不使用可待因:為什麼?有什麼替代方法?

可待因是一種溫和的阿片類藥物，廣泛用於不同年齡組的止痛劑，包括各種兒科設置。它是一種前藥，其鎮痛效果幾乎完全取決於主要的代謝物:嗎啡。遺傳多態性有助於使可待因的藥代動力學難以預測，這在兒科人群中尤其重要，因為嬰兒和兒童對嗎啡的副作用更敏感。近年來，文獻中有幾篇關於可待因使用風險的報道。2012年8月，美國食品和藥物管理局開始修訂可待因的安全使用建議，並於2013年2月確定可待因不應用於腺樣體切除術和/或扁桃體切除術的兒童術後疼痛控製，並限製在兒科人群中使用該藥物。2013年6月，歐洲藥品管理局做出了同樣的決定。2013年7月，意大利藥物管理局禁止12歲以下患者使用含有可待因的藥物，並建議在許多其他情況下有限使用該藥物。遵循這些建議自然意味著改變習慣和在兒科實踐中建立良好的治療策略，但其他可用的藥物、工具和技術使我們能夠繼續確保充分控製兒科患者的疼痛，無論他們的年齡和情況如何。本文提出了同樣的疼痛控製藥物的替代方案。

可待因是一種溫和的阿片類藥物，廣泛用於不同年齡組的止痛劑，包括各種兒科設置。

它是一種前藥，其鎮痛效果幾乎完全取決於主要的代謝物:嗎啡。細胞色素P450 2D6 (CYP2D6)在肝髒中將可待因轉化為嗎啡。這個過程是由基因決定的，酶的活性因人而異。這種酶在某些個體中更活躍超快速的代謝)，將可待因更快、更徹底地轉化為嗎啡。這也意味著，在他們按照理想的體重和年齡服用了適當劑量的藥物後，這些人的血液中嗎啡含量高於對照組。這種突變的患病率在不同的種族群體中有所不同，從5%到29%不等。與此同時，5-10%的人口具有有限的CYP2D6酶活性(可憐的代謝)，在這種情況下，它們的可待因代謝產生的嗎啡量非常小。

像細胞色素450同工酶CYP2D6的多態性一樣，其他遺傳多態性也有助於使可待因的藥代動力學難以預測(包括嗎啡代謝的變化，其通過血腦屏障，以及不同的受體動力學)。所有這些基因變異都可能產生臨床後果，不同多態性的不幸組合可能導致嗎啡中毒——即使在服用了適當劑量的可待因之後——而且副作用的風險更高。

這在兒科人群中尤其重要，因為新生兒或嬰兒本身就更容易受到嗎啡副作用的影響［1，2］．

近年來，文獻中有幾篇關於可待因使用風險的報道。

2007年馬達迪[3.]報道了一名母親用可待因控製產後疼痛而哺乳的新生兒死亡。對母親基因型的分析顯示，她是一個超快速代謝者，新生兒的血液中含有有毒水平的嗎啡。

Ciszkowski在2009年報道[4這名兩歲兒童在接受腺扁桃體切除術後，因控製術後疼痛而接受可待因治療(劑量正確)回家後死亡。屍檢顯示，嬰兒患有肺炎，血液中嗎啡含量過高。基因分型證實這孩子是高代謝者。作者指出，除了高嗎啡水平外，其他因素可能導致了致命的結果，即肺炎和睡眠呼吸暫停可能加劇了嬰兒的低氧血症，從而改變了mu受體，增加了它們對嗎啡的敏感性。

凱利等人[5]報道了2009年至2012年間發生在2至5歲兒童中的3例致命呼吸抑製病例和1例嚴重呼吸功能不全病例。他們都是因阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征而在扁桃體切除術和/或腺樣體切除術後給予可待因的超快速代謝者[5］．在這裏，這些患者有幾個危險因素，即他們是幼兒，他們有阻塞性睡眠呼吸暫停，他們接受了手術，他們也是CYP2D6的超快速代謝者。

尼斯特等人。[6]對兒科(0至12歲)阿片類藥物導致呼吸抑製的病例進行了文獻綜述。在24份報告中，他們確定了27例由阿片類藥物引起的嚴重呼吸抑製，其中7例是致命的。8例是由於用藥過量;對於其他19例，確定了三個具體原因:由於腎功能不全而引起的阿片類藥物積累;過度代謝的患者;可待因治療用於因複發性阻塞性睡眠呼吸暫停或扁桃體炎而進行扁桃體切除術和/或腺樣體切除術的患者(其呼吸抑製可能與缺氧同時發生，從而加劇了他們對藥物相關呼吸抑製的易感性)。

