刺，腦脊液進行了HSV PCR，已經開始使用經驗性阿昔洛韋(至少接受了一次劑量)，並且兒童在PMIU接受了兒科住院醫生的治療，那麼他們就有資格納入研究。這一係列的評估、測試和治療被認為是醫生決定考慮HSE診斷的代表。研究期間為2000年1月至2008年4月(選擇2000年1月，因為這是電子圖表可供查閱的日期)。排除標準為直接入兒科重症監護室(PICU)或亞專科住院病房，年齡小於30天，免疫功能受損，無神經係統表現的原發性呼吸道感染，懷疑或確診局限於粘膜皮膚部位的HSV疾病，或水痘帶狀皰疹病毒是兒童疾病的原因(見圖)1)．在我們的機構，PICU接收疑似腦炎患者的門檻很高，代表兒童神經係統症狀更嚴重，測試前CNS感染的概率更高，導致不同的醫生對臨床決策采取不同的方法。

納入研究的選擇過程。

全尺寸圖像

確定合格兒童的主要來源是醫院藥房數據庫，通過該數據庫，我們確定了所有接受至少一劑阿昔洛韋的兒童。腦炎登記數據庫被用作二次來源，以交叉檢查確認接受靜脈注射阿昔洛韋的HSE兒童。從腦炎數據庫中確定了一個在藥房數據庫中沒有注意到的兒童。

研究的定義

病例定義為兒童靜脈注射阿昔洛韋14天或以上，對照組為兒童靜脈注射阿昔洛韋時間較短。在我們機構，阿昔洛韋的完整療程在1999年之前是14天，1999年之後是21天[1］．雖然醫生的書麵出院診斷很容易出現錯誤和文件的變化，但阿昔洛韋完整療程的處方是主治醫生決策的明確衡量標準。

基於HSE兒童前瞻性研究的結果[1]，研究小組提出了一些急性中樞神經係統感染的潛在預測因素，包括病史、症狀和初始評估時的體檢結果，以及初始實驗室調查。正常腦脊液白細胞計數定義為0-5個細胞×10⁶/ L;按以下公式進行血拍調整:腦脊液中真實白細胞數=腦脊液中實際白細胞數-{(血中白細胞數X腦脊液中RBC)/血中RBC} [13，14］．在初步評估後12小時內完成的診斷調查(EEG、CT、MRI、CSF PCR)納入二次分析。DMK審查了藥品數據庫和腦炎注冊表以確定合格性。數據由DMK和MY使用標準化的數據收集表格從醫院記錄中提取。

采用標準統計方法。對連續變量采用t檢驗，對分類變量采用卡方檢驗;計算優勢比和95%置信區間。

在2000年1月至2008年4月期間，共有3063名患者接受了至少一劑阿昔洛韋靜脈注射。2774例因以下原因被排除:(a)入住PMIU以外的住院病房(腫瘤病房n = 1010;PICU n = 644;NICU n = 242;外科或移植單位n = 222);(b)抑製免疫係統(n = 352);(c)與水痘帶狀皰疹病毒感染、HSV口炎或皰疹性濕疹一致的粘膜皮膚病變(n = 137);(d)與肺炎或肺炎一致的原發性呼吸道疾病(n = 3);(e)年齡<30天(n = 87)， (f)重複或錯誤條目(n = 77)(見圖)1)．

其餘289名受試者納入分析;其中30例(10%，95%置信區間7-13%)靜脈注射阿昔洛韋14天或以上(中位數20.0,IQR 5.25天)，259例(90%，95%置信區間87-93%)靜脈注射阿昔洛韋少於14天(中位數2.0,IQR 2.0天)。所有接受阿昔洛韋治療的兒童均進行了CSF HSV檢測(PCR或培養)。

289例受試者中最常見的臨床表現為發熱(66%)、癲癇(46%)和頭痛(27%)。其他表現包括意識水平改變(19%)、腦膜(16%)、嘔吐(10%)、共濟失調(9%)和性格改變(7%)。95%的病例在入院後24小時內開始靜脈注射阿昔洛韋。頭孢曲鬆、頭孢噻肟和萬古黴素分別給予191例(66%)、48例(17%)和95例(33%)，等待腦脊液和血液培養結果。105例患者(36%)使用抗驚厥藥物，主要為苯二氮平類藥物(n = 70,24%)、苯巴比妥(n = 47,16%)和苯妥英(n = 43,15%)。

表中列出了使用阿昔洛韋不完全或完全療程的兒童的臨床和實驗室變量的比較1．處方阿昔洛韋<14天的患者接受了中位數2天的治療。處方阿昔洛韋≥14天的患者的出院診斷很可能與治療醫師懷疑的急性中樞神經係統感染一致。30例患者中有12例出院診斷為“腦炎”或“排除腦炎”。其他出院診斷包括:急性彌散性腦脊髓炎(7/30)，頭痛/偏頭痛(2/30)，腦膜炎/可能的腦膜炎(6/30)，癲癇(4/30)，小腦炎(3/30)，尚未診斷的神經症狀(1/30)和腦病(1/30)。一些患者接受了不止一次的出院診斷。

