學齡前兒童喘息發作複發住院的危險因素評估

背景

我們的目的是評估住院診斷為反複發作喘息的學齡前兒童的危險因素。

方法

回顧性調查了2011年11月至2012年1月期間44名因喘息而反複住院2次或以上的學齡前兒童的醫療檔案。

結果

其中男性28例(64%)，女性16例。中位年齡為14個月(2.0-50)。既往喘息發作和住院的中位數分別為4(2 - 10)和2(2 - 8)。14例(32%)患者接受胃食管反流(GER)治療。調查了以前和最近的醫院評估。支氣管肺發育不良和貧血在因喘息住院3次或3次以上的患者中明顯比住院2次的患者更常見(p= 0.010和p分別< 0.001)。對3次或以上住院病例的回顧顯示，GER和貧血史是重要的危險因素。

結論

貧血和GER是由喘息引起的反複住院的危險因素，應予以治療。如果病史和體格檢查提示哮喘，應給予吸入器治療，並計劃對治療無反應的患者進行其他調查。

在學齡前期間發生的反複喘息發作是一個重要的保健問題，是急診和住院的最常見原因之一。圖森的兒童呼吸研究(CRS)報告，嬰兒出生後第一年的喘息患病率為32%，2歲時下降到17.3%，3歲時下降到12% [1］．三分之一的兒童在三歲前至少經曆過一次急性喘息發作[2］．

反複發作的喘息會損害患者及其家人的生活質量，並因與病情有關的醫療費用而造成嚴重的經濟負擔[3.- - - - - -5］．Bisgaard等人的一項基於電話的研究發現，在美國、北歐和南歐，1至5歲兒童反複喘息的患病率分別為27%、29%和48%。據報告，在過去6個月內，急診科和住院率分別為16%和12% [6］．

在拉丁美洲和歐洲的17個中心進行的一項跨國研究報告稱，嬰兒出生後第一年的喘息率為45.2%，複發性喘息患病率為20.3%。同一項研究報告稱，哮喘急診診斷率為71.1%，複發性哮喘住院率為26.8% [7］．

盡管在所有年齡組中，反複發作的喘息最常見的原因是哮喘，但在鑒別診斷時應考慮胃食管反流病(GER)、異物誤吸、支氣管肺發育不良(BPD)、閉塞性細支氣管炎、免疫缺陷、原發性睫狀體運動障礙、聲帶功能障礙、心髒病因和結構異常[8］．明確的診斷是基於侵入性檢查，如放射學研究，實驗室值和支氣管鏡檢查，以及臨床病史和體格檢查。由於對複發性喘息的治療缺乏共識，可以進行許多調查，並可以進行各種治療。

我們評估了有至少兩次因喘息發作而住院史的學齡前兒童的醫療記錄。

對44例因喘息而反複住院兩次或兩次以上的兒童的醫療檔案進行回顧性檢查。該研究於2011年11月至2012年1月在Sisli Hamidiye Etfal培訓研究醫院的兒科住院服務部進行。我們納入了年齡在1個月到5歲之間，至少有2次因喘息而住院的完整記錄的兒童。年齡小於1個月、大於5歲的兒童以及記錄不完整或缺失的兒童被排除在外。調查了人口統計學、先前要求的調查和當前的住院記錄，以及治療方法。醫院倫理委員會批準了這項研究。

調查

對於因喘息而反複住院的患者，進行實驗室檢查、影像學檢查，在某些情況下，進行支氣管鏡檢查以幫助鑒別診斷。以下是本研究中進行的每項測試的詳細說明。

血液測試

獲得了血象、總IgE值、特異性IgE吸入性過敏原、特異性IgE-食物混合物和血清免疫球蛋白計數。對於特定的ige吸入性過敏原，研究了樹木花粉、白樺、草地花粉、雜草花粉、房屋灰塵、翼狀皮蟎、粉狀皮蟎、真菌、酵母、黴菌和動物上皮細胞。對於食物混合物，蛋清、牛奶、魚(gaddiformes)、麵粉、花生和大豆被調查。貧血的定義是血紅蛋白水平低於年齡的第5百分位。血清總IgE水平根據參與者的年齡確定為正常或高。嗜酸性粒細胞是指外周血中嗜酸性粒細胞絕對計數≥500 /microL/特異性IgE吸入性過敏原和食物過敏原根據參考值判定為正常或高。

