胃腸功能開發和微生物群

腸道微生物群中扮演一個重要的角色在產後的胃腸功能主機的發展。最新進展在我們的能力來識別微生物和它們的功能提供了令人興奮的機遇評估微生物群之間的複雜的相聲,腸道屏障,免疫係統和腸腦軸。本文總結了這些相互作用在胃腸道的早期殖民主要集中在腸道菌群的作用在早產新生兒喂養不耐受的發病機製。早期補充益生菌的潛在好處打開新的視角的改變腸道殖民出生時作為預防和治療藥物。

在人類腸道駐留微生物群,一個龐大而多樣化的社區的微生物,以細菌為主,已知一個關鍵的角色在腸道功能的演變和整體健康的主人1]。

細菌細胞遠遠超過主人的人類細胞,港口基因在不同物種的總數代表土著微生物群落中估計約2 - 4百萬,超過我們的人類基因的數量> 100倍(2]。通過這個特殊的數量的基因的表達,其整體稱為“微生物組”,腸道細菌可以執行許多酶反應,哺乳動物宿主是不能催化。這是微生物群的原因是現在被認為是一個“機關內部機關”,有自己的功能:調節相關基因的表達在粘膜屏障防禦工事,血管生成和產後腸成熟。它也有一個關鍵的角色在支持正常消化和影響能量收獲從飲食和能源存儲主機,發酵未使用的能源基質短鏈脂肪酸(SCFAs) (3]。

微生物功能緊密病毒親緣甚至單一物種的不同菌株產生的作用可能有所不同。

腸道的主要殖民可以被視為一個重要的發展階段的腸道微生物群的轉移函數和出生時從孕產婦陰道和腸道菌群組成的世襲繼承一個平行的基因組(4]。

大接口和外部環境之間的哺乳動物宿主是由腸道上皮細胞。腸道之間的複雜的相互作用及其微生物含量是正常的發展起著決定作用的能力區分潛在的危險和無害的細菌和食物抗原。這個函數需要複雜的傳感器係統對各種微生物和食物抗原淩日或填充胃腸道(5]。

腸道微生物群具有免疫調節能力,影響多種信號通路與調製的適當的免疫,炎症和過敏反應。正常腸道菌群的失調,或宿主應對這種不平衡被認為是參與各種腸道疾病的發病機理6]。

腸道殖民

新生兒退出子宮,進入一個子宮外的環境充滿了微生物。胃腸道的正常胎兒通常被認為是無菌的。然而,最近的研究使用分子技術表明胎兒小腸可能暴露於微生物通過吞咽羊水殖民的7,8]。神秘的微生物在羊水可能與早產並胎膜早破。

盡管目前研究來確定微生物的定性和定量狀態在羊水,胎兒的腸道殖民的這個新方麵仍然是一個很大程度上未開發的區域。微生物DNA在早產兒胎糞的發現提供了機會,進一步探索新出生嬰兒的intraamniotic微生物環境(9]。

在交付期間,產婦陰道和腸道菌群的細菌陰道分娩或剖腹產產婦皮膚表麵和周圍的環境,在新生兒腸道不同微生物菌株(10]。大量的細菌,有益的和有害的,都可以在胃腸道。一些家庭是常見的細菌病原體,如Clostridiacea,假單胞菌科和Staphylococcaceae等人則可以致病或有益Bacterioidaceae和腸杆菌科。還有一些被認為是主要是有益的,最常見的乳杆菌科和Bifidobacteriaceae。

雖然變化研究已經進行樣本的一般構成嬰兒腸道,真正的微生物生物多樣性仍有爭議的和未知的;警告必須應用在不同的結果的解釋文化相關的和宏基因組技術,由於技術偏差(11]。

根據交付模式,剖腹產新生兒,剝奪接觸孕產婦陰道微生物群,有一個缺乏嚴格的厭氧菌的數量較低大腸杆菌,擬杆菌雙歧杆菌和一個更高的兼性厭氧菌,如存在梭狀芽胞杆菌物種,而陰道分娩出生的嬰兒(12]。

嬰兒在出生時胎齡似乎也顯著影響腸道微生物群(13]。現在清楚細菌殖民化的模式在早產新生兒腸道不同於健康、足月新生兒腸道。這種異常的殖民,主要是由於無菌公式和抗生素的常規使用在新生兒重症監護室(NICU),可以有一個核心作用在喂養不耐受和壞死性小腸結腸炎(NEC)的發展,devasting疾病主要影響早產兒(14]。

