奈梅亨破損綜合症和慢性多發性關節炎

我們報告在兒科病人奈梅亨破損綜合症(國家統計局),一種罕見的DNA修複疾病,其特征是頭小畸型、免疫缺陷和惡性淋巴瘤傾向發展青少年特發性關節炎(JIA)——如多發性關節炎。原發性免疫缺陷患者(PID),感染性關節炎由於化膿性細菌或支原體的關節炎是最常見的osteoarticular表現。在某些PID,慢性、非感染性關節炎可能發生類似於類風濕性關節炎。在我們的病人的滑液,包括微生物學的文化支原體spp。是負的。起初,因為疑似支原體的關節炎我們使用大環內酯類和強力黴素結合羥氯喹但沒有治療的反應。然而,使用利妥昔單抗導致緩解多發性關節炎持續9個月。自身免疫功能在國家統計局很少報道。JIA-like的發生,在國家統計局慢性多發性關節炎,DNA修複障礙的特點是減少免疫抑製藥物如甲氨蝶呤和高公差自然淋巴瘤的風險,使治療方法更複雜。

奈梅亨破損綜合征(國家統計局)是一種罕見的常染色體隱性DNA修複障礙的特點是頭小畸型,免疫缺陷和癌症(1,2]。國家統計局將hypomorphic突變的NBS1基因,編碼功能nibrin較少,蛋白質參與DNA雙鏈斷裂的修複和細胞周期檢查點(3]。盡管在不同的民族國家統計局報道,超過90%的受影響斯拉夫血統的人(歐洲中晚期)和攜帶純合突變,創始人657 del5[5 -堿基對缺失4]。

在國家統計局,先天性osteoarticular畸形如指彎曲,多指趾畸形或並指是最常見的發生在一半的病人。腎盂積水、腎發育不全的肛門閉鎖/狹窄,中樞神經係統畸形或性腺的失敗不太常見2,4]。

在其他幾個主要的免疫缺陷(PID)非傳染性疾病,慢性多發性關節炎相似類風濕性關節炎(RA)或幼年特發性關節炎(JIA)據報道[5- - - - - -7]。

我們報告一個JIA-like、慢性多發性關節炎與國家統計局一名女病人。

這個12歲的女孩的第一個孩子是斯拉夫血統的健康,父母無關。在新生兒期宮內生長遲緩(出生體重2700克)和小頭畸形(頭圍,HC = 31厘米;< p3)被觀察到。她過去病史透露,她患有複發性肺部感染(中耳炎、肺炎)以來的初級階段。在18個月大的時候她是治療細菌性腦膜炎。8歲的她因為水痘複雜嚴重的肺炎住院。在同一年齡她的臀部疼痛診斷為暫時的滑膜炎。

9歲的她被稱為我們的研究所調查反複肺部感染。在入學體檢包括:身高129厘米(p50)和體重,29公斤(p50);頭小畸型(頭圍= 46厘米,< p3);典型的麵部特征突出中臉,大耳朵和hyperthelorism向上傾斜的瞼裂(圖1);白色斑點在軀幹和四肢;雙邊指彎曲,並指的第二個和第三個腳趾被觀察到。由於支氣管擴張胸部檢查發現兩國基陶瓷器皿。神經係統檢查和ophtalmologic裂隙燈檢查都是正常的。

免疫調查展示在表1。外周血淋巴細胞的核型顯示典型的染色體重組涉及染色體7和14。國家統計局的最後診斷建立了突變的分析NBS1基因顯示homozygousity典型5堿基對缺失(657 del5)。她放在定期替換與靜脈注射免疫球蛋白(丙種球蛋白)的劑量400毫克/公斤體重/每4周。這個治療急性發作的慢性肺部疾病的頻率下降。

10歲的她承認是因為疼痛,晨僵和雙邊腫脹的proxymal趾(PIP),手腕和膝蓋關節(圖2)。影響關節是熱,腫脹和溫柔的被動或主動運動。L當時實驗室調查包括:紅細胞沉降率42毫米/小時,c反應蛋白92 mg / L(正常< 5 mg / L),血紅蛋白121 g / L,白細胞計數6.2×10⁹/ l與58%的中性粒細胞、淋巴細胞和單核細胞的6%的30%,血小板346×10⁹/ l;驗尿是正常的;肝功能測試是正常的;血清乳酸脫氫酶不是增加;血清濃度的補充組件C3, 1.99 g / l和C4, 0.46 g / l都增加了。免疫調查包括血清免疫球蛋白濃度,外周血淋巴細胞表型和增生性反應淋巴細胞的有絲分裂原表1。抗核抗體,anti-double鏈DNA, anti-cyclic citrullinated蛋白抗體和類風濕因子(RF)都是負麵的。