放射性調查

對選定的患者進行胸部x線攝影和胸部計算機斷層掃描。調查結果由放射科醫生評估。

純化蛋白衍生物皮膚試驗

對有結核病接觸史的患者進行純化蛋白衍生物(PPD)皮膚試驗。PPD溶液從結核病藥房獲得，在預先填充的注射器中，並在適當的條件下通過皮內途徑注射到患者的前臂;測量72 h後硬化的直徑。對於無危險因素的患者，硬結≥15 mm為陽性。

汗測試

汗液試驗采用國際標準的匹羅卡品定量離子導入法進行。

食管pH值監測

患者接受24小時下食管pH監測，監測時間超過18小時(ComforTec Plus Single - Use pH Prob, Sandhill Scientific, ZEPHR, USA)。如果患者正在接受抗反流治療，則在調查前7天停藥。1歲以上兒童pH≤4.0的時間大於pH監測研究持續時間的6%，1歲以下兒童pH≤4.0的時間大於10%，則認為食管pH監測試驗結果異常。

超聲心動圖

超聲心動圖(ECHO)通過聲波來評估心髒的內部結構和功能。一名兒科心髒病專家評估了結果。

胸部計算機斷層掃描

對選定的患者進行胸部計算機斷層掃描(CT)，以提供縱隔、大氣道和肺實質的詳細解剖。

柔性纖維支氣管鏡檢查

本研究由兒科肺科醫生在普通手術室條件下使用全身或局部麻醉進行。

統計分析

檢測變量的描述性屬性(平均值、中位數和頻率)。檢驗變量是否符合正態分布。采用學生t檢驗對正態分布變量進行比較。分類變量的比較采用卡方檢驗。卡方檢驗(與Fisher精確檢驗，表明低預期細胞計數)用於此目的。logistic回歸分析采用單因素分析。變量p< 0.250且被認為具有潛在臨床意義的，納入多因素分析，並進行多元logistic回歸分析;p< 0.05被認為是顯著的。使用社會科學統計軟件包(SPSS)軟件，v. 17，(芝加哥，美國)來評估結果。

在研究期間，共有52名年齡在1個月至5歲之間，至少有2例因喘息而反複住院的患者入院。本研究共納入病曆完整的患者44例(女性16例，男性28例)。患者的臨床特征見表1．中位年齡為14個月(2.0-50)。2例患者(5%)低於3^{理查德·道金斯}身高和體重的百分位數。既往喘息發作和住院的中位數為4(2 - 10)和2 [2- - - - - -8),分別。8例早產(18%)，14例(32%)入住新生兒重症監護室，7例(16%)插管，5例(11%)診斷為BPD。15例患者(34%)母乳喂養少於6個月，25例患者(57%)夜間奶瓶喂養。14例患者(32%)接受過GER治療。21例(48%)患者的父母或兄弟姐妹有哮喘、變應性鼻炎或濕疹史，29例(66%)患者曾接觸過煙霧。與患者同住一所房子的中位數為4人(3-12人)。對治療方案的回顧顯示，9例(21%)為treatment-naïve(有霧片)，隻有10例接受了霧片治療。15例患者按醫囑使用沙丁胺醇糖漿。

調查了以前和最近的醫院評估。實驗結果彙總見表2．根據最近住院期間的血像，15例(34%)為貧血，6例(14%)為嗜酸性粒細胞增多症。所有患者均行肺x線攝影，23例(52%)患者有浸潤/肺不張。38例(86%)患者獲得了免疫球蛋白，包括IgA、IgG和IgM，據報道其水平在正常年齡範圍內。10例(23%)患者進行了食管pH監測，5例(50%)患者報告有反流。30例接受超聲心動圖檢查的患者中有2例(7%)報告有異常結果。39例(88%)患者獲得了免疫球蛋白E水平，其中21例(53%)患者的免疫球蛋白E水平較高。獲得了31例患者的吸入劑麵板，其中3例(10%)為陽性。17例(39%)結核病接觸史陽性患者進行了PPD試驗，結果均為陰性。10例患者(23%)進行了汗液測試，這些患者的結果正常。 Five of the patients undergoing chest CT (11 %) were reported to have infiltration. Three patients (7 %) had permanent wheezing and were non-responsive to nebule treatment; these patients underwent bronchoscopy, and no pathology, other than increased secretion, was reported.

