嚴重先天性中性粒細胞減少type 4 (SCN4, 612541年人類)是一種罕見的常染色體隱性疾病由於突變G6PC3基因。變量的表型包括嗜中性白血球減少症嚴重程度和其他異常包括先天性心髒病、傑出的淺靜脈,uro-genital異常,麵部先天性畸形,生長和發育遲緩和斷斷續續的血小板減少症。在一些患者中,SCN代表疾病的唯一表現。變量發現已報告在骨髓檢查從成熟逮捕中幼粒細胞/早幼粒細胞階段(在hypocellular或hypercellular上下文)myelokathexis。這裏我們報告兩個病人窩藏兩個新的突變G6PC3基因,包括第一個意大利患者甚至描述。都在生命的早期患者分享深刻的嗜中性白血球減少症嚴重感染;在一個案例中non-hematopoietic氣孔的綜合症,包括明顯的麵部先天性畸形和血管異常,出現逐漸隨著時間的推移,在第二個十年。因此,G6PC3在任何情況下應考慮先天性缺陷,原因不明的中性粒細胞減少的臨床表型。兩個病人在g - csf沒有治療惡性進化的證據。即使缺G6PC3似乎沒有傾向於惡性腫瘤,仔細評估是十分必要的。
嚴重先天性中性粒細胞減少(SCN)是一個異質群體的成熟中性粒細胞缺乏症有或沒有免疫或extra-hematopoietic異常(1]。各種遺傳缺陷可能導致視交叉上核,其中一些還使MDS / AML [2]。SCN類型4 (SCN4, 612541年人類)是一種罕見的常染色體隱性疾病的突變造成的G6PC3基因編碼產生的催化亞基glucose-6-phosphatase 3蛋白(G6Pase3) [3]。隨著G-6Pase,突變1型糖原累積病(GSD1) G-6Pase 3屬於glucose-6-phosphatase (Glc-6-Pase)的家庭,一群跨膜,內質網(ER)——相關的蛋白質3]。雖然兩個同功酶共享相同的催化性質,隻有G-6Pase缺陷與代謝相關的症狀,反映了其獨特的作用,空腹血糖穩態和不同組織表達模式(3]。
人類的G6PC317號染色體基因位於對方籃裏,6外顯子。SNC4通常是由於錯義突變。此外,一些突變發生頻率較高的在特定的民族,可能反映了創始人效應(4]、[5]。自從第一次描述,患者59 SCN4報告。全部變量嗜中性白血球減少症嚴重程度和分享一些有其他異常包括先天性心髒病、傑出的淺靜脈,uro-genital異常,麵部先天性畸形,生長和發育遲緩和斷斷續續的血小板減少症(4]、[6]。在一些患者中,SCN代表疾病的唯一的表現(7]。相同的基因突變可能引起Dursun對(DS)(613034年人類),更嚴重的,往往致命,表型(8]。這種綜合症的特征是一個三位一體的家族性原發性肺動脈高壓(PPH),白細胞減少和心房間隔缺損(9]。其他功能包括secundum-type心房中隔缺損,斷斷續續的中性粒細胞減少,淋巴細胞減少,單核細胞增多症、貧血、和胸腺發育不全。預後通常很差由於嚴重的呼吸窘迫9]。這裏我們報告兩個病人窩藏兩個新的突變G6PC3基因,包括第一個意大利患者也,據我們所知,有史以來最長的幸存者與g - csf SCN4治療。
淵源者是一名20歲女子,第二個孩子的健康和意大利父母無關,懷孕後足月出生的平淡無奇。她發達複發和認真的金黃色葡萄球菌自早年感染(在10天的年齡皮膚感染、肺膿腫在2個月,大腦膿腫邊音的癲癇在5個月)(表1)。完整的血液細胞計數顯示正常的白細胞計數(6.600 /μL)有嚴重中性粒細胞減少(220細胞/μL)、單核細胞增多症(3400細胞/μL),輕度貧血(Hb 8.6 g / dl, MCV 78 fl)和血小板增多(610×109 / L)。免疫學評價,包括血清免疫球蛋白、淋巴細胞亞群的表達粘附分子,補,dihydrorhodamine (DHR)測試,是正常的(表1)。由於持續的嗜中性白血球減少症,骨髓願望了,顯示全球與骨髓增生,腎小球內成熟逮捕promyelocyte-myelocyte階段,缺乏成熟的中性粒細胞。治療與g - csf開始(5 - 10μg /公斤/ d)正常化ANC(> 1500細胞/μl)。在8歲的年齡,病人患有血小板減少症(33×109/ L),它最初被歸因於g - csf治療。隨後血小板自發提高間歇過程(表1)。降低高度增長速度10歲以來的觀察。因為延遲青春期,在16年decapeptyl測試執行,結果符合hypergonadotrophic性腺機能減退(數據沒有顯示)。麵部先天性畸形,前額突出,朝天鼻和retrognatia變得更加明顯隨著時間的推移,在第二個十年,水腫的外觀和周圍的下肢淺靜脈模式13年。