卡介苗接種引起嚴重並發症的家族史是早期診斷嚴重原發性免疫缺陷的工具

重度聯合免疫缺陷(SCID)是原發性免疫缺陷(PID)最嚴重的形式之一。卡介苗接種的並發症，特別是彌散性感染及其最嚴重的形式，已知會發生在免疫缺陷患者中，特別是SCID患者。在某些情況下，在新生兒SCID篩查的前景得到充分發展之前，接種卡介苗前仔細檢查家族史以及如果懷疑患有PID則推遲接種疫苗可能是避免免疫缺陷兒童不適當接種疫苗的一種簡單有效的方法。我們描述了一個非常早期診斷為SCID的患者，這是根據之前因卡介苗繼發嚴重並發症導致兩名不滿一歲的兄弟姐妹死亡而懷疑的。我們建議，對BCG有嚴重或致命反應的家族史應該作為早期診斷SCID的警告信號。

嚴重聯合免疫缺陷(SCID)是一組主要損害T細胞發育的異質性疾病。主要表現為生長遲緩和嚴重的複發感染開始於生命的第一年，由細胞內和細胞外微生物引起。不幸的是，大多數兒童是在嚴重感染及其並發症發生後才被診斷出來的，預後相當差。嚴重的肺部和肝髒感染與高發病率和死亡率密切相關。因此，SCID被認為是兒科急症[1］．

在巴西，新生兒期的所有兒童都要接種卡介苗。傳播牛結核分枝杆菌(Mb)卡介苗接種後，高達30%的SCID患者可能發生致命結果[2］．

我們報告了一位非常早期診斷為SCID的患者，懷疑是基於之前因卡介苗繼發嚴重並發症導致兩名不滿一歲的兄弟姐妹死亡。我們強調家族病史對於早期診斷SCID的重要性。

本研究得到了大學臨床醫院倫理委員會的批準。

第一次懷孕的結果是一個男孩足月出生，健康狀況良好。該嬰兒在7天大時接種了卡介苗，進展無異常，直到第3個月，他因體重嚴重減輕、口腔念珠菌病和嚴重肺炎住院，抗生素治療無改善。影像學檢查顯示雙側浸潤。由於嚴重的臨床惡化，嬰兒被轉移到重症監護室，在5個月大時死亡。屍檢發現粟粒結核(TB)累及肺、肝和脾。實驗室檢查:一係列血液計數顯示貧血和淋巴細胞減少(總是低於1000細胞/毫米)^3.)，血液培養顯示Mb生長。

同樣，第二次懷孕的結果是一個足月出生的男孩，健康狀況良好。患兒在7日齡時接種卡介苗，出現右腋窩腺腫大，接種創麵難以愈合。在兩個月大時，該兒童接受了急性病毒性毛細支氣管炎和肺炎的門診治療，臨床反應不佳。呼吸不適和咳嗽持續存在。4個月大時，呼吸體征和症狀惡化，並開始發燒。放射檢查顯示雙側浸潤。患者因呼吸功能不全被送進重症監護室，死於感染性休克。屍檢發現粟粒結核累及肺、腸係膜、腎、肝和脾。一係列血液計數顯示貧血和淋巴細胞減少(總是低於800細胞/毫米)^3.)和血培養顯示Mb生長。

父母(非近親)被轉診到三級醫院，以調查可能未經治療的結核病，這種結核病可能通過垂直傳播導致兒童死亡。然而，在雙親中結核病和免疫缺陷的調查均為陰性。

第三次懷孕的結果是一個男孩足月出生，狀況良好。由於既往病史，在出生後12小時進行血計數，顯示淋巴細胞減少(1000細胞/毫米)^3.)．因此，沒有接種卡介苗，兒童被轉到初級免疫缺陷門診進行調查。出生7天後，進行實驗室檢測:血液計數顯示淋巴細胞減少，流式細胞術定量檢測淋巴細胞亞型顯示CD4明顯減少⁺和CD8⁺細胞(表1）;x線攝影和計算機斷層掃描顯示胸腺缺失。SCID的診斷^-B⁺NK⁺經證實，需進行造血幹細胞移植。三個月後，患者出現血清免疫球蛋白水平降低，開始靜脈注射丙種球蛋白替代治療。臍帶造血細胞異基因移植在8個月時進行。患者無感染或移植物抗宿主病，體重-身高發育良好。孩子現在四歲了，沒有感染，表現出適當的神經精神運動和體重-身高發展。

正如我們在這篇文章中所顯示的，卡介苗反應嚴重並發症的家族史可能是嬰兒SCID早期診斷的一個重要工具。許多免疫缺陷患者在出生時是無症狀的，因此早期診斷允許不使用卡介苗是非常困難的。並不是所有的SCID嬰兒都有卡介苗問題。有些患者可能隻有局部感染，但傳播是常見的，可能發生之前沒有局部症狀[3.］．

SCID兒童極易因卡介苗等減毒疫苗株引起的全身感染而早死[2］．

前兩名兒童在接種卡介苗後出現了類似的結果，進展為延遲的體重增加和嚴重的呼吸道感染。在兩個嬰兒的血液培養中檢測到多係統的粟粒性結核病和Mb的鑒定，導致一致的假設，這些嚴重的表現可能是由卡介苗引起的。既往健康的新生兒在接種卡介苗後出現不良反應，包括不典型的愈合演變、伴有或不伴有化膿的腋窩腺病、皮膚膿腫和嚴重的全身表現。然而，這些情況需要嚴格的臨床監測和免疫調查，而這兩個嬰兒沒有發生這種情況。這一事實強調了調查一歲以下懷疑有嚴重感染表現的兒童在接種減毒疫苗後的免疫能力的重要性。