將患者分為2例和3例及以上住院患者2組。將危險因素與調查結果進行比較3.)．因喘息而住院3次或以上的患者，BPD和貧血的發生率明顯高於另一組(p= 0.01和p分別< 0.001)。

表格4揭示住院3次及以上患者的危險因素。多因素回歸分析顯示，GER病史與貧血病史的住院比值比分別為6.29和17.03。

由於對幼兒複發性喘息的描述、評估和治療缺乏共識，臨床醫生很難處理這些病例。進行了許多不必要的調查，提供了不充分的治療。我們調查了因喘息而反複住院的學齡前兒童的人口統計學、要求的調查和結果。2例及3例及以上因喘息住院的患者比較，3例及以上住院的患者BPD和貧血的發生率明顯高於另一組。回歸分析顯示，在因喘息而住院3次或3次以上的患者中，GER史和貧血是顯著的危險因素。

多項研究報告表明，男孩早期持續喘息和過敏致敏的風險增加[9，10］．在我們的研究中，複發性喘息發作的患者中64%是男孩。

母乳喂養可以在生命早期預防呼吸道感染。然而，母乳喂養與喘息之間的關係尚未闡明[11］．雖然有臨床研究表明母乳喂養可以預防喘息，但其他研究沒有發現兩者之間的聯係。雖然34%的患者母乳喂養時間少於6個月，但我們未能檢測到母乳喂養與複發性喘息之間的關聯，這很可能是因為樣本量小。

被動吸煙與呼吸道疾病密切相關[12］．在這項研究中，我們發現被動吸煙的比例高達66%;然而，我們未能證明被動吸煙是因喘息而住院3次或3次以上患者的危險因素。在英國隊列研究中，母親吸煙與兒童早期喘息之間有很強的相關性;然而，這種相關性在隨後的時期無法顯示出來[13］．圖森CRS研究表明，母親出生前吸煙會影響宮內肺功能，並增加嬰兒出生後3年內喘息的風險[14］．挪威最近的一項母嬰隊列研究報告稱，祖母在懷孕期間吸煙會增加孫輩患哮喘的風險，與母親的吸煙狀況無關[15］．在本研究中，我們沒有調查孕期吸煙史。

一項對因喘息而住院3次或以上的病例的回顧顯示，貧血的存在使住院風險增加17.02倍。調查貧血和下呼吸道感染之間關係的研究是有限的。缺鐵性貧血會影響免疫反應，改變病原體的代謝。低組織血紅蛋白水平損害組織氧合，並有兒童下呼吸道感染的風險[16］．文獻資料表明，貧血的存在使急性下呼吸道感染的風險增加3至6倍[16，17］．在斯裏蘭卡的一項隨機對照研究中，補充鐵可以降低患有和不患有上呼吸道感染的兒童的發病率[18］．有研究顯示，孕婦貧血是反複喘息的危險因素[19］．在我們的研究中沒有調查母性貧血。

回顧因喘息而反複住院的患者，我們觀察到GER的存在使3次或3次以上住院的風險增加6.29倍。在我們的研究中，14例患者接受了GER治療，其中5例pH監測結果異常。GER的存在和治療在複發性喘息中有重要作用。對1966年至2008年期間進行的臨床研究的係統回顧顯示，哮喘兒童的GER平均患病率為20%(從19.3%到80%不等)[20.］．一項調查呼吸道症狀複發與GER之間關係的研究在35%的患者中檢測到GER，其中包括40%的反應性氣道疾病登記病例。在同一項研究中，86%的GER患者在1歲以下就開始出現呼吸道疾病。抗反流治療後3-6個月，患兒喘息明顯減輕[21］．經驗性GER治療對於因喘息而反複住院的患者以及對ICS治療無反應或反應不充分的患者是一種合適的方法。

Patra等人發現42%的1歲以下喘息患者GER檢查呈陽性。他們報告說GER是2歲以下患者反複喘息的一個重要原因，並建議1歲以下發病的嚴重發作患者進行GER檢查[22］．Sheikh等人的一項試驗在13名患有慢性呼吸道症狀的嬰兒中發現了繼發於無GER的吞咽困難的無聲慢性誤吸[23］．

在學齡前兒童喘息的描述、評估和治療方麵未達成共識;然而，一項針對複發性喘息患者的ICS和孟魯司特治療試驗被推薦，對無反應的患者停止治療[24］．

在Saglani等人的一項觀察性研究中，對47例3個月至5歲的患者進行了侵入性檢查，包括計算機胸部斷層掃描、血液檢查、鼻纖毛活檢、支氣管肺泡灌洗的靈活支氣管鏡檢查和pH監測，這些患者盡管接受了ICS治療，但仍反複出現喘息。1 / 3的患者檢查結果異常，這些患者被診斷為氣道異常、GER、嗜酸性氣道炎症、細菌感染[25］．在我們的研究中，80%的患者之前沒有接受過ICS治療或沒有定期使用該療法。