在初步評估時的預測因素的初步分析中，兒童並發粘膜皮膚HSV感染史(p < 0.01)、格拉斯哥昏迷量表(意識水平下降的衡量標準)≤13 (p = 0.02)、局灶性神經學表現(p = 0.001)和腦脊液WBC升高(p = 0.05)在兩組之間均有顯著差異。無顯著差異的變量包括:發熱、癲癇或頭痛病史;初次體檢時發熱或癲癇發作;血清WBC和CSF蛋白(見表1)．表中未顯示的其他變量1兩組之間沒有發現顯著差異的包括嘔吐、頭暈、行為改變、構音障礙、共濟失調、幻覺、外周束計數、腦脊液葡萄糖、肝功能檢查和肌酐。沒有兒童發生腎衰竭(基線肌酐上升50%)。

一些(但不是全部)兒童進行了額外的診斷性調查，這些調查不被認為是兒童初步評估的一部分，但被納入了二次分析(見表2)1)．與服用阿昔洛韋療程不完全的兒童相比，服用阿昔洛韋療程完全的兒童在首發48小時內出現異常的CT頭部掃描(p = 0.03)、MRI腦部掃描(p = 0.04)或腦電圖(p = 0.005)的頻率更高。

289例納入的患者中，有4例通過PCR在腦脊液中檢測到HSV-1。2例意識水平下降(GCS≤13)，局灶性神經功能障礙。沒有一例出現明顯異常的腦脊液計數、蛋白質或葡萄糖水平。3例患者中2例腦電圖異常。兩名患者進行了頭部CT掃描，其中一人異常。3例患者腦MRI異常。所有四名患者都接受了≥14天的阿昔洛韋治療，其中一名患者在入院24小時後接受了第一次阿昔洛韋治療。

我們已經證明，在我們的機構接受腰椎穿刺、HSV PCR腦脊液檢測、開始經驗性靜脈注射阿昔洛韋和入院的90%的兒童沒有完成阿昔洛韋的完整療程。這些兒童住院治療的中位時間為兩天，70%以上接受了包括腦電圖和神經成像在內的額外檢查。因此，對於每一個需要進行這種檢測和治療的孩子來說，就有9個孩子不必要地接受了同樣的檢測和治療。

本研究從醫院醫生的角度進行，他負責決定阿昔洛韋治療的持續時間、亞專科會診和額外調查的需要以及出院時間。醫院醫生認識到，檢查、治療和住院對兒童和家庭以及衛生保健係統都是負擔;此外，醫院醫生意識到阿昔洛韋具有腎毒性，可能導致急性腎功能衰竭，同時使用抗生素(包括頭孢曲鬆、氨基糖苷類和萬古黴素)，正如我們研究的大多數患者所發生的那樣，可能會增加阿昔洛韋的腎毒性作用[15- - - - - -19］．雖然HSE與高死亡率和發病率有關，但我們認為目前不必要的檢測和治療的比率應該被認為是過度的，這應該激勵進一步的研究。

Elbers及其同事的前瞻性研究表明，HSE是一種罕見的情況，即使在轉診中心，12年內有16例確診病例，大約每年1-2例[1］．這些研究人員確定了以下臨床變量及其在16例確診病例中的頻率:100%的腦病(定義為持續> 24小時的抑鬱或意識水平改變)(這是他們登記的要求);發燒(100%);發病時局灶性癲癇(69%);有HSV病史或接觸HSV (50%);輕偏癱(31%);語言障礙(13%)。初始實驗室變量如下:腦脊液多胞症(>5 × 10⁶每L細胞)(94%);腦脊液蛋白升高(50%);腦脊液紅細胞為每升50 ~ 100 × 106(19%)。這些初始的臨床和實驗室變量應該告知臨床醫生，然而，如果沒有對照組(例如，接受腰椎穿刺的兒童沒有HSE)，這些變量預測HSE的強度仍然未知。

綜合考慮前瞻性研究和我們的病例對照研究的結果，提出了兩種值得進一步研究的解釋。首先，目前的做法與目前已知的HSE兒童的臨床和實驗室結果不一致。例如，從前瞻性研究來看，所有確認HSE的兒童都有意識水平改變和發熱，幾乎所有兒童都有腦脊液增多症;相反，在我們的病例對照研究中，隻有不到40%的人具有這些特征。其次，在等待有和沒有HSE的兒童對照前瞻性研究時，在非對照前瞻性研究和我們的回顧性病例對照研究中，有幾個變量與HSE相關。這些可以指導臨床醫生明智地使用CSF HSV PCR檢測和開始經驗性阿昔洛韋。

