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褪黑素:在病毒感染管理中的可能作用——簡要回顧

beplay怎么下载安装體積39，文章編號:61（2013）引用本文

摘要

褪黑素是一種多功能分子，可由鬆果體合成，也可由其他器官合成，包括胃腸道、視網膜、胸腺、骨髓和白細胞。褪黑素除了在睡眠和晝夜節律調節等多種身體功能中發揮重要作用外，還具有免疫調節、自由基清除和抗氧化功能。由於這些後一種特點，褪黑素也被發現在各種實驗動物和對抗病毒感染有效在體外研究。這些數據表明褪黑素在人類病毒引起的疾病中可能具有治療潛力。

簡介

褪黑激素(n -乙酰-5-甲氧基色胺)是鬆果體分泌的主要神經激素[1，2］．最初，它被報道為兩棲動物的皮膚美白劑[3.，4］．進一步的研究表明，該分子的其他功能是調節和重置晝夜節律，與測量晝長有關，晝長是一種環境變量，用於動物物種的繁殖、代謝和行為的季節計時[5- - - - - -7)(圖1)．據報道，褪黑素實際上作用於生物體的每一個細胞，具有許多額外的功能，參與睡眠啟動、血管舒縮控製、抗興奮作用、調節線粒體功能[8］．褪黑素及其代謝物也被發現具有重要的免疫調節和抗氧化特性，因為它們具有直接和間接的抗氧化作用，即通過清除自由基和上調抗氧化途徑[9- - - - - -12］．

圖1
圖1

褪黑素的主要功能。

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鬆果體褪黑素的合成及其代謝

在哺乳動物中，褪黑激素是在鬆果體中合成的，其節律受內源性生物鍾的調節，調節其代謝的最重要因素是明暗循環。褪黑素一旦形成，立即釋放到腦脊液和血液中，其在血清中的半衰期在30分鍾到60分鍾之間不等，然後在肝髒和腎髒中代謝[13］．褪黑素通過與特定受體和細胞內靶點結合發揮作用[1，14］．有兩種特殊的高親和力膜相關褪黑激素受體MT1和MT2，能夠通過腺苷酸環化酶或g蛋白觸發細胞內信號[1，14］．第三種膜相關受體MT3已被描述為藥理學上的奎寧還原酶2 [15］．該酶屬於一組還原酶，通過阻止奎寧的電子轉移反應參與氧化應激的保護。褪黑素的高親和力核受體也已被鑒定出來，屬於RZR/ROR核激素受體家族[16］．在微摩爾範圍內與細胞內靶標的額外結合，如酶對苯二酚[17和鈣調素[18]已經被報道，它調節褪黑素的一些作用，包括保護細胞骨架組織免受自由基造成的損傷[19］．對人類來說，褪黑素是有節奏地分泌的，在白天分泌的褪黑素水平較低，在黑夜分泌的褪黑素達到峰值:正常人的血液濃度在晚上開始上升，在淩晨02:00至04:00之間達到最大值，然後在上午晚些時候恢複到基線水平[20.］．基礎血漿褪黑素水平可能在幾種生理條件下發生變化:例如，在懷孕期間升高，在足月達到最大值，然後在分娩後不久恢複到“正常”水平[21］．

免疫炎症過程和抗氧化活性的調節

褪黑激素除了由鬆果體產生外，還由許多其他器官合成，如胃腸道、視網膜和白細胞，它們都存在於外周血和骨髓中[1，22］．例如，人類淋巴細胞是褪黑激素的重要生理來源，因為休息和植物血凝素刺激的人類淋巴細胞合成並釋放大量的褪黑激素，培養基中的褪黑激素濃度增加到人血清夜間生理水平的5倍[23］．這些非內分泌器官產生的褪黑激素不受晝夜節律周期的調節，而是對其他信號作出反應，發揮一種疊加在神經內分泌激素反應上的旁分泌或自分泌效應[23］．t淋巴細胞、自然殺傷(NK)細胞、嗜酸性粒細胞和肥大細胞具有褪黑激素受體[22］．褪黑素具有調節白細胞功能的能力，並有助於控製組織中的炎症，作為炎症和免疫反應的激活劑和抑製劑[1，2，24，25］．褪黑素可增加大鼠淋巴細胞的增殖反應，增加NK細胞數量，刺激促炎細胞因子白細胞介素-1和腫瘤壞死因子-α的釋放，增強吞噬作用，調節細胞凋亡[1］．相反，在其他實驗係統中，褪黑素抑製核因子-kappa B (NF-kB)向細胞核的易位，從而減少促炎細胞因子的上調[26］．此外，褪黑素能夠防止或減少炎症引起的多種酶的激活，包括磷脂酶A2、脂氧合酶和環氧合酶[1］．

