乳糜瀉(CD)是一種免疫介導的全身性疾病，由麩質和相關脯胺引起，發生在遺傳易感人群中，是遺傳和環境因素相互作用的結果。在遺傳危險因素中，與HLA II類DQ區相關性最強;然而，至少有39個非hla位點與乳糜瀉相關。麩質是乳糜瀉的主要環境誘因。此外，嬰兒的喂養和斷奶方式以及在飲食中引入麩質的時間也被認為有助於乳糜瀉的風險。此外，還提出了傳染病病原體和微生物群組成在疾病發展中的作用。
這篇簡短綜述的目的是討論目前關於乳糜瀉發展的遺傳和環境風險因素的知識;此外，我們將簡要概述可以設想的預防這種情況的可能策略，至少在高危人群中。
乳糜瀉(CD)是一種由麩質和相關脯胺引起的免疫介導的全身性疾病，發生在遺傳易感人群中，攜帶人類白細胞抗原(HLA)-DQ2或HLA- dq8單倍型，其特征是存在不同組合的麩質依賴臨床表現，CD特異性抗體和小腸病[1］．乳糜瀉的發病機製源於遺傳因素(HLA和非HLA基因)、麩質和其他未知的環境誘因之間的相互作用。經組織轉穀氨酰胺酶修飾的麵筋肽能夠在遺傳易感性的受試者的腸粘膜中引發先天性和適應性hla限製的麵筋特異性免疫反應，導致淋巴細胞浸潤上皮和組織重塑導致絨毛萎縮[2］．
這篇簡短綜述的目的是討論目前關於乳糜瀉發病機製中涉及的遺傳和環境風險因素的知識，以及可以設想的預防疾病發展的可能策略，至少在高危受試者中。
在與乳糜瀉相關的遺傳因素中，最強的關聯是HLA II類區域。90%以上的患者攜帶一個或兩個由DQA1編碼的HLA-DQ2.5副本∗05 (α鏈)和DQB1∗02 (β鏈)基因。HLA-DQ2.2與DQ2.5高度同源，但由於結合肽的穩定性降低，風險較低[3.］．dq2陰性CD患者的現有數據表明，他們幾乎無一例外都是HLA-DQ8陽性(DQA1∗0301 / DQB1∗0302)。據報道，HLA等位基因存在基因劑量效應，可將病例按風險等級進行分類，DQB1代表的風險最高∗02純合子性[4］．最近對出生在高風險家庭的大量嬰兒進行的研究也證實了病例在風險等級中的分類[5，6］．特別地，預防乳糜瀉研究組分析了來自高危家庭的900多名兒童，發現與其他HLA風險組相比，HLA- dq2純合子(DR3-DQ2 / DR3-DQ2或DR3-DQ2 / DR7-DQ2)的兒童乳糜瀉發生頻率更高，發病時間更早[5］．
基於HLA-DQ2分子的數量和質量對麵筋肽向T細胞呈遞的影響，對此現象提出了分子假說[7］．事實上，最可能解釋與HLA II類基因相關的機製是，DQ分子與CD發病機製中涉及的抗原的肽片段結合，並將其提交給T細胞。
主要組織相容性複合體I類區域也與乳糜瀉風險相關。事實上，最近，MHC關聯信號的精細映射已經完成，5個新的關聯已被確定為獨立於HLA-DQ的風險因素，占乳糜瀉遺傳力的18%，並提供了MHC I類區域是乳糜瀉風險的重要位點的證據[8］．值得注意的是，在CD患者小腸中觀察到的負責絨毛萎縮的TcRαβ上皮內淋巴細胞僅限於MHC I類識別。因此，本研究的結果為MHC類I位點與iel在CD發病機製中的作用之間的相關性提供了基礎。
根據家庭研究，乳糜瀉總遺傳率的87%可以解釋[9]，但MHC-HLA區域僅占其41%，而其餘部分由數量未知的非hla基因共享，其單獨的貢獻不大，估計約占全球的6%。這表明仍有40%的“缺失遺傳力”尚未被揭示，但可能被解釋為影響非常低的常見變異或影響輕微的罕見變異，由於缺乏統計力，經典的全基因組關聯研究(GWAS)不容易識別[10］．