其他非血液方麵的報道在表1。知情同意後,編碼的區域G6PC3基因測序,揭示複合雜合性為c。144 c >替換(預測導致p。Y48 *過早終止)和小說三核苷酸缺失(c.373_375delAAT),將導致刪除異亮氨酸殘基的位置125 (p.I125del)。每個父被發現的雜合的兩個突變(見圖1)。以定義中的變異識別患者的致病作用,我們進行了DHPLC分析150個樣本的基因組DNA染色體(300)從健康控製無關的個人10]。DHPLC分析的PCR片段包含突變沒有任何改變DHPLC資料的對照分析。病人目前20歲沒有主要的感染或發育遲緩,g - csf治療(2μg /公斤/ d)。每年骨髓評價證實了以前的發現。
種族隔離的突變分析中確定病人1 (A)和病人2 (B)。
男性病人,第三個孩子的血緣的土耳其的父母,被稱為美國嚴重中性粒細胞減少和2歲的早發性複發性感染包括耳炎、腮腺炎、草綠色敗血症,金黃色葡萄球菌臀部膿腫和aphtous複發性口炎(表1)。被診斷為輕度感音神經性聽力損失在4個月的生活。在6個月大的時候,病人發達水痘沒有並發症。骨髓願望,表現在另一個機構,顯示延遲粒細胞成熟。沒有發現突變ELANE和HAX1基因。在體檢,體重13公斤(25 - 50th百分位),長度是88厘米(50th百分位)。麵部先天性畸形,前額突出,仰著鼻子和顴骨的發育不全,著名的淺靜脈模式的手臂,腿部和軀幹,並與日冕ipospadia micropenis。實驗室調查顯示嚴重中性粒細胞減少(ANC: 140細胞/μL)與正常淋巴細胞,單核細胞和血小板計數,輕微小紅細胞的貧血(Hb 10 5 g / dl;”65年,4 fl),正常血清免疫球蛋白,保護性抗體反應破傷風類毒素,正態分布的淋巴細胞的子集。腹部超聲和超聲心動圖也正常(見表1)。知情同意後,變異的分析G6PC3基因表現,揭示了小說純合子5 bp indel突變(c.680_684delinsT)外顯子6,導致亮氨酸絲氨酸替代在227位置,轉移和過早終止(p.S227Lfs * 3)。父母發現了雜合的突變(見圖1B)。DHPLC分析150個樣本的基因組DNA染色體(300)從無關的健康控製個人沒有顯示任何變化(10]。治療與g - csf(5μg /公斤/天)開始快速增長的國民大會(12200細胞/μL)。由於血小板減少症的出現(71×109/ L)和脾腫大、治療與g - csf暫停臨床和實驗室決議然後四散的劑量4μg /公斤3次/周。目前,病人是3歲,無感染和他的非洲穩定在2000細胞/μL。除了輕度和短暫的脾腫大,沒有觀察到的不良事件。
Biallelic突變G6PC3基因與表型變量相關聯。直到現在兩大係列報道(4]、[11]嚴重中性粒細胞減少誘發嚴重感染疾病的最可靠的標誌,因為先天性心髒病房間隔缺損(主要缺陷)出現在大約80%的患者在著名的淺靜脈和麵部先天性畸形頻繁但不一致。此外,六個患者G6PC3突變與非綜合征描述了視交叉上核(7]。G6PC3突變的作用導致非血液SCN4的表現還不清楚。中性粒細胞和SCN4患者的皮膚成纖維細胞對凋亡的敏感性增加通過一個機製,包括糖原合成酶激酶3β(GSK-3beta)和內質網壓力。相同的機製也可能導致先天性畸形(12]。變量發現已報告在骨髓檢查:大多數患者呈現出成熟逮捕中幼粒細胞/早幼粒細胞階段(在hypocellurar或hypercellular上下文),然而myelokathexis也觀察到13]。沒有genotype-phenotype相關證明來解釋一下骨髓變化相同的突變會導致成熟逮捕或normo / hypercellular骨髓[14]。相反,extra-hematological方麵的相關綜合症可能是酶的殘留活性的變化,以及遺傳或環境背景下,由於特定的錯義突變被發現與non-syndromic患者(4]、[7]。它被假定錯義突變與更高的剩餘活動可以使一個非綜合征表型(7]。我們在此報告兩個SCN4的新病例。除了貢獻兩個小說G6PC3突變,也提供一些診斷和描述的患者治療觀察。綜合症的病人1說明了non-hematopoietic氣孔(包括明顯的麵部先天性畸形和血管異常)可能會出現逐漸隨著時間的推移,在生命的早期診斷困難。六個非綜合征患者SCN4報道都在生命的第一和第二個十年,最古老的一個是18歲(7]。不再需要跟進的研究來評估SCN4是否一致與extra-hematopoietic表現(這也可能出現在以後的生活中)或者在某些患者臨床表型可能限於SCN整個生命的時間。因此,G6PC3突變分析應考慮先天性的在所有情況下,無法解釋的嗜中性白血球減少症,無論extra-hematopoietic表現或父母的血緣關係的存在,一旦ELANE和HAX1突變排除。
