土耳其兒童哮喘和維生素D缺乏症:兩者之間有因果關係嗎?

背景

流行病學研究表明，維生素D缺乏和不足在世界範圍內很常見，與包括哮喘在內的許多疾病有關。我們的目的是評估維生素D不足及其臨床後果。

方法

這項橫斷麵研究於2009年9月至2010年5月在土耳其Tekirdag對170名2至14歲的兒童進行了研究，其中85名患有哮喘，85名沒有哮喘。研究人員測定了兒童的基礎血清D維生素水平，並調查了他們過去一年的飲食習慣、維生素D攝入量、陽光照射和衛生服務的使用情況。根據全球哮喘倡議指南評估哮喘的嚴重程度和哮喘控製水平。

結果

哮喘組(mean +/- SD)平均維生素D水平16.6 +/- 8.5 ng/mL與健康對照組(mean +/- SD) 28.2 +/- 19.5 ng/mL差異有統計學意義(p < 0.001)。哮喘組的兒童接觸陽光較少，飲食中維生素D含量較低(p < 0.001)。兩組在呼吸道感染導致急診入院的頻率和住院次數方麵存在顯著差異(p < 0.001)。研究還表明，維生素D水平的降低會增加哮喘的嚴重程度(p < 0.001)，並降低控製哮喘的頻率(p = 0.010)。

結論

這項研究證明了血漿25 (OH) D水平與兒童哮喘之間的相關性。顯然，這種關係受到除維生素D以外的多種因素的影響，應進一步研究這些因素之間的相互關係。

盡管有足夠的陽光照射和令人滿意的飲食，維生素D缺乏在許多國家仍然普遍存在[1］．在土耳其進行的一項研究表明，血漿維生素D水平低於20納克/毫升，維生素D缺乏率為25%，維生素D不足率為15% [2］．維生素D可以通過曬太陽或從天然含有維生素D的食物中獲得。其他來源包括富含維生素D的食物或富含維生素D的食物和口服維生素D。此外，維生素D水平還受性別、年齡、居住地區、皮膚色素沉著、肥胖和飲食習慣等因素的影響[3.- - - - - -5］．在一些研究中指出，哮喘兒童被允許在戶外花更少的時間，少吃富含維生素D的食物，因為人們相信季節性天氣變化和富含維生素D的食物會引發哮喘發作[6- - - - - -8］．

各種研究都調查了哮喘兒童和非哮喘兒童維生素D水平的差異[6，8- - - - - -12]以及兒童缺乏維生素D對哮喘嚴重程度和控製的影響[6，12- - - - - -14］．一些作者聲稱維生素D缺乏與呼吸道感染增加的風險有關[15]，導致哮喘加重，隨後經常住院[6］．據報道，服用維生素D補充劑的哮喘兒童哮喘加重的發生率相對較低[16］．各種綜述文章都表明維生素D水平和哮喘嚴重程度之間有很強的聯係，盡管因果關係尚未得到證實。7，17，18］．在北半球某些種族的深色皮膚人群中觀察到維生素D不足的高患病率，這可能表明維生素D水平與哮喘嚴重程度之間存在關係[6，11，12，14］．據報道，通過口服維生素D攝入量增加維生素D水平可以降低健康和哮喘兒童維生素D缺乏的哮喘相關發病率[13］．盡管一些臨床研究表明，維生素D可能有助於減少呼吸道疾病喘息和病毒性呼吸道感染引起的哮喘的發病率，但其他一些研究發現了相反的結果，指出在維生素D攝入的評估、維生素D取樣的時間、用於確定缺乏的維生素D閾值以及呼吸測試結果方麵存在顯著差異。因此，不能推薦維生素D治療哮喘，因為觀察性研究的指標不明確[17，18］．

因此，需要進一步的研究來揭示可能存在的因果關係並提出治療建議。在本研究中，我們假設哮喘兒童的維生素D水平低於非哮喘兒童，並分析了這些組中維生素D缺乏的患病率。考慮到陽光照射、維生素D補充和飲食等因素也會影響兒童的維生素D水平，我們進一步假設根據患者的維生素D水平，呼吸道感染、急診入院和住院記錄的數量會有所不同。我們試圖驗證維生素D水平是否對確定哮喘的嚴重程度和控製有任何影響。我們的研究分析了生活在Tekirdag的85名淺皮膚哮喘兒童和85名淺皮膚非哮喘兒童維生素D缺乏與哮喘之間的關係。

