48,xxxy / 49,xxxxy馬賽克:一種超罕見綜合征的神經放射學新特征

背景

男性性染色體非整倍體是一種罕見的疾病，主要涉及內分泌和生長學問題;在較少見的情況下，觀察到其他異常。神經放射學問題通常不考慮單個患者，神經放射學檢查很少進行。

案例展示

在此，我們報告一個48,xxxy / 49,xxxxy嵌合體症的男孩，其表型特征為張力不足、智力障礙、室間隔缺損、小陰莖，並伴有輕度遠程視功能亢進、乳頭內翻、先天性髖關節發育不良和一些迄今未描述的神經放射學特征。mri表現為側腦室白質異常及增大，顱頸交界處及後窩畸形未見描述。頭顱-頸部計算機斷層掃描證實後窩和枕髁畸形，C1輕微形態不對稱，齒狀突尖右側輕微偏側。

結論

考慮到這些發現可能的相關臨床影響，神經放射學評估似乎對這些患者的診斷方法有潛在的幫助。

以性染色體數量變化為特征的遺傳條件被定義為性染色體非整倍體(SCAs)。其中最常見的是Klinefelter綜合征(KS)。大約80%的X染色體增加的男性患者具有經典的47,XXY核型，而20%的患者具有其他SCAs (48,XXXY, 48,XXYY, 49,XXXXY)，染色體嵌合體或其他結構異常的性染色體[1］．

KS患病率為1 / 500男性;臨床表現為不孕症、男性乳房發育症、太監症、睾丸小、陰莖小、高促性腺激素性低性腺功能障礙。48、XXXY綜合征的發病率為1:5萬，而49、XXXXY(又稱弗拉卡羅綜合征)是最罕見的，發病率為1:8 . 5萬- 1:10萬男性出生[1］．

48、XXXY、49、XXXXY和KS具有一定的表型特征，但X染色體的三體和四體表現出不同的表型，臨床特征更為嚴重[2，3.］．

48、XXXY綜合征和KS患者的身高均高於平均水平，尤其是青春期後。身高低於平均水平的49、XXXXY綜合征無此特征;這種情況通常被描述為譜係最嚴重的變體。臨床特征包括特征性麵部外觀、智力障礙、性腺功能減退、嚴重語言障礙、多發性骨骼異常和心髒缺陷[1，3.］．

SCA患者智商較低，與X染色體數量有關;每多一條X染色體，智商就會降低約15分[4］．SCA患者的社交、認知和神經發育是高度可變的[1，3.，4］．48、XXXY的患者有語言障礙、社交和情感問題[1，4］．49、XXXXY患者智商較低，有非語言和語言表達障礙[1，4］．通常情況下，他們很害羞，但善於交際，盡管他們也很容易在受挫時勃然大怒。1，3.，4］．

腦磁共振成像(MRI)對KS的研究提供了證據，證明性染色體多染色體對大腦發育有特定的影響[5］．患有XXX和XXY的個體可能有較小的腦容量(微腦畸形)，側腦室增大，皮質萎縮，胼胝體發育不良或薄，以及白質異常[4，5］．48、XXXY頭顱MRI顯示非特異性白質高。49、XXXXY與更明顯的腦容量減少和白質高強度發生率增加相關[1］．

我們描述了一個48,XXXY/49,XXXXY嵌合體的病人有一些不尋常的和描述的神經放射學特征。

患者為一名20個月大的男嬰，父母為非血親，孕39周，正常妊娠後經反複剖宮產。出生體重2.650 Kg，體長46 cm，枕額圍(OFC) 34.5 cm, Apgar 10/10。出生時，他出現麵部畸形、乳頭內翻和室間隔缺損(VSD)。腦超音波顯示生發區有輕微出血。此外，診斷為先天性髖關節發育不良。我們注意到他是因為發育遲緩，先天性心髒缺陷和發育不良。體重10.2公斤(第10百分位)，體長81厘米(第25百分位)，OFC 48厘米(25 - 50百分位)。輕度遠視症，鼻梁扁平，下巴略顯，右乳頭倒置，陰莖小，手小，輕度廣泛性肌張力減退。由於其表型，我們的遺傳學家(DM)建議進行核型分析;花葉核型為49,XXXXY[12]/48,XXXY[8]。 Considering this cytogenetic result and according to the literature, an X-ray examination of arms was performed and this ruled out radioulnar synostosis. Moreover, a brain MRI was performed. A moderate ventriculomegaly with predominant expansion of the posterior segments and slight asymmetry was found. Small focal hyperintensities of the frontal, parietal and posterior periventricular white matter were detected; they are associated with a mild reduction of white matter. The myelination was normal for his age. There were no alterations of the cerebellar and brainstem signal. The MRI showed an asymmetric dysmorphic appearance of the posterior cranial fossa, small in size, with dysmorphism of cranio-cervical junction (CVJ) and reduced visualization of cerebrospinal fluid spaces (Fig.1)．為了更好地評估顱底的異常情況，我們進行了顱頸計算機斷層掃描(CT)，結果證實後窩和枕髁畸形，C1形態輕微不對稱，C2形態規則，齒狀突尖右側輕微偏側(圖。2)．

