IL-12Rβ1中的R156H變異不是突變

我們饒有興趣地閱讀了Loredana Palamaro的文章et al。［1關於一名複發性支氣管肺炎和IgE水平非常高的兒童，在其中發現了突變IL12RB1該基因編碼IL-12和IL-23受體的IL-12Rβ1鏈。

在IL-12Rβ1缺乏或其他缺陷導致家族性非典型分枝杆菌病(OMIM 209950)的個體中，通常會觀察到非結核分枝杆菌(NTM)感染，在IL-12Rβ1缺乏的患者中也會觀察到非傷寒沙門氏菌感染。這些感染經常複發，難以治療，和/或遍布全身[2］．很少發現局限於肺實質的感染，在這些情況下大多如此結核分枝杆菌是一種對肺部有強烈偏好的病原體。相反，在NTM肺組織感染的個體中，沒有發現IL-12/IFN-γ通路的缺陷([3.以及個人觀察)。IL-12Rβ1缺陷的另一個重要特征是，它是一種常染色體隱性遺傳病，需要兩個等位基因都受到影響才能產生影響。具有相同突變的雜合父母和兄弟姐妹沒有免疫缺陷或臨床症狀。

在本報告中描述的兒童中未發現分枝杆菌或沙門氏菌感染，這是IL-12Rβ1缺乏的典型表現。此外，感染局限於肺部，這是這些患者通常不受影響的組織。兒童中存在的高IgE水平和過敏性疾病的家族史並不是IL-12Rβ1缺乏的特征。

未在兒童中進行功能性免疫分析以確定IL-12/IFN-γ通路是否受到影響[1］．唯一進行的實驗，充其量提供了間接證據IL12RB1基因的缺失可能會受到影響IL12RB2來自患者的pbmc中的轉錄本，不是由IL-12或IL-23等相關刺激刺激，而是由有絲分裂原刺激。隨後對IL12RB1結果顯示，R156H基因存在531G> a雜合變異，導致氨基酸取代。在不相關個體的100條染色體中未發現該變異，隨後得出結論，這一定是一個突變[1］．

IL-12Rβ1的R156H變異之前也有報道，已知存在於11.3%的北美人(分析了4550條染色體)和15%的歐洲人(分析了1285條染色體)[4］．一個可能讓作者感到困惑的方麵是，變體的位置通常是從ATG翻譯起始密碼子的第一個a開始計算的，因此在這個孩子身上發現的變體為467G> a，而不是531G> a [5］．我們分析了逆轉錄病毒表達係統中的R156H以及IL-12Rβ1中的其他幾種氨基酸變異，發現R156H變異在細胞膜上表達，並且通過測量IFN-γ和IL-10的產生對IL-12反應沒有任何影響，因此得出R156H最有可能是一種無害的多態性[6］．

不管這裏提供的文獻如何，都可以使用預測程序SIFT (sift.jcvi.org/)和Polyphen (genetics.bwh.harvard.edu/pph2/)來分析新的變異，以確定這種取代更有可能是突變還是多態性。根據SIFT(基於進化守恒預測氨基酸替換的影響)，R156H變異是可以容忍的。根據Polyphen的說法，通過直接的物理和競爭考慮來預測氨基酸替代對人類蛋白質結構和功能的可能影響，R156H變異是良性的。為了在將來方便地找出一個特定於數據庫的變體是已知的突變、多態性還是具有未知影響的變體IL12RB1變體最近在:http://www.LOVD.nl/IL12RB1．

總之，基於臨床數據，我們認為沒有理由懷疑IL-12信號通路存在缺陷，也沒有證據表明該患者IL-12信號通路存在功能性缺陷。此外，根據不同的數據源，確定的變化被理解為多態性。沒有任何功能性證據表明R156H是突變，目前的說法是不成立的。

回複-洛蕾達娜·帕拉瑪羅，朱利安娜·賈迪諾，弗朗西斯卡·聖瑪麗亞，羅莎·羅馬諾，安娜·弗斯科，西爾維婭·蒙特拉，瑪麗亞卡洛琳娜·薩萊諾，瑪蒂爾德·瓦萊裏婭·烏爾西尼和克勞迪奧·皮尼亞塔

親愛的編輯,

van de Vosse和van Dissel在他們對我們關於一名患有白介素12受體改變的兒童的病例報告的評論中，提出了定義遺傳變異和臨床實體表型表達之間的因果關係的重要問題，指出在所述患者中報告的IL-12 beta1受體鏈中的R156H不是突變，而是在其他健康個體中也存在的變異。

原則上，我們同意作者的觀點，因為將R156H等位基因定義為疾病的病因可能被認為是一種誇大。然而，應該強調的是，從最近的全基因組測序研究來看，對遺傳變異和複雜性狀之間關係的分析正在成為一種強大的策略，可以為其他被認為是多態性的變異分配角色。還有其他遺傳改變的例子，被稱為多態性，因此在一般人群中的患病率高於1%，現在被認為是重要的遺傳易感性因素。穿孔素基因的Ala91Val變異存在於健康對照組中，但被認為是賦予淋巴組織細胞增多症易感的重要遺傳因素[7- - - - - -9］．

在我們的病例報告中，我們使用了被廣泛認為是Th1極化的觸發器的強有絲分裂原刺激，來記錄高親和力IL-12 R的表達缺失，包括β 1和β 2鏈。當然，IL-12信號通路受損的功能性證據有助於闡明遺傳變異和臨床表型之間的關係。不幸的是，目前還沒有這方麵的信息。

至於分子分析，這是從+1位點開始計數的cDNA上進行的。然而，這種不同的枚舉不影響氨基酸取代，氨基酸取代與之前相同(R156H)。van de Vosse的重要發現是，這種替代不影響il - 12r信號，這表明在我們的病例中，這種變異作為一種遺傳輔助因素，與同一途徑的另一種仍未識別的分子改變一起產生了彙總效應。