生長遲緩和延遲青春期已報告在一些患者SCN4 [15]。記錄在一個案例中,hypogonadotrophic性腺機能減退,甲狀腺功能減退被認為是一個extra-hematological SCN4在另一個病人的表現15]、[16]。最近,睾丸衰竭水平非常高的促黃體激素(LH)和促卵泡激素(FSH)一直在報道G6PC3主題(17]。患者1在這個報告顯示延遲青春期出現不規則的月經在17年的生活。decapeptyl測試結果符合hypergonadotrophic性腺機能減退,和額外的測試演示了正常的雌激素水平和增加LH值,如部分卵巢機能不全。激素和生長異常在一些患者的觀察表明,適當的內分泌SCN4患者的評估應該考慮。
感音神經性聽力損失在五個病人之前已經報道過,所有這些都是純合的G6PC3突變;而且父母的血緣關係記錄或假定在其中幾個4]。病人2在這個報告還患有神經性耳聾。鑒於相對較高的頻率由基因決定的神經性耳聾在一般人群中,它還有待決定後者代表小說綜合征方麵的疾病,還是父母的血緣關係可能同時繼承的不同引起的,常染色體隱性遺傳缺陷G6PC3和另一個基因負責神經性耳聾。
的G6PC3蛋白質是G6PC它股價36%的假字序列的身份(3]。自G6PC3蛋白質結構不明確,突變的功能後果預測是基於研究進行更好的知道G6PC蛋白質。I125del突變患者1位於跨膜區域,可能會幹擾正確的折疊和穩定性,在類比錯義的影響,跨膜G6PC突變蛋白(4]。病人2外顯子6中提出了一種新的複雜的突變導致氨基酸替換後的內腔與過早終止密碼子域三個氨基酸。雖然沒有進行功能研究調查這種突變的後果,過早的發生終止可能會幹擾蛋白質的結構和功能。
重組人g - csf已成功用於治療先天性中性粒細胞減少自80年底以來,減少的速度嚴重感染和改善生活質量,即使一些短期和長期的副作用已報告(18]、[19]。g - csf治療血小板減少症和脾腫大是常見的並發症。血小板減少症患者1中起初歸因於g - csf療法;然而,它的間歇,g - csf劑量的變化沒有關係,類似於在10%的報告G6PC3病人,因此最有可能與疾病本身(11]。在病人2,脾腫大和血小板減少可能是由於g - csf的治療,因為他們退化治療後停藥,隨後reappearence輕度脾腫大甚至在較低劑量的g - csf。
白血病患者的轉換是有據可查SCN g - csf治療。白血病轉化的因素包括遺傳類型和嗜中性白血球減少症的嚴重程度和g - csf曝光,即累積劑量以及平均每注射劑量(20.]。有趣的是,沒有報告例白血病患者SCN4,可能是因為年輕的時候和小尺寸描述的隊列(11]。患者1在這份報告中不斷接受g - csf 20年來,在中等劑量的3.9μg /公斤/天(範圍2.2 - 5),沒有任何證據表明白血病或脊髓發育不良重複檢查骨髓標本。然而,仔細評估可能的惡性進化是必要的。
從患者獲得書麵知情同意是pubblication這個病例報告和任何附帶的圖片。一份書麵同意可以檢查這個雜誌的主編。
LDN、SC、VB、某人APl和FP的診斷和臨床提供援助;GS分子進行分析;APi執行內分泌調查,LDN介紹文獻,收集數據和寫論文;APl和GS修訂後的手稿。所有作者閱讀和批準了最終版本。
嚴重先天性中性粒細胞減少type 4
葡萄糖6磷酸酶催化亞基3
粒細胞集落刺激因子
脊髓發育不良/急性髓係白血病
Glucose-6-phosphatase 3蛋白
1型糖原存儲疾病
Dursun綜合症
原發性肺動脈高壓
Dihydrorhodamine
絕對中性粒細胞計數
變性高壓液相色譜法
糖原合成酶激酶3β
促黃體激素
促卵泡激素
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Notarangelo,清醒Savoldi, G。,Cavagnini, S.et al。嚴重先天性中性粒細胞減少由於G6PC3不足:早期和延遲表型患者在兩個兩個新的突變。斜體字J Pediatr4080 (2014)。https://doi.org/10.1186/s13052 - 014 - 0080 - 8
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