後來,在生命的早期階段,腸道菌群的組成進行重大修改,主要是受到喂養模式(10]。胃腸道菌群組成不同在母乳喂養的嬰兒和人工喂養的寶寶,因為成分差異母乳和標準嬰兒配方奶粉。例如,乳房逼真嬰兒微生物群由雙歧杆菌的數量增加乳酸杆菌微生物群,而人工喂養的嬰兒有更多enterococci和腸道菌。這種差異被認為是由於母乳成分的分子與抗菌活性和生命起源以前的低聚糖,認為嬰兒的有益作用[15,16]。此外,有越來越多的證據表明,母乳不是無菌,而是包含孕產婦派生細菌分子圖案被認為影響新生兒的免疫係統的發展。這個過程被稱為“細菌印記”,其整體生物效應需要進一步研究[17,18]。

出生後最初的細菌殖民化,根據環境變化,護理,斷奶和毒品,扮演了一個至關重要的功能在腸道的最終發展大型分類群的相對豐度的變化。微生物群的構成發生明顯變化階段。一些作者觀察到的差異隨著時間的推移,逐漸增加細菌連續的離散步驟根據類似的生活事件(19]。

腸道與腸道細菌對有害分子成熟的保護機製(通過改善腸道屏障功能,能動性和免疫刺激)和適當,non-exaggerated反應與共生的細菌和營養(通過免疫調節和免疫耐受)20.]。這個主機和細菌之間的相互作用的機製越來越被未揭露的。一個異常的細菌殖民化可能共存的因素在新生兒喂養不耐受。的確切影響細菌殖民化的病理生理學喂養不耐受是基於產後uncorrect個體發育的腸道屏障,感覺-運動功能的免疫反應和腸道的21)圖1。

微生物群調製對胃腸道功能的發展

微生物群和腸道屏障功能

微生物腸內容在進化中扮演一個重要部分胃腸道結構通過直接與粘膜細胞,免疫細胞和神經末梢。支持這種說法,一些研究表明結構畸變影響free-germ老鼠:大大擴大了盲腸,減少腸道表麵積,上皮細胞營業額下降,小派爾集合淋巴結內髒相關補丁和無序淋巴組織和小柔毛厚度(22,23]。這成長的形態影響無菌導致胃腸功能紊亂。

因此,細菌調節腸道屏障的發展,因此,其功能。研究表明,某些細菌(大腸杆菌、雙歧杆菌、乳酸杆菌)增加腸道上皮細胞生存通過抑製上皮細胞的激活pro-apoptotic通路與致病菌(24]。共生的微生物群也參與維護障礙函數誘導增加上皮細胞增殖,提高腸上皮的完整性,通過緊密連接蛋白的易位和上調的基因參與細胞橋粒維護(25]。最後,共生的細菌調節腸道絨毛血管的發展架構(26]。

腸上皮細胞表麵可以識別細菌產品通過一個高度保守的家庭其分子模式(PAMP時)受體稱為toll樣受體(TLR)。這些受體識別一個特定的細菌的產品。

綁定激活這些受體導致核factor-κB (NF-κB)的一組蛋白質開始廣泛的基因的轉錄過程。

盡管共生的細菌幹擾致病性感染通過影響腸道黏膜結構,達到預防病原體的入侵在很大程度上由競爭營養物質和受體,通過生產的抗菌化合物和觸發多個信號的表達過程,可以限製毒性因子的釋放。

腸道粘膜屏障是由非特異性防禦機製,如腸道蠕動,粘液分泌,胃酸和胰酶,特異性免疫機製,防止外部的交通和未處理的抗原胃腸障礙(27]。

腸道屏障麵臨重要挑戰:防止腸道內腔的病原體和有害元素進入主機的內部環境;允許營養物質的吸收;並最終促進腸道內腔之間通過分子和信息和內分泌的組件,神經、免疫路線涉及體內平衡的維護。

接觸到數以萬億計的腸道微生物和無數的食物抗原的內腔,腸道粘膜是不停地品嚐腔的元素,促進分子修飾在其邊境以不同的方式應對共生的細菌或病原體。

早期人類胃腸道微生物組成的持久的功能效果,影響產後免疫係統發展和可能引發的異常的早期殖民能力區分潛在的危險和困難無害的抗原。減少或不正常微生物殖民在生命的最初幾個月慢也會引發產後成熟的上皮細胞屏障功能間接改變滲透促進病原體的入侵和外國或有害抗原(28]。

異常微生物殖民最終可能導致粘膜炎症,扮演了一個關鍵的函數在喂養不耐受的發展29日]。

微生物群和胃腸道黏膜免疫學

人類的免疫係統包括先天免疫,有標準化的應對所有不利的代理,和認識到具體每一個微生物的適應免疫力,和有一個特定的響應和記憶。對於新生兒,我們也提到trans-placental獲得的免疫力被動運輸的孕產婦從母乳分泌IgA免疫球蛋白G在子宮內和出生後的抗體。由於腸粘膜不斷暴露於抗原刺激,腸道的保護功能要求不同因素刺激先天和適應性免疫反應,在一個複雜和監管淨致耐機製駐留在高爾特(腸道相關淋巴組織),最廣泛的人體淋巴係統。