診斷性穿刺的膝關節是多雲和4毫升,黃色sinovial滲出物。顯微鏡檢查和關節液標本細菌培養產生任何microogranism。同時,特殊的文化支原體spp, Ureaplasma體和分枝杆菌是負的。

一個最初的治療包括非甾體抗炎藥(非甾體抗炎藥)一起meloxicam阿奇黴素,因為疑似支原體的感染。經過兩個月的治療,沒有看到改善所以強力黴素,阿奇黴素是取代的每日劑量4毫克/公斤/體重,這種治療她的關節症狀是暫時性的提高。然而,在接下來的6個月觀察幾個關節炎複發所以羥氯喹作為疾病修飾治療風濕病的藥物(DMARD)。

經過一年的治療沒有定義目標改善多發性關節炎使用核心賈六個變量(醫生全球疾病評估活動;母公司全球疾病評估活動;活躍的關節炎的關節;許多關節的運動範圍有限;兒童健康評估questionaiire,觀察紅細胞沉降率)(8,9]。

我們決定引進利妥昔單抗在標準劑量方案(375毫克/米²/月)與PID影響兒童和成人使用了自身免疫性疾病(10]。她收到了六注入利妥昔單抗沒有主要的副作用和繼續定期收到丙種球蛋白治療。美羅華治療導致完整的臨床和實驗室緩解多發性關節炎持續9個月(表2)。

頭小畸型、免疫缺陷和傾向對淋巴瘤在早期是國家統計局的特點2,4]。其他國家統計局相關特性包括牛奶咖啡斑等皮膚症狀,白癜風,毛細管擴張,平麵血管瘤或太陽敏感性的眼皮2,4]。同時,先天性畸形如指彎曲或II / III的腳趾是常見的並指發生在一半的病人。

炎症,JIA-like多發性關節炎迄今為止報道的單一阿根廷病人匈牙利裔與國家統計局11]。類似於我們的病人,在阿根廷患者關節炎發病像polyarticular賈,對稱影響大小關節。

在體液PID,如x連鎖agammaglobulinaemia (XLA)或共同變量immunodeficency (CVID)、感染性關節炎與化膿性細菌引起的(年代。葡萄球菌,S。肺炎,H。流感嗜血杆菌b型)是最常見的osteoarticular表現12]。感染性關節炎患者體液PID也可能引起支原體spp。和U.urealyticum(12]。殖民的支原體的物種在這些患者是由於缺乏在粘膜表麵分泌抗體,而這些生物很容易擴散到滑液。XLA患者或CVID甚至可能仍然容易感染支原體的引入正則丙種球蛋白治療後因為商業丙種球蛋白很多不包含足夠的特定抗體的滴度支原體spp。

PID患者,區分非感染性關節炎從支原體的感染是一個問題,因為這些微生物的培養可能是困難的。在最初報道國家統計局和多發性關節炎患者滑液的分析是沒有完成11]。水垢et al。報告了支原體的感染8例(38%)患者23 hypogammaglobulinaemia和關節炎(13]。在我們的患者滑液的分析顯示滲出物的特性,而微生物學的調查是負麵的。首先,我們對待病人大環內酯類和強力黴素但沒有治療的反應。

在國家統計局患者的一個子集,類似於CVID,免疫缺陷與淋巴細胞減少的特點是與“免疫失調”導致自身免疫狀態(14]。CVID相反,自身免疫性疾病如自身免疫性溶血性貧血、血小板減少或多發性關節炎很少在國家統計局報道(4,11]。在大約20%的患者CVID,自身免疫性疾病可能出現的光譜,與自身免疫血球減少最常見,與RA,惡性貧血、原發性膽汁性肝硬化,甲狀腺炎,新鑄的盧比綜合症,分別為係統性紅斑狼瘡或炎症性腸病(15]。在肉芽腫患者的一個子集的CVID具有淋巴細胞減少,自身免疫性疾病,包括rheumatoid-like關節炎、更常見,發生在超過一半的患者(7]。CVID,低比例的CD4 + CD25 + Foxp3 T調控細胞子集與自身免疫和脾腫大(16]。國家統計局患者調節性T細胞到目前為止沒有調查。