2013年，Friedrichsdorf [7]描述了三例因可待因中毒而死於家中的4至10歲兒童。這三個人都超重或肥胖，但規定的藥物劑量適合他們的理想體重。在這篇文章中，肥胖和多藥理學被認為是毒性的伴隨原因。

2012年8月，美國人食品和藥物管理局開始修訂可待因的安全使用建議。從1969年至2012年5月1日，在接受可待因治療的患者中報告了13例不良事件或死亡病例(10例死亡和3例嚴重呼吸功能不全)，患者年齡在21個月至9歲之間。這些報道大多涉及在扁桃體切除術和/或腺樣體切除術後(8例)或呼吸道感染期間(3例)給予適當劑量的止痛劑以控製術後疼痛的梗阻性呼吸暫停兒童。在對細胞色素P450 2D6進行遺傳研究的7例病例中，酶活性總是增加:3例為“超快速代謝者”，1例為“可能的超快速代謝者”，3例為“廣泛代謝者”。所有這些患者都有呼吸問題，這些問題被認為是能夠增加這些年輕患者對嗎啡毒性呼吸抑製劑作用易感性的因素[8- - - - - -10］．

由於不可能預先確定哪些兒童是可待因的超快速代謝者，並考慮到相關的風險(盡管僅在罕見的報告中)，FDA確定可待因不應用於進行腺樣體切除術和/或扁桃體切除術的兒童術後疼痛控製。雖然FDA沒有限製在其他臨床情況下使用可待因控製疼痛，但它重申了在治療期間需要持續監測患者的藥物療效和副作用(特別是嗜睡、鎮靜、呼吸頻率和特征)。

2013年2月，FDA報告了另外3例使用可待因治療的年輕患者死亡和1例嚴重呼吸功能不全。所有涉及的兒童都是超快速或廣泛的代謝者，他們出現了高水平的嗎啡，他們在扁桃體切除術和/或腺樣體切除術後給予可待因治療以控製術後疼痛[11］．在這種情況下，FDA確認禁止在因阻塞性呼吸暫停而接受扁桃體切除術和/或腺樣體切除術的兒童中使用可待因。它還指出，如果含有可待因的藥物用於其他情況，這些藥物應以最低有效劑量處方，在盡可能短的時間內使用，並且僅在必要時使用，而不是根據任何固定的時間表。

2012年10月，歐洲藥品管理局(EMA)還開始了對用於兒科患者疼痛控製的含有可待因的產品的風險-收益概況的審查程序。在2013年年中完成的審查過程結束時(EMA, 2013年6月28日)，EMA選擇禁止12歲以下患者使用含有可待因的藥物，並將這一禁令延長至18歲，適用於因阻塞性睡眠呼吸暫停而接受扁桃體切除術和/或腺樣體切除術的患者。它還建議，在使用這些藥物時，應在盡可能短的時間內以最低有效劑量處方這些藥物，並持續監測其療效和副作用[12］．

2013年7月29日，意大利農業機構(AIFA)禁止在某些類別的患者中使用可待因來控製疼痛，即[13]：

• 12歲以下兒童，

• 因阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征而接受腺/扁桃體切除術的兒童和青少年(0-18歲)，

• 已知的高代謝者，還有

• 母乳喂養的女性。

它還建議12歲以上有任何呼吸功能障礙的兒童避免使用含有可待因的產品，並重申了EMA對治療劑量和持續時間的考慮。

綜上所述，有必要補充一些評論和結論:

• 報道的不良事件是非常罕見的和多因素的，但災難性的演變。

• 進行診斷以預測哪些可能變得關鍵的可行性是非常有限和不確定的。

• 監測副作用可能有助於控製毒性事件的負麵發展，但不能防止其發生。

• 現有的關於可待因的藥代動力學、藥效學和毒性的文獻是過時的、有限的，並不能得出任何最終結論。

• 可待因對一些攜帶細胞色素450同工酶CYP2D6多態性的兒童幾乎無效或根本無效。

• 其他止痛藥可用於兒科設置作為可待因的替代品。

因此FDA, EMA和AIFA的建議，在決定是否使用可待因時，記住這些保護措施是很重要的。

遵循這些建議自然意味著改變習慣和在兒科實踐中建立良好的治療策略，但其他可用的藥物、工具和技術使我們能夠繼續確保充分控製兒科患者的疼痛，無論他們的年齡和情況如何。

最近的數據表明，在非阿片類藥物中，有些藥物非常有名，使用簡單且安全，但即使在今天，兒童仍然很少使用(而且往往劑量不足)。這就是撲熱息痛和布洛芬的例子，例如，在兒科年齡需要輕度到中度疼痛控製的情況下，它們被指示使用[14］．