高爾特是由電感(派爾集合淋巴結補丁)和效應(固有層和sub-epithelial細胞)的網站。它作為控製係統,防止外部和未加工的運輸,有害抗原在腸道屏障,但也經常接觸微生物群和食物抗原。

無菌研究表明,微生物群是發展的最重要因素之一高爾特(30.]。高爾特防止有害腸道抗原通過聚合物免疫球蛋白(IgA)分泌,調節寬容與腔的抗原通過流程涉及到特定的細胞因子和特殊的細胞。這個基本腸功能,被稱為口服耐受,是基於腔的之間的交互內容,腸道上皮性和耐受性樹突狀細胞(dc)的腸係膜lymphonodes高爾特(31日]。口服耐受能夠避免炎症反應對食品蛋白質和自我攻擊主機的居民腸道細菌微生物群通過建立耐受性機製的CD4 + T細胞幼稚抑製T效應細胞的表達(Th1、Th2)和刺激的擴張調節性T細胞亞群)分泌細胞因子il - 10和TGFβ等。M細胞和DCs的高爾特事實上樣品微生物環境:M細胞有效地占據在固有層內腔和運輸各種微生物和抗原通過積極跨上皮膜泡運輸。固有層DCs過程抗原從腸道內腔通過發送樹突腸上皮細胞和幼稚T細胞呈現它們之間。

在固有層,提出了孤立和epithelium-associated淋巴濾泡在腸道當地網站牙齦抗原遞呈細胞之間的相互作用,抗原和淋巴細胞。在此設置,DCs通過調節免疫反應的激活信號事件導致提高表達的因素,如細胞因子和趨化因子,招募和調節免疫T細胞的表型和功能(32]。抗原的樹突細胞在比賽中提出了MHC II級分子天真的T淋巴細胞。腸道幼稚T細胞的反應這些食物或細菌信號通常描述的兩個類的CD4 + T細胞,細胞因子定義的生產:輔助T調節細胞免疫的1型分泌INFγTNFα;2型,調節體液免疫和輔助T分泌il - 4和il - 6。在十幾狀態有一個緊密的這些細胞因子的調節。

新生兒的免疫係統不成熟是已知Th2偏見。產後腸道殖民使一個適當的轉向Th1反應,導致係統的平衡。微生物定殖影響toll樣受體在腸道免疫細胞識別pamp和調節腸道先天和適當的自適應免疫反應,根據微生物菌株的特點(共生體或病原體)。

不同乳酸菌乳酸菌和雙歧杆菌屬已被證明確定分配輔助T細胞反應,禁止T細胞不平衡(Th2 > Th1、Th2 Th1 >),這可能有助於臨床疾病(33]。

這些發現表明,腸道微生物區係及其定性成分的差異可能會影響免疫內穩態。微生物群之間的平衡、免疫反應和寬容機製是一個健康的腸道,基本和不恰當的關係由於殖民異常可能會導致在產後早期喂養不耐受的生活和在胃腸疾病在童年。

Microbiota-gut-brain-axis

在過去的幾年裏,越來越多的證據支持的重要性在成熟和調製的腸道微生物群感覺運動功能。腸道感覺和運動功能的控製腸腦軸之間存在複雜的雙向通信係統,中樞神經係統和胃腸道。微生物群可以與這個軸發射和接收信號與大腦的多重性。這是反映在修訂的形式命名法更具包容性brain-gut-microbiota軸和沿軸的持續研究建立溝通如何有助於兩個正常和病理狀態(34]。

大腦可以影響微生物群組成間接通過修改在胃腸蠕動,分泌,和腸道通透性,或直接通過citokines釋放到腸道內腔從腸嗜鉻細胞的細胞,神經元和固有層的免疫細胞。通過從腔旺盛的細菌的去除,腸道蠕動被認為是最重要的一個控製係統的腸道微生物群,另一方麵,腸道微生物群中也扮演了一定的角色感覺和運動的發育和維持腸道功能,通過溝通與大腦發生間接通過互動與上皮細胞和受體介導的信號直接通過刺激神經細胞在固有層,當腸道通透性增加(35]。

積分這些通信腸嗜鉻細胞的細胞,作為雙向傳感器,調節胃腸腔之間的相互關係和神經係統(36]。腸嗜鉻細胞的細胞受迷走神經感覺纖維的支配。腸道微生物群影響腸嗜鉻細胞的細胞表明內髒疼痛的調節作用。正確的這種效應的作用機製目前尚不清楚。此外,證據的神經,免疫和內分泌影響出現在研究[37]。

一個不成熟的腸道微生物群之間的雙向的相互關係的個體發育和神經係統,由於異常出生後殖民,可能影響的病理生理學喂養不耐受的早產新生兒和不同的兒童功能性胃腸疾病在以後的生活中38]。

