難治性侵襲性曲黴菌病泊沙康唑聯合肺部手術治療1例慢性肉芽腫病病例報告

侵襲性曲黴菌病是免疫功能低下患者發病和死亡的重要原因。在原發性免疫缺陷中，慢性肉芽腫性疾病(CGD)的侵襲性真菌疾病患病率最高。伏立康唑被推薦用於大多數侵襲性曲黴菌病患者的主要治療。對於曲黴菌病對伏立康唑難治的患者，治療方案包括改變抗真菌藥物的類別，例如使用兩性黴素B製劑、棘皮白菌素、聯合治療或進一步使用唑類藥物。泊沙康唑是一種三唑類衍生物曲黴病預防和治療。在極少數情況下，一些患者可能需要手術治療。與大血管或心包相鄰的病變、引起咯血的單腔性病變、侵犯胸壁的病變、累及皮膚和骨骼的曲菌病是手術治療的指征。

慢性肉芽腫病(Chronic granulomatous disease, CGD)是一種由吞噬細胞煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶複合物(phagocyte煙酰胺腺嘌呤dinucleotidephosphate, NADPH)缺陷引起的遺傳免疫缺陷，NADPH氧化酶複合物是殺死微生物的主要載體。CGD的特點是反複發生危及生命的細菌和真菌感染，以及異常強烈的炎症反應導致肉芽腫形成，如肉芽腫性腸炎、泌尿生殖係統梗阻和傷口裂開。通過中性粒細胞功能檢測和基因分型進行診斷。

在此，我們報告一例CGD患者有侵襲性肺曲菌病，對伏立康唑和兩性黴素B脂體聯合治療難治性肺曲菌病，用泊沙康唑治療和肺部手術控製。

慢性肉芽腫病(CGD)是一種罕見的遺傳性吞噬性疾病，可導致對細菌和真菌感染及肉芽腫並發症的易感性增加[1，2］．CGD的特征是由於NADPH複合物的缺失或功能障礙，吞噬細胞(中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞)無法產生活性氧[2，3.］．CGD的異常吞噬細胞功能特征增加了對過氧化氫酶陽性生物感染的易感性(例如，諾卡氏菌，曲黴菌，沙雷氏菌等等)。造血幹細胞移植是目前已知的唯一治療CGD的方法[4，5］．使用甲氧苄啶-磺胺甲惡唑和伊曲康唑進行抗菌預防可減少感染並發症。γ幹擾素支持治療在變種X相關的CGD患者亞組中產生了更好的結果，但其在CGD患者中的常規使用仍存在爭議[2，6］．

曲黴屬真菌物種在自然界中無處不在，吸入感染性分生孢子是一個經常發生的事件。組織侵犯是不常見的，發生在免疫抑製的設置。侵襲性曲黴菌病是免疫功能低下患者發病和死亡的重要原因[1，7- - - - - -10］．在原發性免疫缺陷症中，CGD侵襲性真菌疾病的患病率最高，估計每位患者一生中約為20%至40% [11，12］．侵襲性真菌疾病主要發生在前20年，但新生兒病例也有報道[13］．最常見的真菌屬是曲黴屬真菌肺部是最常見的定位。診斷方法包括:組織或體液真菌培養、受病器官的病理檢查、與真菌病變相符的放射學檢查結果(如暈征和氣新月征)、真菌抗原測定(半乳甘露聚糖和β -1,3- d -葡聚糖)[14］．治療方案包括唑類衍生物、棘白菌素類和兩性黴素B，但推薦伏立康唑作為一線治療[14］．盡管診斷和治療幹預措施在過去幾十年有所改善，但許多患者通常需要挽救性治療[14］．對於曲黴菌病對伏立康唑難治的患者，治療方案包括使用兩性黴素B製劑或棘白菌素，進一步使用唑類藥物。泊沙康唑挽救性治療已被證明是安全有效的[15，16］．