在輕度阿片類藥物中，曲馬多兒科使用可待因的最佳替代品是什麼．曲馬多是一種合成的4-苯基呱啶可待因類似物。其鎮痛效力被認為是中等，通過多種作用機製作用於阿片類敏感和阿片類不敏感疼痛。它被認為是一種弱mu-阿片受體激動劑。它抑製血清素和去甲腎上腺素的神經元再攝取。它取代了脊髓內儲存的血清素，促進了疼痛抑製通路的下行。對周圍神經可有選擇性脊髓和局麻藥作用[15］．曲馬多的阿片活性源於與mu-阿片受體結合的低親和力，而與δ或kappa阿片受體沒有親和力。該藥物通過CYP2D6對阿片受體激動劑o-去甲基曲馬多進行生物激活，由於其與木-阿片受體的結合親和力高300倍，因此有助於鎮痛效果[15，16］．

曲馬多對兒童的鎮痛療效和安全性已在不同環境下的住院患者和門診患者的各種研究中得到證實，包括患有阻塞性睡眠呼吸暫停的兒童的腺扁桃體切除術[15，17- - - - - -25］．

曲馬多相對於阿片類藥物的優勢主要在於其通氣抑製、鎮靜等主要副作用的發生率較低。一項充分的最新文獻檢索顯示，在兒科年齡組中沒有任何呼吸抑製或鎮靜的報道。另一方麵，在一組新生兒中報告了劑量依賴性高碳酸血症，這表明曲馬多在新生兒期影響呼吸中樞[26］．

據我們所知，文獻中隻有三例曲馬多治療劑量誘導成人呼吸抑製的病例報告:其中一例涉及CYP2D6超代謝患者腎功能損害;其他兩例有爭議，發生在同時使用芬太尼和其他麻醉劑的患者[27- - - - - -29］．

惡心嘔吐、瘙癢和皮疹是曲馬多最常見的副作用，發生頻率分別約為10%、7%和4% [30.］．

在考慮曲馬多引起不良反應的風險時，藥物遺傳學的重要性得到了強調:CYP2D6基因重複攜帶者發生不良事件(主要是嘔吐和惡心)的風險在統計上顯著更高，沒有任何藥代動力學差異。據報道，這種基因複製的人口比例在南歐和北非相當高(西班牙和土耳其高達7%，埃塞俄比亞和沙特阿拉伯高達30%)[31］．

在意大利，曲馬多被許可用於1歲以上的兒童。

綜上所述，從文獻來看，曲馬多在兒童中使用似乎是安全的，無論是住院患者還是門診患者。然而，鑒於可待因相關死亡的教訓，我們應該記住，特定的危險因素(腺扁桃體切除術、睡眠呼吸暫停、肥胖、腎損害、新生兒期)可能在超代謝物的任何不良事件的發生中起作用。然而，目前可用的證據仍然非常有限，無法徹底確定曲馬多在這種情況下的安全性。在有特定危險因素的兒童中，在我們等待更多數據出現的同時，將曲馬多的使用限製在監測環境中可能是合適的。

在中度到重度疼痛的情況下，強阿片類藥物(尤其是嗎啡和羥考酮)是可待因的有效和適當的替代品。如果使用得當，這些藥物是有效的、可控的和非常安全的[14］．

在兒科實踐中對可待因的使用施加限製，不應產生完全不合理的影響，引發或加劇對一般鎮痛藥物，特別是阿片類藥物的處方的擔憂或恐懼。相反，它們應該有助於提高我們對患者症狀的認識和關注，並對目前可用於疼痛控製的許多選擇進行有效、批判性的分析。

所有新生兒、嬰兒和兒童都有權控製疼痛，所有保健專業人員都可獲得實現這一目標的適當工具。

CYP2D6:

細胞色素P450

食品藥品監督管理局:

食品和藥物管理局

教育津貼:

歐洲藥品管理局

AIFA:

意大利法瑪科通訊社

作者指出

作者及隸屬關係

1. 意大利帕多瓦大學孕產婦和兒童健康係兒科疼痛和姑息治療服務部

   語言Benini

2. 婦幼保健研究所" Burlo Garofolo "，意大利的裏雅斯特

   Egidio芭比

相應的作者

對應到語言Benini．

相互競爭的利益

作者聲明，他們在本文中沒有財務和/或非財務上的競爭利益。

Franca Benini和Egidio Barbi對這項工作做出了同樣的貢獻。

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