微生物群和早產新生兒喂養不耐受

幹擾正常的胃腸個體發育,早期產後壓力、不同模式的胃腸道殖民,微生物群的變化引起的感染或早期使用抗生素在新生兒重症監護室(NICU),或其他事件,擾亂生理炎症和腸道生理、導致的異常激活腸道蠕動和腸腦軸(39]。異常的腸道功能發展的主要決定因素是喂養不耐受(FI)、NICU的一個主要問題。FI是定義為無法消化的腸內喂養,可能被視為發展的預測價值NEC (40]。FI最常發生在極低出生體重嬰兒(出生),表明缺乏胃腸道的發育模式與胎齡(GA)的減少。新生兒需要結構和功能成熟的胃腸道的消化和吸收營養元素從初乳和母乳。一個完整的腸道運動功能發展包括吸吞下協調、胃食管括約肌語氣自製,足夠的胃排空和腸蠕動。足月新生兒能夠獲得足夠數量的營養物質促進出生後不久發生的快速增長。然而,一半的早產兒推遲實現完整的腸內喂養卷和回流,由於延遲胃排空胃殘留和便秘,長期腸道轉運,腹脹,和延遲的胎糞,所有這些反射胃腸功能不成熟(41]。有一些研究胎兒個體發育和早期新生兒改編的能動性和人類腸道的粘膜屏障功能(42- - - - - -44]。人類胃腸道的功能組件不同時進化:事實上,雖然解剖變異的人類腸道在妊娠20周,通常是實現功能成熟推遲了隨著時間的推移,需要一個有組織的蠕動和協調吸吮和吞咽反射,不extabished,尺碼分別,直到29周,周的妊娠期(45]。說明過,初出生時腸道菌群的組成可以影響腸道的正確個體發育障礙,電動機,通過一個複雜的神經內分泌免疫功能相聲(46]。因此,一個適當的殖民後胃腸道birthis可能扮演重要的角色在最後的腸道功能的發展。早產兒有異常的殖民,傾向於用更少的細菌殖民,經常服用抗生素,通常是通過剖腹產出生的,暴露於高致病性生物機構(47,48]。檢查腸道細菌存在於早產兒可能的發病機製是一個重要的決定因素喂養不耐受和壞死性小腸結腸炎(NEC) (49]。使用先進技術和糞便樣本的研究表明,嬰兒發展NEC顯著減少細菌的多樣性與存在的腸道微生物群的某些致病性細菌和缺乏保護細菌(50,51]。

暴露在“現在”微生物在生命的早期和抗生素可能導致免疫失調,異常的屏障功能,和蝕變的直覺感覺運動功能,在易感個體,可能導致一些疾病在出生後或在以後的生活中。努力優化腸道菌群殖民的新生兒在出生時剖腹產分娩出生,出生的早產兒,暴露於抗生素和/或再輔以infant-sterile-formulas,增加了興趣早期補充益生菌。介紹益生菌對早產兒提出提高腸內喂養,預防NEC和避免致病生物的生長。益生菌是活的微生物,為主機提供健康福利分發時足夠的劑量。許多壓力,人類腸道微生物群的一部分可能會被視為潛在的益生菌,但微生物用於兒科臨床疾病的預防和治療通常屬的成員乳酸菌和雙歧杆菌屬微生物的自然進化殖民後,母乳喂養的嬰兒健康有好處。

腸道是一個巨大的接口之間的內部環境和外部環境。證據是迅速累積,腸道內的微生物駐留扮演主要角色的個體發育的免疫係統,並與之交互腸道以及中樞神經係統。

一個異常微生物殖民與間接免疫和神經模式發展不成熟的胃腸道喂養不耐受的可能共存的原因。異常殖民不斷應該牢記作為一種重要的環境因素,易誘發疾病也在以後的生活中。

強調的是圍產期最有可能對應於一個關鍵時刻“設定點”印。更需要了解正常和健康的新生兒殖民模式來促進這些模式,避免擾動,導致終身疾病。

作者和聯係

1. 巴裏大學兒科學係,親自到廣場G凱撒,巴裏,意大利

   Antonio Di毛羅·魯傑羅Francavilla &多梅尼科•馬蒂內利弗Indrio

2. 美國佛羅裏達大學蓋恩斯維爾,佛羅裏達州

   約瑟夫Neu

3. 實驗室實驗病理生理學,IRCCS Castellana Grotte, Castellana Grotte,意大利

   朱塞佩Riezzo

4. 大學費德裏科•II,那不勒斯,意大利

   弗朗西斯科·Raimondi

相應的作者

對應到弗Indrio。

相互競爭的利益

作者宣稱沒有利益衝突。

作者的貢獻

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