在我們的病人使用非甾體抗炎藥和羥氯喹導致短期改善關節炎。羥氯喹是最常用在CVID患者發達rheumatoid-like關節炎或係統性紅斑7]。在幾個PID患者呈現非感染性關節炎患者介紹常規丙種球蛋白治療是有效的控製關節症狀(12]。相比之下,我們和最初報道患者都經曆了嚴重的多發性關節炎複發而接受常規治療與丙種球蛋白(11]。

在CVID,謹慎使用類固醇已被用於治療各種自體免疫功能,包括關節炎(6,7]。羅森茨維格et al。也觀察到在國家統計局首次改善JIA-like關節炎病人使用強的鬆(11]。我們不願開始類固醇,因為嚴重感染的風險。使用低劑量甲氨蝶呤,建立了良好的安全性和有效性的DMARD JIA患兒中被認為是在阿根廷國家統計局患者11]。然而,之前報道國家統計局治療惡性腫瘤患者耐受性降低甲氨蝶呤、烷化劑、epipodophilotoxines和蒽環黴素(17,18]。因此,我們認為,長期使用甲氨蝶呤的不會是一個安全的選擇在國家統計局關節炎患者。

Anti-TNF代理是被廣泛接受的治療賈患者不回應DMARD治療的。然而,使用anti-TNF或anti-TNF受體融合重組單克隆抗體(英夫利昔單抗,道)國家統計局應該避免,因為已經存在高風險的淋巴瘤。

在我們的病人改善關節炎的使用利妥昔單抗後觀察。因為深刻的免疫缺陷我們沒有使用利妥昔單抗在高劑量方案推薦用於治療類風濕性關節炎,而是我們使用標準劑量(375毫克/米²安全地用於PID)。在XLA,總沒有成熟的B細胞,RA的發生很少報道(19,20.]。這種方法觀察導致B細胞耗竭與人源化單克隆抗體美羅華在幾個風濕性疾病。在PID,炎症的機理、非感染性關節炎還不是很清楚。然而,在PID和嚴重患者,慢性關節炎,滑膜B細胞作為抗原呈遞細胞的損耗autoreactive T細胞克隆可能是重要的21]。

總之,我們報告第二個兒科患者誘發的慢性國家統計局,JIA-like多發性關節炎。非傳染性疾病,慢性多發性關節炎像賈或風濕性關節炎是最常見的與抗體不足有關。炎症的發生多發性關節炎在國家統計局表示一個罕見的,在這個DNA修複自身免疫功能障礙。

歲的15年我們病人開發的t細胞淋巴細胞白血病/淋巴瘤(TLBL /所有),開始治療根據協議(Berlin-Frankfurth-Munster BFM 09年協議)標準風險。

書麵知情同意了父母的這份報告的出版和任何附帶的圖片。

國家統計局:

奈梅亨破損綜合症

賈:

青少年特發性關節炎

類風濕性關節炎:

類風濕性關節炎

PID:

原發性免疫缺陷

CVID:

常見的變量免疫缺陷

丙種球蛋白:

靜脈注射免疫球蛋白

DMARD:

疾病修飾治療風濕病的藥物。

這手稿部分通過資助(175073號SP, MC, IL和TJ;175065號SP)科技部,塞爾維亞共和國。

作者和聯係

1. 兒科免疫學、母親和兒童健康學院,醫學院,貝爾格萊德大學8 r . Dakica街,11070年,塞爾維亞的貝爾格萊德

   Srdjan Pasic

2. 醫學院微生物學和免疫學研究所,貝爾格萊德,塞爾維亞的貝爾格萊德大學

   瑪雅Cupic時,摯友約萬諾維奇,Slobodanka Djukic &伊凡娜Lazarevic

3. 血液學、兒童疾病研究所臨床中心黑山,波德戈裏察,黑山

   Maja Kavaric

相應的作者

對應到Srdjan Pasic。

相互競爭的利益

作者宣稱沒有利益衝突。

作者的貢獻

SP, MC, IJ, SD,可和TJ起草了手稿。SP至關重要的修訂。所有作者閱讀和批準最終的手稿。

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