這項橫斷麵研究對170名2至14歲的兒童進行了研究，這些兒童於2009年9月至2010年5月轉診至土耳其泰基爾達格納馬尼克·凱馬爾大學研究和教學醫院的兒科門診。所有家庭都填寫了一份書麵同意書。該研究符合赫爾辛基標準，並獲得了納馬尼克·凱馬爾大學倫理委員會的倫理同意。

研究對象包括85名哮喘患者，根據全球哮喘計劃(GINA)的診斷標準:1)醫生對哮喘的診斷，2)反複發作(即兩次以上)喘息、咳嗽、呼吸短促或這些症狀的組合，3)有記錄的支氣管擴張劑可逆性，以及4)在過去六個月內出現和/或使用哮喘藥物的症狀[19］．對照組包括85名2至14歲的兒童，他們來到同一家醫院的社會兒科門診，以前健康，沒有任何急性或慢性疾病，如過敏、哮喘或其他呼吸道感染。對於研究組和對照組，兒童都是從相似的環境背景、相同的當地人口和具有相同流行病學特征的相似地點選擇的。為了不因天氣條件而改變生化參數，同時選擇了研究組和對照組。那些在任何疾病後接受維生素D治療、抗癲癇治療或除哮喘治療外的長期類固醇治療的人被排除在研究之外，還有那些患有哮喘以外的慢性疾病的人，如肺病、腎病、肝病和內分泌疾病。

患者詳細的個人病史被記錄下來，進行研究的醫生對信息進行了全麵的體檢和分析。在與兒童家庭會麵期間，記錄了年齡、性別和居住地等社會人口學特征，以及身高和體重等形態測量數據。體重/身高²計算每個孩子的身體質量指數(BMI)。測定了兒童每天暴露在陽光下的平均時間。在10點到15點之間接觸10分鍾被認為可以提供大約2000-3000國際單位的維生素D [18］．使用食物頻率問卷估計維生素D攝入量，並詢問兒童對富含維生素D的食物和富含維生素D的食物的飲食習慣。富含維生素D的食物包括三文魚(煮熟)，100克360國際單位;鯖魚(煮熟)100克345國際單位;沙丁魚罐頭，50克250國際單位;金槍魚(罐裝)，100克235國際單位;60克全蛋20 IU;牛肝，煮熟100克15iu;一杯牛奶100國際單位;一勺魚油400國際單位 An intake of 400 IU vitamin D was considered to be a vitamin D-rich diet [20.］．受訪者被問及他們食用維生素D強化麵包和牛奶的情況。如果他們每天都吃這些食物，就會被認為是富含維生素D的飲食。每天攝入400國際單位的維生素D;隻服用維生素D或同時服用多種維生素被認為是兒童維生素D的充足補充。研究人員詢問了受試者在過去一年裏患呼吸道疾病的次數、緊急入院和住院的次數以及哮喘發作的次數。根據GINA指南，哮喘分為間歇性、輕度持續性、中度持續性和重度持續性。根據GINA指南，哮喘控製分為未控製、部分控製和已控製[19］．

進行相應的實驗室檢測，以確定白細胞計數、嗜酸性粒細胞計數、血漿IgE水平、血漿維生素D水平、血漿鈣(Ca)、磷(P)、堿性磷酸酶(ALP)和甲狀旁腺激素(PTH)。還進行了胸部x光檢查，以排除哮喘以外的其他疾病。血液采集於血清分離管(真空器;Becton Dickinson，法國)，並在室溫下放置30分鍾，以確保完全凝固。所有樣品均在3000 × g下離心5分鍾，上清液進行比對分析。全血樣本在EDTA (K3)管中采集(Becton Dickinson，法國)。血漿25-羥基維生素D3: 25-羥基D是衡量血漿維生素D水平的可靠指標[21］．在Cobas E 411自動分析儀(Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany)上使用電化學發光免疫分析法測定血漿維生素D濃度。這種測定維生素D的方法靈敏度低至4.0 ng/mL。使用質量控製樣品的變異係數(CV)為4%。血漿完整甲狀旁腺素水平測定:在Cobas e411自動分析儀上使用電化學發光免疫分析法測定完整甲狀旁腺素水平。本實驗室的參考值為15 ~ 65 pg/ml，化驗內cv為2.7，化驗間cv為6.5%。血漿總IgE和外周血嗜酸性粒細胞計數:采用電化學發光免疫分析法(Cobas E 411)測定血漿總IgE水平。該法的下檢出限為0.1 IU/mL。使用質量控製樣本的變異係數為3.7%。檢測內和檢測間的cv分別為4.1和5.1%。 Peripheral leukocyte analyses included total leukocyte counts and percentages of eosinophil, using an automated cell counter (XT-2100i Hematology Alpha Transportation System; Sysmex, Kobe, Japan). The absolute count of eosinophil was calculated as the product of its percentage and the total leukocyte count. Serum total calcium, inorganic phosphorus and alkaline phosphatase were measured using an automated analyser (Cobas C 311, Roche Diagnostics). Serum calcium was adjusted for albumin; corrected serum calcium = (serum calcium [measured] + 0.8 * [4- serum albumin]).