不論起病年齡、異位性表現、觸發因素或喘息頻率，哮喘病複發的最常見原因是哮喘[26］．芬蘭的一項研究表明，根據6個月的隨訪，因喘息住院的2歲以下兒童中有三分之一以上被診斷為哮喘，風險很高，特別是那些反複出現喘息和過敏症狀的兒童[27］．

沙丁胺醇糖漿仍用於治療喘息。盡管全球哮喘計劃(GINA)和國家哮喘教育和預防計劃(NAEPP)的共識報告沒有將沙丁胺醇糖漿納入5歲以下哮喘患者的治療方案，但該糖漿經常用於治療喘息[28- - - - - -31］．雖然沙丁胺醇糖漿不應使用，因為對喘息的治療缺乏療效和存在副作用，但由於經濟原因和社會對吸入治療的偏見，這種治療仍在使用[32］．醫生通過努力告知社會和建立共識報告，在實施治療方案方麵發揮著重要作用。

考慮到這項研究是在冬季進行的，並且有一半的肺x線檢查報告為通氣增加和浸潤/肺不張，氣喘最可能的原因是感染。我們無法進行呼吸道病毒檢查。14例患者出現GER(31.8%)， 5例患者(11.4%)食管pH監測結果與反流一致。pH值監測對額外食管指征的敏感性、特異性和臨床應用尚不明確。

血清IgE水平高、嗜酸性粒細胞增多、吸入劑/食物組分別在53%、14%和10%的患者中檢測到，提示存在繼發於感染的變化，而不是特應性背景。血清IgE水平升高可能與特應性和非特應性兒童的急性病毒感染有關[33］．IgE的產生是繼發於哮喘氣道中發生的炎症過程，而不是特定的過敏原[34］．嗜酸性粒細胞增多症的出現可能與寄生蟲病和特異反應有關。在要求的其他檢查中，免疫球蛋白組、PPD、汗液試驗和ECHO調查在很大一部分患者中產生了正常結果。在反複喘息鑒別診斷中應考慮的免疫缺陷、囊性纖維化和心髒異常的診斷頻率低，可能是由於患者數量少。如果患者的數量更多，我們可以假設診斷出上述情況的概率會增加。

我們的研究的優勢在於，它是第一個評估2次或2次以上因喘息而複發住院的危險因素。這項回顧性研究的一個重要限製是由於數據缺失、數據不完整、未知混雜因素和樣本量小。

貧血和GER是哮喘複發住院的危險因素，應予以治療。在反複喘息的情況下，如果病史和體格檢查不是非典型的，進行的調查是相當有限的。越來越多地進行各種非侵入性和侵入性調查，以排除其他潛在的病理，並作為一種措施，以應對醫療事故索賠。這些檢查大多是不必要的和昂貴的，並導致輻射和兒童創傷。如果體檢和病史無異常，應進行ICS試驗，對無反應者計劃進一步調查;這種方案比要求進行調查以排除潛在的診斷更合適。

作者要感謝伊斯坦布爾Sisli Hamidiye Etfal研究和培訓醫院兒科胃腸病學的Nuray Uslu Kizilkan博士、Merve Usta博士和Nafiye Urganci博士的建議和評論。

作者及隸屬關係

1. 土耳其伊斯坦布爾Sisli Hamidiye Etfal研究和培訓醫院

   Sebnem Ozdogan, Burcu Tabakci, Ayse Sirin Demirel, Bilge Atli和Gulsen Kose

2. Sinan Ercan Sok, Isiklar 1 Apt. No . 34, Da: 23,34742, kozyata土耳其伊斯坦布爾

   Sebnem Ozdogan

3. 伊斯坦布爾梅迪尼耶大學醫學院，戈茲泰佩，土耳其

   Gulser Esen Besli

相應的作者

對應到Sebnem Ozdogan．

相互競爭的利益

作者宣稱他們之間沒有利益衝突。

作者的貢獻

SO設計分析數據，撰寫稿件並擔任通訊作者。BT, ASD和BA收集數據。GEB幫助評估和編輯手稿。GK進行關鍵修正。所有作者都閱讀並批準了最終的手稿。

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