褪黑素也是一種強大的抗氧化劑，因為據報道它可以清除不同類型的自由基在體外在體液和細胞中[1，27］．事實上，抗氧化酶的活性和表達，如超氧化物歧化酶，穀胱甘肽，過氧化氫酶，穀胱甘肽過氧化物酶，穀胱甘肽還原酶等，已被證明通過褪黑素增加，支持其間接抗氧化作用[1，27，28］．褪黑素抗氧化作用的進一步證據是它能夠減少脂質過氧化，這是一種與許多疾病的發病機製有關的降解現象[10］．此外，褪黑素可作用於能量代謝，刺激線粒體生物發生，提高線粒體電子傳遞鏈的效率，從而限製電子泄漏和自由基產生[29，30.］．最後，褪黑素可以增加線粒體穀胱甘肽水平，保護人體免受遊離氧的侵害[31］．

褪黑素對實驗性腦炎病毒感染的保護作用

由於褪黑素在中樞神經係統(CNS)上的活性，與其調節免疫功能的能力和作為強大的自由基清除劑的作用相關，因此被認為能夠在腦炎病毒引起的感染中發揮保護作用[32］．在這方麵，褪黑素被證明:a)防止感染腦心肌炎病毒的小鼠癱瘓和死亡，這是一種高致病性和侵襲性病毒，可在齧齒動物中引起腦炎和心肌炎[32，33];b)減少病毒血症，並顯著推遲感染致命塞姆利基森林病毒的小鼠的發病和死亡。塞姆利基森林病毒是一種侵入中樞神經係統的典型腦炎蟲媒病毒，在小鼠大腦中複製最終導致死亡[34];c)減弱非侵入性西尼羅病毒誘導的疾病，抵消應激暴露的免疫抑製效應，並防止感染小鼠的應激相關腦炎和死亡[34];d)降低感染委內瑞拉馬腦脊髓炎病毒的小鼠的大腦和血清中的病毒載量，降低死亡率，延緩疾病的發病和死亡時間[35］．所有這些研究都表明，褪黑素對腦炎病毒感染的保護機製可能是由於多種功能，包括抗氧化活性和抑製過度炎症反應的調節免疫功能的能力。