在本研究中，由於缺乏對父母結核病的確認，考慮到感染症狀的早期發生和嚴重程度以及與卡介苗的時間關係，持續淋巴細胞減少的血計數，以及母親兄弟因感染而早死的家族史，對兒童提出了SCID的假設[4］．此外，所有患者均為男性這一事實表明，SCID是一種與x相關的形式，如T^-B⁺NK⁺在我們的病人身上發現的表現型。不幸的是，SCID的基因診斷在巴西仍然無法實現，這一事實阻礙了我們做出更精確的診斷。大多數患有SCID的兒童淋巴細胞減少，新生兒和兒科醫生應該警惕這一事實，因為健康的新生兒和嬰兒淋巴細胞計數超過2500/mL。因此，在這個年齡段，持續的淋巴細胞減少低於2500/mL是SCID的一個警告信號[5］．

由於以前的孩子有致命病史，父母被轉診到大學醫院，因此在三級保健醫院對目前的懷孕進行了監測。出生時簡單的血細胞計數檢測到嚴重的淋巴細胞減少足以懷疑為SCID，並將患者轉去檢查。SCID的診斷是在第三個孩子很早就做出的，這一事實允許通過異體造血細胞移植進行治療幹預，結果非常令人滿意。SCID患者的預後和生存與移植時的年齡直接相關。如果在出生後的頭三個月和感染發生前進行移植，存活率約為91% [2］．

卡介苗並發症最常見的臨床表現是SCID患者播散性感染[6]，正如我們在患者身上觀察到的那樣。因此，由疫苗Mb株引起的播散性結核病的發生應提醒兒科醫生注意原發性免疫缺陷(PID)的可能性，特別是SCID [3.］．對於PID患者來說，與播散性BCG感染相關或與其他原因相關的死亡率仍然是一個嚴重的問題。塔爾博特等人[7]報告了免疫缺陷患者的死亡率超過70%，盡管進行了積極的抗結核治療。羅曼努斯等人[8]建議在新生兒結核病總體風險較低的國家，疫苗接種應該推遲到6個月大。另一方麵，巴西屬於世界上22個集中82%結核病病例的國家之一。2011年，巴西的發病率為每10萬居民36人，在過去十年中有所改善，但仍然很高。在這種情況下，卡介苗仍然被認為是非常重要的，特別是對腦膜和粟粒型結核的預防，盡管它對對結核控製影響最大的臨床形式即肺結核的保護效力存在爭議。在某些情況下，在新生兒SCID篩查的前景完全發展之前，在接種卡介苗前仔細檢查家族史，以及在懷疑患有PID時推遲接種疫苗，可能是避免免疫缺陷兒童不適當接種疫苗的有效方法。

診斷為SCID的中位年齡在4至7個月之間[9］．在許多情況下，對於沒有家族史的兒童，由於多重感染或對卡介苗的嚴重反應，才在較晚的時候作出診斷[5］．在這方麵，為了便於早期診斷新生兒的PID, Griffith等人[10]提出至少存在其中一項發現:有嬰兒死亡或免疫缺陷的家族史，出生後最初幾個月體重-身高生長遲緩，沒有艾滋病毒感染證據的機會性病原體感染，嚴重的病毒感染，胸片上沒有胸腺，小頭畸形，以及因淋巴細胞減少相關的敗血症住院。

我們的結論是，在使用卡介苗的國家，兒科醫生必須警惕卡介苗在其他家庭成員中的嚴重或致命並發症。這應該作為一個警告信號，並可以作為早期診斷SCID或其他嚴重形式的PID的重要工具，有助於更好的預後。

本病例報告及任何附屬圖像的發表均需獲得患者父母的書麵知情同意。本雜誌主編可查閱該書麵同意書的副本。

作者和隸屬關係

1. Ribeirão聖保羅大學普雷托醫學院，3900,Ribeirão聖保羅，São聖保羅，14049-900，巴西

   Pérsio Roxo-Junior, Jorgete Silva和Larissa Oliveira

2. Ribeirão聖保羅大學普雷托醫學院流行病學係，São聖保羅，São巴西聖保羅

   毛羅·安德裏亞

3. Ribeirão聖保羅大學普雷托醫學院病理科，São聖保羅，São聖保羅，巴西

   費爾南多Ramalho

4. São保羅大學皮膚學係56醫學調查單元實驗室，São保羅，巴西

   蒂亞戈Bezerra

5. 社會醫學係，Ribeirão聖保羅大學普雷托醫學院，São聖保羅，São巴西聖保羅

   Altacílio A Nunes

相應的作者

對應到Persio Roxo-Junior．

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

作者的貢獻

PRJ構思了這項研究，並參與了它的設計和協調，並幫助起草了手稿。JS參與了本研究的設計。MA參與了研究的設計。法律主任負責個案報告。FR進行了組織學分析。結核病進行了病例報告。AAN進行了病例報告。所有作者閱讀並批準了最終稿件。

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