該研究包括170名參與者(85名實驗參與者和85名對照組參與者)。為了拒絕零假設，每個研究組內的響應正態分布，標準偏差為0.5，冪為1.00,I型錯誤的風險為5%;對研究和對照組的社會人口學方麵進行了描述性分析，使用了三個水平的維生素D，即≥30 ng/ml、20-29 ng/ml和<30 ng/ml。對於方差相等的連續預測因子，采用雙麵t檢驗計算P值。變量連續時采用Spearman秩相關係數，變量分類時采用χ2檢驗。所有統計分析均在95%雙側可信區間(CI)內進行評估。

本研究納入的兒童均為哮喘患者，均為淺色皮膚，BMI正常(< 85百分位)，其平均年齡和性別分布與健康對照組相似(p > 0.05)。他們的平均血清維生素D水平顯著高於健康對照組(p < 0.001)。與哮喘患者相比，健康對照組的平均血清鈣和甲狀旁腺激素水平顯著升高(p = 0.04, p = 0.004)。哮喘患者的平均血漿嗜酸性粒細胞水平和血清IgE水平明顯高於健康對照組(p < 0.001)。另一方麵，兩組患者血清P和ALP的平均水平無差異(P = 0.995, P = 0.996)1）.

數字1顯示哮喘組和健康對照組血清維生素D水平的分布。85名健康兒童(n = 30)的血清維生素D水平≥30 ng/ml(被認為足夠)的比例為78.9%，而85名哮喘兒童(n = 8)的血清維生素D水平僅為21.1%。對照組的67.7% (n = 55)血清維生素D水平< 30 ng/ml(被認為不足或缺乏)，而哮喘組為90.6% (n = 77)。在67%的哮喘兒童(n = 20)和35.3%的對照組(n = 25)中發現血清維生素D水平為20 - 29 ng/ml(被認為不足)。29.4%的哮喘兒童(n = 57)和23.5%的健康對照組(n = 30)血清維生素D水平< 20 ng/ml(被認為缺乏)。兒童維生素D水平與血清維生素D水平分類之間存在顯著差異(p < 0.001)(圖1）.

在哮喘組和對照組中，研究了影響維生素D水平的參數，如充足的維生素D攝入量、補充/未補充維生素D攝入量、兒童暴露在陽光下的時間和居住地。與健康兒童相比，哮喘兒童較少接觸陽光(p < 0.001)，飲食中維生素D含量較低(p < 0.001)。在母乳喂養期間(p = 0.61)或生活在農村或城市地區(p = 0.501)，哮喘組和對照組在維生素D攝入量方麵沒有顯著差異。雖然哮喘組在陽光照射和維生素D水平上沒有顯著差異(p = 0.07)，但對照組有顯著差異(p = 0.001)。在哮喘組和對照組中，維生素D水平和富含維生素D的飲食攝入量之間有顯著差異(p = 0.04, p = 0.013)。哮喘組和對照組在母乳喂養期間維生素D攝入量(p = 0.141, p = 0.302，分別)、目前維生素D水平和居住在農村或城市地區(p = 0.342, p = 0.245，分別)方麵沒有顯著差異(表2)2）.

評估了哮喘組和對照組兒童前一年呼吸道感染的頻率和與血清維生素D水平相關的衛生服務的使用情況。考慮到前一年呼吸道感染(RTI)的頻率;值得注意的是，在兩個哮喘組中，維生素D水平隨著RTI頻率的增加而降低(r = - 0.55;P < 0.01)和對照組(r =−0.47;p < 0.01)。

在哮喘組和對照組中，維生素D下降與急診(EU)入院率呈負相關(哮喘r = - 0.39;p < 0.01;對照組r =−0.43;p < 0.01)。哮喘患者的住院率隨著維生素D水平的降低而增加(r = - 0.65;P < 0.01)和對照組(r =−0.71;p < 0.01)。前一年的哮喘發作隨著維生素D水平的降低而增加(r = - 0.63;p < 0.01)。在哮喘組和對照組中，維生素D水平與急診入院率、住院率和RTI頻率呈負相關。 There was a negative correlation between vitamin D levels and frequent asthma attacks in the asthmatic group (Figure2）.