非hla危險因素的識別有助於更好地識別符合未來可能的預防策略的高危人群。2011年，Trynka和同事利用免疫芯片平台在免疫感興趣的區域內搜索遺傳關聯，[11]分析了超過1.2萬名CD患者，不僅證實了GWAS之前發現的基因位點[12，13]，但最重要的是發現了新的易感基因變異，從而使cd相關風險位點的數量增加到40個，包括HLA II類區域。這些位點由57個獨立的單核苷酸多態性(SNPs)表示，其中隻有29個位於單個基因的編碼序列，在大多數情況下參與免疫過程，特別是T細胞的激活和募集，但也與幾種不同的生物途徑有關:細胞分化、炎症、遷移[11］．
事實上，對於其他免疫介導的疾病，大多數已鑒定的SNPs位於基因組的非編碼區域，這表明遺傳調控機製可能受到影響。在此基礎上，最近的大多數遺傳學工作都集中在研究可能影響附近蛋白質編碼基因(e-QTLs)表達調控的因素，以及非編碼rna (ncRNA)的調控。有趣的是，e-QTLs分析顯示，離散數量的snp有助於組織特異性或特異性刺激觸發的基因表達。此外，已有研究表明，對於許多免疫介導的疾病，包括CD，一些SNPs與ncRNA區域重疊，因此可能導致與健康受試者相比，微rna和長ncRNA的表達差異[10］．更有趣的是，64%的基因座與至少一種其他自身免疫性疾病(如1型糖尿病T1D)共享。在此基礎上，同樣的免疫芯片方法也被應用於除乳糜瀉以外的14種自身免疫性疾病，並發現約60個位點與大多數疾病相關，這表明它們可能包括控製自身免疫發展的早期和/或關鍵過程的基因[10］．
在環境因素中，嬰兒出生後第一年的喂養方式，特別是母乳喂養與引入麵筋的方式(時間、數量)之間的關係一直是幾項研究的重點。
2006年，一項綜述和薈萃分析考慮了6項觀察性病例對照研究[14這些研究通過問卷調查或訪談的方式，比較了乳糜瀉患者和非乳糜瀉對照組的早期喂養習慣。作者得出了母乳喂養具有保護作用的結論，但同時指出了這些病例對照研究的局限性，如回憶偏倚和對對照的錯誤分類的可能性，或其他可能在兒童之間不平衡的風險因素，並指出了進行新研究的必要性。就引入麵筋的方式而言，一項針對HLA-DR3/4陽性嬰兒或T1D患者一級親屬的觀察性研究獲得的數據[15]建議，在4至6個月大時，應更謹慎地引入含穀蛋白的食物，避免過早或晚些引入。
在過去幾年中，新的相關研究已經發表，包括兩項隨機雙盲試驗。預防光碟[5該研究是一項多中心、雙盲、安慰劑對照的飲食幹預試驗，涉及944名HLA-DQ2或-DQ8陽性的兒童，其中至少有一名一級親屬患有乳糜瀉。該研究的假設是，在16至24周大的時候，最好是在母乳喂養期間，讓有遺傳傾向的嬰兒接觸少量麩質，可以降低3歲時乳糜瀉的發病率。參與者被隨機分配，從16到24周齡每天接受安慰劑或100毫克免疫活性麵筋。結果顯示，穀蛋白組和安慰劑組3歲時乳糜瀉的累積發病率相似(分別為5.9%和4.5%)。母乳喂養不會影響乳糜瀉的發育。與其他HLA風險組相比，HLA- dq2純合子組兒童發生CD的頻率明顯更高。因此，這些結果並不支持在16至24周的母乳喂養期間引入少量麩質可以保護遺傳上易患乳糜瀉的嬰兒的假設。
引入穀蛋白後乳糜瀉的風險與年齡[6該試驗是一項多中心、隨機、介入性試驗，探討了引入穀蛋白的年齡與乳糜瀉風險之間的關係，驗證了有熟悉風險的嬰兒應推遲引入穀蛋白的假設。一級親屬患有乳糜瀉的新生兒在6個月(a組)或12個月(B組)時被隨機分配到麵筋引入組，並在不同時間對血清學進行評估。結果顯示，在2歲時，A組乳糜瀉自身免疫和乳糜瀉的患病率較高(分別為16%vs 7%和12% vs 5%)，而在5歲時，這些差異在自身免疫組(21% vs 20%)和顯性乳糜瀉(16%vs 16%)中不再顯著。研究中沒有其他變量，包括母乳喂養，對預測乳糜瀉的發展有顯著影響。本研究證實，HLA基因型高危兒童自身免疫和顯性乳糜瀉的患病率明顯高於HLA基因型標準兒童。綜上所述，這些研究表明，引入麩質的時間和母乳喂養對乳糜瀉的風險都沒有顯著影響;然而，延遲引入麩質與疾病的晚發有關。兩項研究都得出結論，早期發病的主要危險因素是HLA-DQ2純合子性[5，6］．