在此，我們報告一例CGD患者有侵襲性肺曲菌病，對伏立康唑和脂蟲兩性黴素B聯合治療難治性，用泊沙康唑治療和肺部手術控製。

一個30個月大的男孩出現發燒，咳嗽，腫脹和膿性分泌物在他的背部上部符合膿腫形成。該膿腫真菌培養成功曲黴屬真菌對伏立康唑和兩性黴素B敏感，但對卡泊芬淨耐藥。由於CT檢查發現病變進展，首先給予伏立康唑單藥治療，然後聯合兩性黴素B脂質體治療。母親家族中有CGD病史，膿腫真菌培養中存在異常病原體，建議診斷為CGD。用硝基藍四氮唑和二汗羅丹明氧化酶試驗確診。定義為X-linked CGD and gp91 CYBB基因，外顯子7 c.742dupA,p。Ile248AsnfsX36分子存在缺陷。給予幹擾素γ和甲氧苄啶-磺胺甲氧甲索進行支持性護理和抗菌預防。胸部CT檢查發現右支氣管收縮，右上肺葉實變，包括空氣支氣管圖和皮膚瘺(圖2)1)．給予伏立康唑和兩性黴素B抗真菌聯合治療6個月，但病灶未消退，並引起肋骨破壞。他接受了胸部手術，並切除了他破壞的右肺上葉，下葉上段，兩塊壞死的肋骨和瘺道。病理檢查可見垂直真菌菌絲、化膿性肉芽腫性炎症、纖維化、PAS骨小梁破壞、手術切除標本銀染色(圖2)．術後繼續使用泊沙康唑單藥抗真菌治療。每月監測肝轉氨酶水平、血清電解質水平、紅細胞沉降率、c反應蛋白、全血計數、心電圖均正常。術前血清半乳甘露聚糖抗原為2,09陽性，術後反複為陰性。每6個月複查一次胸部CT。術後36個月隨訪，未見肺部或骨骼真菌病變，持續給予泊沙康唑治療(圖3.)．

計算機斷層掃描結果與擴張性肺部受累一致．

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肺切除術標本PAS和銀染色垂直真菌菌絲．

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手術和泊沙康唑治療後的胸部電腦斷層掃描圖像中沒有真菌病變．

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半乳甘露聚糖，一種主要成分曲黴屬真菌在菌絲生長過程中釋放的細胞壁，通常可以用酶免疫法在血清、支氣管肺泡灌洗液、腦脊液和胸膜液中檢測到[14］．但半乳甘露聚糖是相當不敏感的，即使在CGD已證實感染的情況下[12］．在我們的患者中，半乳甘露聚糖抗原在手術前和泊沙康唑治療前僅陽性一次，然後反複陰性。

伏立康唑是侵襲性肺曲菌病的主要治療選擇。替代療法是脂質體和脂質複合物兩性黴素B，棘白菌素和其他唑類衍生物，如泊沙康唑和伊曲康唑。唑類衍生物的口服生物利用度是初始治療後維持治療的優勢[14］．泊沙康唑是一種廣譜三唑類藥物，具有體內、體外抗腫瘤活性曲黴屬真菌在兒科患者中的種類和劑量尚未確定[14- - - - - -16］．泊沙康唑相關的副作用有惡心、嘔吐、厭食、腹痛、脫水、發熱、皮疹、咽喉胸痛、頭痛、視力模糊和失眠。患者應監測肝轉氨酶升高、低鈣血症、低鎂血症、低鉀血症、高血糖、全血細胞減少、高血壓、低血壓及QT間期延長等心律異常[14- - - - - -16］．術後立即給予泊沙康唑200mg，每日4次，隨餐服用。他接受泊沙康唑治療36個月，無任何副作用。

手術可能適用於與大血管或心包相鄰的病變，引起咯血的單腔性病變，侵犯胸壁的病變或累及皮膚和骨骼的曲菌病。手術切除失活骨及軟骨對治療很重要[14］．在我們的患者中，在聯合抗真菌治療期間，當疾病進展時，我們切除了破壞的右肺上葉，右肺下葉上段，兩塊壞死的肋骨和瘺管道。

總之，我們認為，切除無功能的肺實質和失活的骨和軟骨增加泊沙康唑維持治療的成功率。

本報告及任何隨附圖像的發表均獲得患者父母的書麵知情同意。

作者及隸屬關係

1. 馬爾馬拉大學醫學院兒科傳染病科，土耳其伊斯坦布爾

   Eda Kepenekli, Ahmet Soysal, Canan Kuzdan和Mustafa bakkir

2. 馬爾馬拉大學醫學院胸外科，伊斯坦布爾，土耳其

   Nezih Onur Ermerak & Mustafa Yüksel

3. 馬爾馬拉大學Pendik培訓和研究醫院兒科，兒科傳染病科，Mimar Sinan街，41號，Fevzi Cakmak Mah。， Ust Kaynarca, Pendik，伊斯坦布爾，土耳其

   艾哈邁德黨的

相應的作者

對應到艾哈邁德黨的．

相互競爭的利益

作者宣稱他們之間沒有利益衝突。

作者的貢獻

MY和NOE進行手術幹預。EK撰寫了手稿。CK、AS和MB參與了手稿的撰寫和藥物治療的管理。所有作者都閱讀並批準了最終的手稿。

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