褪黑素對呼吸道合胞病毒(RSV)感染的保護作用

對RSV感染的研究證實了褪黑素的抗氧化活性[36)(圖2)．呼吸道合胞病毒是毛細支氣管炎的常見原因，毛細支氣管炎是一種嚴重的下呼吸道疾病，感染全世界幾乎所有三歲以下的嬰兒[36，37］．這種疾病的特征是支氣管上皮細胞廣泛損傷，炎症細胞大量浸潤和激活進入氣道，產生活性氧[38］．事實上，鼻內接種RSV的小鼠顯示氧化應激升高，這是由於一氧化氮(NO)、羥基自由基(•OH)和丙二醛(MDA)的升高，與穀胱甘肽(GSH)和超氧化物歧化酶(SOD)活性的相反降低。用褪黑素預處理動物可顯著減輕急性肺氧化損傷，抑製NO、•OH和MDA的生成，恢複肺中GSH和SOD的水平[36］．在rsv感染的小鼠中，氧化應激的抑製也與促炎細胞因子(如TNF-α)的減少有關[36］．盡管病毒清除需要“生理控製”炎症，但RSV感染期間異常和過度的炎症反應會導致廣泛的實質損傷，並發展為嚴重疾病，如毛細支氣管炎和肺炎[37］．TNF-α是一種促氧化細胞因子，能夠放大宿主對呼吸道病毒感染的炎症反應[38]，在轉錄水平上刺激誘導NO合酶(iNOS)依賴的NO生成，至少部分通過激活nf - kb依賴的通路[39］．在小鼠中，RSV感染後inos衍生的NO生成增加有助於氣道炎症改變和氣道功能障礙，而抑製NO合成顯著減少肺部炎症和氣道高反應性[40］．一貫地，用抗氧化劑(丁基羥基茴香醚)治療rsv感染的小鼠可顯著減少rsv誘導的肺細胞因子的產生，抑製炎症細胞的肺招募，特別是中性粒細胞，這是對感染刺激作出反應時負責氧化爆發的主要細胞類型[41］．通過病毒複製過程中產生的病毒雙鏈RNA toll樣受體(TLR)的識別，可誘導產生應答RSV感染的促炎和促氧化細胞因子。來自TLR的下遊信號通路導致幹擾素(IFN)調節因子-3和/或NF-kB的激活，以及隨後大量促炎因子的表達。有趣的是，已有研究表明褪黑素降低了rsv感染巨噬細胞中TLR介導的下遊基因表達，以及隨後的nf - kb依賴性基因表達，如TNF-α和iNOS編碼基因[42］．這些結果表明，在呼吸道合胞病毒感染中，褪黑素可能至少部分地通過抑製氧化應激和促炎細胞因子的產生來防止氣道結構的損傷，因此在呼吸道合胞病毒誘導的肺部疾病中是一種有用的治療藥物。最近的證據表明，由許多其他人類病毒病原體引起的呼吸障礙可能是由炎症細胞在應對感染時大量產生活性氧所致[43］．最後，據報道，褪黑素在對患有過度炎症反應和氧化損傷的嬰兒進行的人體研究中是有效的，這些疾病的特征是壓倒了生理性抗炎/抗氧化信號過程。事實上，褪黑素治療的積極作用已被報道:a)患有敗血症的新生兒，血清脂質過氧化產物水平降低，存活率增加[44];b)在患有呼吸窘迫綜合征的早產兒中，降低慢性肺部疾病的早期血清指標，即IL-6、IL-8、TNF-α和亞硝酸鹽/硝酸鹽的血漿濃度[45];c)在呼吸窘迫綜合征新生兒中，降低氣管支氣管吸入液中促炎因子IL-6、IL-8、TNF-α水平，改善臨床結局[46］．

圖2
圖2

褪黑素在實驗性呼吸道合胞病毒感染中的作用

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結論

因此，調節炎症反應、活性氧產生和相關氧化應激是一種潛在的新的藥理學方法，可改善宿主對病毒感染及其長期後果的反應[47，48］．褪黑素的一個可能的弱點是它的半衰期短，而且在白天的血清中含量相對較低。11，14］．以藥理學濃度給人使用褪黑素基本上是無毒的，在新生兒期也是如此[49和所得到的結果在體外在實驗動物中支持該分子在病毒感染中可能具有有益的免疫調節和抗氧化作用，並探討其在人類病毒誘導疾病中的可能治療潛力。

縮寫

NK細胞:

自然殺傷細胞

il - 1:

白介素−1

腫瘤壞死因子-α:

腫瘤壞死因子- α

NF-kB:

核因子- B

中樞神經係統:

中樞神經係統

RSV:

呼吸道合胞病毒

沒有:

一氧化氮

•哦:

氫氧自由基

MDA:

丙二醛

穀胱甘肽:

穀胱甘肽

SOD:

超氧化物歧化酶

伊諾:

誘導型一氧化氮合酶

TLR:

toll樣受體。

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下載參考

作者信息

作者和隸屬關係

  1. 意大利熱那亞Giannina Gaslini醫院兒科肺部和過敏科

    Michela Silvestri & Giovanni A Rossi

作者
  1. Michela Silvestri
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  2. 喬瓦尼·阿·羅西
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對應到喬瓦尼·阿·羅西．

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相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

作者的貢獻

所有的作者都對研究的概念和設計，對數據的分析、解釋和獲取做出了實質性的貢獻。所有的作者都參與了起草手稿，並對重要的知識內容進行了批判性的修改。兩位作者都閱讀並批準了最終稿。

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褪黑素:它在病毒感染管理中的可能作用——簡要回顧。Ital J兒科39， 61(2013)。https://doi.org/10.1186/1824-7288-39-61

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關鍵字

  • 抗氧化劑
  • 炎症
  • 腦炎病毒
  • 呼吸道合胞病毒

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ISSN: 1824 - 7288

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