青少年糖尿病的環境決定因素(TEDDY)研究[16是一項多中心前瞻性出生隊列研究。兒童從24個月大開始每年進行抗ttga水平的篩查。在5年的隨訪中，12%的入選兒童發展為乳糜瀉自身免疫，5%發展為顯性乳糜瀉。在17周之前或26周之後攝入麩質與乳糜瀉自身免疫或乳糜瀉發展的風險增加無關。
挪威母嬰隊列研究[17是一項前瞻性的基於人群的妊娠隊列研究，旨在評估cd發育與產前和圍產期因素(胎兒生長、出生體重、分娩方式、父母吸煙、母親教育)以及早期喂養實踐作為麵筋引入年齡和母乳喂養的關係。在這項研究中，延遲引入麩質與乳糜瀉風險增加有關，與母乳喂養<6個月相比，母乳喂養時間>12個月與乳糜瀉風險呈正相關。作者要求謹慎地解釋這些數據，考慮到母乳喂養的保護作用僅限於早發性疾病，或者可能涉及這組兒童中延遲引入麩質與較高的麩質有關。
R一代[18]是另一項前瞻性隊列研究，涉及1679名HLA-DQ2/DQ8陽性的荷蘭兒童，目的是研究麩質引入時間、母乳喂養與6歲時乳糜瀉自身免疫發展之間的關係。沒有發現母乳喂養時間或麩質引入時間與乳糜瀉自身免疫之間的關聯。
不僅早期喂養方式，而且在斷奶期間引入的穀蛋白量也被假設在賦予乳糜瀉發展風險方麵發揮作用。在1985年至1994年期間(所謂的“瑞典流行病”)，乳糜瀉發病率從每10萬人65例上升到每10萬人198例。乳糜瀉發病率的上升歸因於嬰兒配方奶粉中麩質含量的增加和母乳喂養實踐的減少。在瑞典探索Celiacs冰山(ETICS) [19這項研究比較了出生於1993年乳糜瀉流行期間和出生於1997年(乳糜瀉流行於1995年結束)的12歲兒童的兩個出生隊列，調查乳糜瀉的患病率和喂養習慣。主要的區別是嬰兒食品中的麩質含量(38克/兒童/天vs. 24克/兒童/天)。此外，與1993年隊列相比，1997年隊列中的女性在引入麩質後母乳喂養的時間更長(9個月對7個月，P < 0.001)，並且在引入麩質後繼續母乳喂養的女性比例明顯更高(分別為78%對70%;p < 0.001)。在1993年和1997年的隊列中，乳糜瀉的總患病率分別為千分之29和千分之22。ETICS的研究結果表明，在嬰兒出生後的第一年攝入大量的穀蛋白可能會增加乳糜瀉的風險，盡管最終流行率的微小差異需要謹慎。
表中報告了一份實用指南，包括建議早期喂養實踐和麩質引入時間1．
幾項證據表明感染因子可能起作用，首先，乳糜瀉具有季節性模式。從1973年至1997年診斷為瑞典兒童的以人口為基礎的乳糜瀉發病率登記中提取的數據顯示，在夏季/春季出生的2歲以下兒童的乳糜瀉發病率高於冬季/秋季出生的兒童。這種模式在男孩對女孩的尊重上更為明顯，這表明環境因素和性別之間存在相互作用。可以假設夏季出生的孩子在冬季子宮裏，冬季母親感染的幾率更高。此外，在感染風險較高的冬季斷奶，包括引入麩質。在2歲以後確診的兒童中，季節性與乳糜瀉風險之間沒有相關性，這表明環境因素可能對早期免疫係統發育有影響，特別是在生命的最初幾年[20.］．