一個而且b軸位和冠狀位T2圖像顯示後窩不對稱和畸形，C1-C2向右旋轉和不對稱，腦脊液空間顯示減少。c軸位T2像顯示腦室腫大，額葉和頂葉白質小局灶性高影

全尺寸圖像

一個冠狀麵CT多平麵重建顯示不對稱枕骨髁側麵。b矢狀麵CT多平麵重建顯示斜坡側影。c三維重建(骨體積繪製)顯示顱頸連接處的畸形方麵

全尺寸圖像

49、XXXXY是一種非常罕見的疾病，通常被歸類為KS的變種;然而，許多作者提出它應該被診斷為一種獨立的臨床綜合征[2］．KS變體可能表現出不同的特征、醫療問題和並發症。我們的病例包括其中一些(即畸形和髖關節發育不良)[6］．Gropman等人描述了48,xxxy綜合征患者的抽搐、有意性震顫和全身張力減退[7］．目前，我們的病人隻出現了輕微的全身張力減退。

大腦異常在KS變異中經常被發現;特別是，腦容量減少、腦室腫大、白質高強度(如T2高強度信號範圍從廣泛的融合白質改變到點狀病灶)、胼胝體寬度減小和皮層萎縮均有報道[5，7］．因此，多餘的X染色體似乎對白質和中樞神經係統(CNS)的發育有負麵影響[4］．Gropman等人將這些發現與神經發育表現聯係起來，主要在49xxxxy患者中[4］．

事實上，我們的患者所做的大腦MRI顯示腦室腫大，白質高強度，特別是額葉和頂葉，以及後窩和CVJ異常。Raven等人報道了一例伴有心室腫大和頸鳴的Chiari型1型畸形，患者為49,XXXXY綜合征;這是在患者第一次癲癇發作後對其進行大腦核磁共振檢查後發現的[8］．Chiari畸形可與顱頸交界處異常相關，但在我們的患者中，我們發現了孤立的CVJ畸形，通過CT更好地強調了後窩的不對稱和畸形方麵。我們發現斜坡呈扁平形和不對稱，右側部分向外側枕骨髁延伸，肥厚而突出，而左側枕骨髁和左側斜坡部分一樣營養不良。C2和齒狀突的尖部形態正常，即使尖部右側有輕微偏側。

據我們所知，我們的患者是首例與48,xxxy / 49,xxxxy綜合征相關的CVJ畸形病例。可以得出一些關於基因型-表型相關性的有趣的考慮。特別是，我們認為，與Raven的患者相比，在我們患者中發現的馬賽克可以導致更溫和的神經放射學表型。嵌合也可能對CVJ的兩種不同胚胎發育成分(中心支柱和周圍環)產生影響，導致不同和共存的畸形方麵(頸闊肌和發育不良的枕骨髁)。因此，重要的是要強調骨骼異常不僅與四肢有關，也與軸向結構(如頸椎)有關，並可能給出神經體征。考慮到所有報告的異常和一些發現可能的相關臨床影響，神經放射學評估(MRI和CT)似乎對48,XXXY和49,xxxxy綜合征患者的診斷方法有潛在的幫助。

本病例報告已得到意大利米蘭IRCCS Ca’Granda Ospedale Maggiore Policlinico基金會倫理委員會的批準。本病例報告及相關圖片的發布已獲得患者父母的書麵知情同意。本雜誌主編可查閱該書麵同意書的副本。

CT:

電腦斷層攝影術

中樞神經係統:

中樞神經係統

CVJ:

Cranio-cervical結

智商:

智商

KS:

Klinefelter綜合症

核磁共振成像:

磁共振成像

離岸金融中心:

Occipitofrontal周長

SCA:

性染色體非整倍性

房間隔缺損:

心室中隔缺損

作者感謝患者及其父母允許我們發表該病例報告。

從屬關係

1. 兒科重症監護病房，病理生理學和移植部，Università米蘭醫學研究中心，意大利米蘭，IRCCS Ca’Granda Ospedale Maggiore Policlinico基金會，Via獎獎台9,20122

   多納泰拉·米拉尼，弗朗西斯卡·博納裏戈和蘇珊娜·埃斯波西托

2. 意大利米蘭，IRCCS Ca’Granda Ospedale Maggiore Policlinico基金會神經放射學部門

   Sabrina Avignone和Fabio Triulzi

相應的作者

對應到蘇珊娜埃斯波西托．

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

作者的貢獻

DM和FB起草了手稿。SA和FT進行神經放射學成像。SE對手稿進行了修改，並做出了重大的科學貢獻。所有作者都已閱讀並認可最終版本的手稿。

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