根據哮喘嚴重程度GINA分級對兒童維生素D血清水平進行分組，如圖所示3.．在哮喘組，維生素D均值±SD值分別為間歇性:22.46±6.03;輕度持續性:17.70±9.08;中度持續:10.39±4.84;重度持續性:4.00±0.0。隨著哮喘嚴重程度的增加，維生素D水平下降。兒童維生素D水平與哮喘嚴重程度分級之間存在顯著差異(p < 0.001)。根據哮喘控製GINA分類分組的患兒血清維生素D水平分布如圖所示4；對照組維生素D值為18.81±8.74，對照組為13.09±6.95。在哮喘組中，維生素D水平與疾病嚴重程度和控製程度進行比較，發現有顯著差異。隨著維生素D水平的降低，哮喘的嚴重程度增加(p < 0.001)，控製哮喘疾病的頻率降低(p = 0.010)。

在我們的研究中，我們發現哮喘兒童的維生素D不足和缺乏明顯高於對照組，並且這些值高於其他研究報告的值[6，8，11，12，14］．維生素D水平分為充足(≥30 ng/ml)、不足(20 - 29 ng/ml)和缺乏(< 20 ng/ml);在我們的研究中，這些占受試者的9.5%，20%和67%(圖1),分別。在意大利對平均年齡接近我們研究對象的兒童進行的研究，[14]以及中東地區[10]顯示了相似的結果，而伊朗的一項研究發現的比例分別更高(84%、12%和4%)[9］．來自其他國家的類似研究顯示，不同的結果可以用種族、膚色和懷孕期間的母親補充來解釋[6，8，11- - - - - -13，22，23］．這些差異的例子包括居住在城市環境和深色皮膚。

維生素D的主要來源是皮膚暴露在陽光下產生的維生素D;第二來源是食用富含維生素D和富含維生素D的食物[12］．我們的研究表明，與對照組相比，哮喘兒童暴露在陽光下的時間更少(p < 0.001)。這可以解釋為，如果孩子外出或從事體育活動，家長們都希望孩子呆在家裏，以免哮喘發作。Bener等人也發現了類似的結果(p = 0.006) [10］．在另一項研究中，維生素D水平與哮喘兒童每天暴露在陽光下約3小時之間沒有顯著差異(p = 0.49);然而，這項研究中的兒童都是深色皮膚，生活在城市環境中[22］．在我們的研究中，發現陽光照射和維生素D水平之間沒有顯著差異，這使我們認為還有其他因素和機製決定哮喘患者的血清維生素D水平。與健康對照組相比，哮喘組中維生素D不足的飲食明顯更多(p < 0.001)。擔心對富含維生素D的飲食產生過敏反應可能是這方麵的原因。

在土耳其，富含維生素d的食物隨處可見，但很少有人熟悉這一事實。我們的結論是，家庭需要更好地了解營養。我們的發現與波多黎各的一項研究相似，該研究檢查了“高膳食維生素D攝入量”組和哮喘組的維生素D水平[11］．

在母乳喂養期間給孩子服用維生素D補充劑，對哮喘組和對照組的血清維生素D水平沒有任何顯著影響。作為類似的結果，Bener等人報道，在母乳喂養期間給予兒童維生素D補充劑，哮喘組和對照組之間沒有顯著差異(p = 0.561) [10］．

根據美國國家科學院醫學研究所的最新報告，在土耳其，增加維生素D的劑量和維生素D攝入的持續時間被認為是合適的(目前維生素D補充水平為400 IU)。目前添加到食物中的維生素D和使用維生素D作為替代療法已被證明不能消除維生素D不足[24]或缺乏維生素D [25，26］．美國國家科學院醫學研究所在2011年的最新報告中建議將一歲以上兒童維生素D的營養劑量從400國際單位增加到600國際單位[27］．我們一致認為有必要增加維生素D的劑量、日照時間和日照時間(最好在中午左右)。同樣，我們必須考慮到防護服、防曬霜的使用和中波紫外線在某些地理區域的不利影響。此外，我們認為應該重新研究維生素D缺乏與哮喘之間的關係，考慮到社會飲食習慣、維生素D補充的劑量和持續時間。