在瑞典進行的一項基於人群的事件病例參考研究探討了早期感染的作用。在嬰兒出生後的前六個月，父母報告感染三次或三次以上，無論哪種類型的感染，都與乳糜瀉風險顯著增加相關，在調整嬰兒喂養和社會經濟地位後仍然如此。正如預測的那樣，有重複感染史和停止母乳喂養後攝入大量麩質的嬰兒患乳糜瀉的風險協同增加[21］．
特異性感染因子被認為是可能觸發自身免疫性疾病的環境因素，在腸道通透性改變和免疫激活中起作用。12型腺病毒(Ad12)與乳糜瀉相關。α -麥膠蛋白內Ad12肽的免疫交叉反應被認為是Ad12感染與乳糜瀉觸發之間的聯係[22]，但進一步的研究並不支持這一假設。2006年，一項涉及攜帶乳糜瀉相關HLA風險等位基因的兒童的縱向研究探索了乳糜瀉自身免疫發展與輪狀病毒感染之間的相關性，檢測到輪狀病毒抗體增加。結果顯示，頻繁的輪狀病毒感染預示著乳糜瀉自身免疫的風險較高[23］．
此外，越來越多的證據支持腸道微生物環境與疾病發展的作用。幽門螺杆菌與乳糜瀉呈反比關係也有報道。觀察發現，選擇性剖腹產出生的兒童與陰道分娩出生的兒童相比，風險更高，這也與腸道微生物群的不同組成有關。事實上，在乳糜瀉患者和健康對照之間的微生物組成的差異已經被描述過。特別是，在未經治療的CD患者中，發現擬杆菌種(spp)增加，雙歧杆菌種減少，盡管堅持使用GFD，但這些差異在一定程度上仍然存在。大腸杆菌和葡萄球菌在未經治療的乳糜瀉患者中也較高，但這些差異在GFD中消失了。腸道菌群組成在腸道免疫調節中具有重要作用，因此腸道生態失調可能會影響乳糜瀉發生的風險。然而，目前尚不清楚微生物群的變化是腸道炎症的原因還是結果。24］．
遺傳因素對乳糜瀉發展的影響得到了同卵雙胞胎高一致性率的有力支持[9]並且在高危人群中進行的前瞻性研究的結果進一步強調了這一點，這些高危人群主要是出生在至少有一名乳糜瀉成員的家庭中的嬰兒。另一方麵，疾病發病率隨時間和地點的顯著變化，提示環境因素與誘發CD的相關性。來自美國的證據[25]和來自芬蘭的[26]表明，乳糜瀉的血清流行率(由高水平的抗ttga和抗子宮內膜抗體定義)在過去幾十年裏以一種不能歸因於遺傳驅動的速度顯著增加。這種增加與衛生假說是一致的，該假說歸因於暴露於微生物的減少以及微生物群的變化是自身免疫和特應性疾病上升的驅動作用。此外，先天細胞因子(如1型幹擾素)在發病機製中可能發揮的作用表明，病毒感染可能參與了疾病的發病。感染發作，特別是胃腸道感染，可能有助於CD的發病，因為它們可能誘導腸道通透性的增加，從而提高抗原的通透性和/或可能促使免疫係統產生促炎T輔助因子1反應。
關於出生後第一年的喂養模式，最近的研究未能顯示母乳喂養時間或引入麩質的時間對疾病發展的影響，而來自瑞典的數據表明，在出生後第一年攝入大量麩質可能起作用。所有這些元素都被Koning [7]在一個吸引人的模型中，根據APC呈現的免疫原性麥膠蛋白肽的數量，HLA-DQ的高表達，以及可能促進炎性T細胞反應誘導的條件，如病毒感染，可能對乳糜瀉的風險有影響[27］．預防策略可以實施，特別是在風險家庭中，基於減少免疫原性麵筋，如果感染的相關性得到確認，則可以實施疫苗接種計劃。特別是對促炎活性較低的小麥品種的鑒定[28]或免疫原性序列較少[29]，可能會促使人們采取行動，在普通人群中推廣這些藥物，從而使乳糜瀉的患病率全麵下降。
乳糜瀉
人白細胞抗原
全基因組關聯研究
1型糖尿病
組織轉穀氨酰胺酶抗體
物種
胡曉峰，李誌強，楊曉明，等。歐洲小兒胃腸病、肝病和營養學會腹腔疾病診斷指南。中華兒科胃腸病學雜誌。2012;54:136-60。
阿巴迪V, Discepolo V, Jabri B.腹腔疾病免疫病理上皮內淋巴細胞。中國生物醫學工程學報。2012;34:551-66。