關於在急診科(ED)中對新生兒和3個月以下嬰兒進行HSV檢測的重要文獻已經出現[9- - - - - -11］．這項研究是由於缺乏關於哪些嬰兒值得檢測的共識和對過度檢測的擔憂而刺激的。這些研究得出結論，目前醫生在決定進行CSF HSV PCR檢測時所使用的因素並不能最好地反映文獻所描述的HSV感染的可能性[9];急診科醫生的做法有相當大的差異[10];接受檢查的嬰兒住院時間明顯較長，住院費用也較高[11］．我們對住院兒科全年齡兒童的病例對照研究的結果發現了非常相似的結果。我們進一步強調了檢測對住院時間、靜脈注射阿昔洛韋治療、下令進行深入調查和要求進行亞專科谘詢的下遊影響。

Shah及其同事認為，檢測的直接和間接成本都是巨大的，他們主張開發一種臨床預測規則，以識別低風險嬰兒[11］．我們強烈同意臨床預測規則的推導是有必要的，並建議這樣的規則包括所有年齡的兒童，可能分層為兩個年齡組(< 3個月;>三個月)。臨床預測規則旨在減少不確定性，提高醫療決策的準確性，並最大限度地減少可能有害的診斷測試的使用。

它們被定義為臨床決策工具，量化來自病史、體格檢查或簡單測試的三個或三個以上變量的相對重要性，以提供結果的可能性，或建議單個患者的單一診斷或治療方案[20.，21］．

與對< 3個月嬰兒的研究相似[9- - - - - -11]，本研究的主要局限性是其回顧性性質。回顧性數據的使用受到原始數據收集的準確性和完整性的限製。我們的研究隻包括入住PMIU的兒童，因此不能推廣到患有更嚴重疾病的兒童，例如入住重症監護病房的兒童。臨床決策因實踐環境而異，其中前測試概率和實踐中的變化存在差異。雖然有可能有些兒童在停止阿昔洛韋治療後從我們的機構出院，但在另一個機構被診斷為HSE，但這不太可能。我機構是地區唯一的第四兒童醫院，其他醫院一般會轉診腦炎等慢性和危及生命的疾病兒童到我中心。

我們的研究表明，接受腰椎穿刺、HSV PCR腦脊液檢測和經驗性靜脈注射阿昔洛韋的兒童中，有很大一部分沒有完成完整的治療過程。如所示，新生兒和嬰兒，有顯著的醫生實踐差異;目前的實踐沒有反映目前已知的情況;過度使用檢測和治療對兒童、家庭和衛生保健係統都是負擔。推導一個臨床預測規則，以確定所有年齡的兒童在低風險的HSE是必要的。可預測的變量包括意識水平改變、局灶性神經係統病變和腦脊液白血球增多。建議未來的研究來確定這些變量在其他有HSE風險的嬰兒人群中是否仍然具有預測性。

HSE:

單純皰疹性腦炎

或者:

優勢比

置信區間:

置信區間

聚合酶鏈反應:

聚合酶鏈反應

HSV:

單純皰疹病毒

LOC:

意識水平

核磁共振成像:

磁共振成像

天賦:

流體衰減反演恢複

CSF:

腦脊液

PMIU:

Beplay全站兒科內科住院部

PICU:

小兒重症監護室

NICU:

新生兒重症監護室

CT:

計算機斷層掃描

加拿大廣播公司:

全血細胞計數

腦電圖:

腦電圖

gc:

格拉斯哥昏迷量表

差:

四分位範圍

LP:

腰椎穿刺。

兒科結局研究小組(PORT)由加拿大多倫多病童醫院基金會資助。

作者及隸屬關係

1. 多倫多大學醫學院兒科醫學部Beplay全站和兒科預後研究小組(PORT)，多倫多，ON，加拿大

   Magda Mekky, Ming Yang和Patricia C Parkin

2. 多倫多大學醫學院傳染病科，安大略省多倫多

   Ari Bitnun

3. 多倫多大學醫學部兒科，加拿大安大略省多倫多

   迪娜·M·庫利克，阿裏·比努和帕特麗夏·C·帕金

4. 衛生政策、管理和評估，多倫多大學醫學院，安大略省多倫多

   阿裏·比努和帕特裏夏·C·帕金

5. 兒童健康評估科學，患病兒童醫院研究所，多倫多，安大略省，加拿大

   阿裏·比努和帕特裏夏·C·帕金

6. 患病兒童醫院，555大學大道，多倫多，ON, M5G 1X8，加拿大

   帕特裏夏·C·帕金

相應的作者

對應到帕特裏夏·C·帕金．

相互競爭的利益

作者沒有競爭利益需要披露。

作者的貢獻

PCP構想了這項研究。DMK和PCP設計了這項研究。DMK和MY進行了圖表回顧。DMK、MM、AB和PCP對數據進行分析。DMK起草了手稿，所有作者都閱讀並批準了手稿。

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