在分析前一年的RTI時，我們發現隨著維生素D水平的降低，哮喘組和對照組的RTI頻率增加，維生素D水平低的哮喘患者RTI發生率較高[15]，導致哮喘發作的嚴重程度增加[6］．哮喘組因呼吸係統疾病住院的人數增加，血清維生素D下降。雖然一些研究的結果與我們的相似[6，12，14]， Alyasin等人的一項研究發現，維生素D水平與住院治療之間沒有關係[9］．血清維生素D水平與哮喘發作呈負相關，隨著血清維生素D的降低，哮喘發作的頻率顯著增加。最近的研究表明，缺乏維生素D會增加哮喘發作的風險。6，14，16］．一些研究表明，維生素D水平與健康服務的使用呈反比關係[6，11，12]，而另一些人則沒有這種關係[9，22］．

在我們的研究中，哮喘患者IgE和嗜酸性粒細胞計數的增加(表1)、呼吸道感染、哮喘發作、EU入院和住院治療次數與維生素D水平的關係被觀察到。這使我們相信維生素D缺乏會增加哮喘的嚴重程度，使疾病的控製複雜化。維生素D缺乏與哮喘嚴重程度之間的關係已經被研究過，據報道，哮喘嚴重程度隨著維生素D缺乏而增加[6，8，9，11，28］．在北美和哥斯達黎加人群中進行的一些研究調查了維生素D濃度與哮喘控製之間的關係。在這些研究中，受試者屬於某些種族群體，是深色皮膚的城市學童，他們報告說，D維生素不足與戶外時間減少、總IgE濃度增加、嗜酸性粒細胞計數增加、氣道高反應性以及症狀增加和惡化有關[11，28］．我們還應該記住，由於哮喘發作加劇和疾病控製不佳，戶外活動較少的兒童維生素D水平可能會下降。

我們的研究有一些局限性。首先，樣本量相對較小(n = 170)。更大的樣本量將增加我們檢測相關性的統計能力。由於使用肺氣量計和測量呼出一氧化氮有困難，哮喘的診斷隻能在6歲以後才能實現，我們的診斷大多依靠醫生的經驗[29，30.］．與大多數其他調查維生素D在哮喘中的作用的研究一樣，我們的設計是橫斷麵的，因此限製了我們建立維生素D和哮喘發病率之間因果關係的能力。未來的臨床試驗是必要的，以確定維生素D是否真如觀察性文獻所建議的那樣對哮喘有影響。

總之，在我們的研究中，我們試圖闡明維生素D在哮喘中的作用。我們發現哮喘兒童的維生素D水平比健康兒童低得多。暴露在陽光下和富含維生素D的飲食可以提高哮喘兒童和健康兒童的維生素D水平。患有哮喘的兒童和維生素D水平低的健康兒童經常發生呼吸道感染，導致更多的歐盟入院，並由於更多的住院治療而更多地使用衛生服務。在低維生素D水平的哮喘兒童中，哮喘發作的頻率更高，哮喘發作更嚴重，哮喘控製更困難。我們發現了血清維生素D水平與哮喘之間的關係;然而，這種關係可能受到多種因素的影響。因此，仍有必要以多學科的方式進一步研究哮喘和維生素D之間的關係。

吉娜:

全球哮喘倡議

體重指數:

身體質量指數

Ca:

鈣

病人:

磷

高山:

堿性磷酸酶

甲狀旁腺素:

甲狀旁腺激素

簡曆:

變異係數

置信區間:

置信區間

RTI:

呼吸道感染

歐盟:

應急裝置。

作者及隸屬關係

1. 伊斯坦布爾大學伊斯坦布爾醫學院兒科，Fatih/Capa, 34093，伊斯坦布爾，土耳其

   Metin Uysalol和Nedret Uzel

2. 土耳其泰基爾達格納瑪克·凱末爾大學醫學院胸科

   Levent Cem Mutlu

3. 土耳其泰基爾達格納邁克·凱末爾大學醫學院公共衛生係

   Gamze Varol Saracoglu

4. 土耳其泰基爾達格納瑪克·凱末爾大學醫學院兒科學係

   Erkut卡拉蘇

5. 土耳其泰基爾達格納瑪克·凱末爾大學醫學院生物化學係

   薩瓦河Guzel

6. 土耳其伊斯坦布爾Sisli Eftal教育培訓醫院家庭醫學部

   Semra Kayaoglu

相應的作者

對應到Metin Uysalol．

相互競爭的利益

作者宣稱他們之間沒有利益衝突。

作者的貢獻

這項研究由MU負責構思，並參與了設計和協調，並起草了手稿。LCM參與了研究的設計，以及數據的收集和獲取。EK幫助收集和獲取數據。SG進行了生化和激素分析。GVS進行統計分析。SK參與了本研究的設計。NU幫助起草了手稿。所有的作者都閱讀並批準了手稿的最終版本。

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