範朗·勒，貝爾格森E，霍塔·K，伯格-拉森A，金·西，索立德LM。與HLA-DQ2.5或HLA-DQ2.2相關的乳糜瀉風險的差異與持續的麩質抗原呈現有關。中華免疫雜誌，2009;10:1096-101。
張誌強，張誌強，張誌強，等。人類白細胞抗原與乳糜瀉相關的遺傳風險。腸道。2007;56(8):1054 - 9。
Vriezinga SL, Auricchio R, Bravi E, Castillejo G, Chmielewska A, Crespo Escobar P，等。乳糜瀉高危嬰兒的隨機喂養幹預中華外科雜誌，2014;
Lionetti E, Castellaneta S, Francavilla R, Pulvirenti A, Tonutti E，等。引入麩質，HLA狀態，和兒童乳糜瀉的風險。中華外科雜誌，2014;
腹腔疾病:數量很重要。中國生物醫學工程學報。2012;34:541-9。
古鐵雷斯- achury J, Khernakova A, Pulit SL, Trynka G, Hunt KA，等。MHC區域的精細定位可導致18%的乳糜瀉額外遺傳風險。植物學報。2015;47(6):577-8。
Nistico L, Fagnani C, Coto I, Percopo S, Cotichini R，等。意大利雙胞胎乳糜瀉的一致性、疾病進展和遺傳性。腸道。2006;55:803-8。
Ricaño-Ponce I, Wijmenga C, Gutierrez-Achury J.乳糜瀉的遺傳學。臨床胃腸病雜誌2015;29:99 - 412。
崔卡G，亨特KA，博克特NA，羅曼諾斯J，米斯特裏V，等。密集基因分型識別和定位腹腔疾病中多種常見和罕見的變異相關信號。Nat Genet. 2011; 43:1193-201。
Dubois PC, Trynka G, Franke L, Hunt KA, Romanos J, Curtotti A，等。影響免疫基因表達的多種常見乳糜瀉變異。Nat Genet. 2010;42:295e302。
範·赫爾·達，弗蘭克·L，亨特·卡，格威廉·R，澤爾納科娃·A，井上葉，等。一項針對乳糜瀉的全基因組關聯研究確定了IL2和IL21所在區域的風險變異。Nat Genet. 2007;39:827e9。
Akobeng AK, Ramanan AV, Buchan I，海勒RF。母乳喂養對乳糜瀉風險的影響:觀察性研究的係統回顧和薈萃分析。《兒童》雜誌。2006;91(1):39-43。
李誌剛，李誌剛，李誌剛，等。乳糜瀉自身免疫的風險和嬰兒飲食中引入麩質的時間增加患病風險《美國醫學協會雜誌》上。2005; 239(19): 2343 - 51。
劉娥，楊娟，李海峰，李誌強，等。引入穀蛋白的年齡和乳糜瀉的風險兒科。2015;135(2):239 - 45。
Størdal K, White RA, Eggesbø M.在前瞻性出生隊列中早期喂養與乳糜瀉風險。兒科。2013;132 (5):e1202-9。
Jansen MA, Tromp II, Kiefte-de Jong JC, Jaddoe VW, Hofman A, Escher JC，等。R世代研究中嬰兒喂養和抗組織抗穀氨酰胺酶抗體濃度。中華臨床醫學雜誌。2014;30(4):344 - 344。
Ivarsson A, Myléus A, Norström F, van der Pals M, Rosén A, Högberg L，等。兒童乳糜瀉的患病率和嬰兒喂養的改變。兒科。2013;131 (3):e687 - 94。
艾華鬆，赫內爾O, Nyström L，佩爾鬆LA。夏天出生的孩子患乳糜瀉的風險更高。中華流行病學雜誌，2003;57(1):36-9。
Myléus A, Hernell O, Gothefors L, Hammarström ML, Persson LÅ， Stenlund H，等。早期感染與乳糜瀉風險增加相關:一項事件病例參考研究BMC兒科，2012;12:194。
Kagnoff MF, Paterson YJ, Kumar PJ, Kasarda DD, Carbone FR, Unsworth DJ，等。人腸腺病毒在腹腔疾病發病機製中的作用的證據。腸道。1987;28(8):995 - 1001。
Stene LC, Honeyman MC, Hoffenberg EJ, Haas JE, Sokol RJ, Emery L，等。小兒早期輪狀病毒感染頻率與乳糜瀉自身免疫風險:一項縱向研究中華胃腸病雜誌。2006;101(10):2333-40。
Pozo-Rubio T, Olivares M, Nova E, De Palma G, Mujico JR, Ferrer MD，等。乳糜瀉患者的免疫發育和腸道菌群。臨床免疫學雜誌2012;2012:654143。
Rubio-Tapia A, Kyle RA, Kaplan EL, Johnson DR, Page W，等。未確診乳糜瀉的患病率和死亡率增加。胃腸病學。2009;137(1):88 - 93。
李誌強，李誌強，李誌強，等。隨著時間的推移，乳糜瀉的發病率越來越高。食品藥物學雜誌2007;26(9):1217-25。
Tjon JM, van Bergen J, Koning FD。乳糜瀉到底有多複雜?免疫遺傳學。2010;62(10):641 - 51。
Gianfrani C, Maglio M, Rotondi Aufiero V, Camarca A, Vocca I，等。單球菌小麥對乳糜瀉患者的免疫原性。中華臨床醫學雜誌，2012;29(6):344 - 344。
李文傑，李文傑，李文傑，等。小麥毒性的自然變異:為乳糜瀉患者選擇無毒品種的潛力。胃腸病學。2005;129(3):797 - 806。
作者宣稱他們之間沒有利益衝突。
MS和VD撰寫了手稿。RA和RT構思了綜述大綱，參與了正文和結論的撰寫。所有作者都閱讀並批準了最終的手稿。
開放獲取本文根據創作共用屬性4.0國際許可協議(http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)，允許在任何媒介上不受限製地使用、分發和複製，前提是您對原作者和來源給予適當的讚揚，提供到創作共用許可證的鏈接，並注明是否進行了更改。創作共用公共領域奉獻棄權書(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)除另有說明外，適用於本條所提供的資料。
薩諾，M.，迪斯塞波羅，V.，特隆康內，R.。et al。乳糜瀉的危險因素兒科J醫院41， 57(2015)。https://doi.org/10.1186/s13052-015-0166-y
收到了：
接受：
發表：
DOI：https://doi.org/10.1186/s13052-015-0166-y
