腎病綜合征和先天性蛋白S缺乏症患者的抗血栓預防

背景

由於尿液中抗凝蛋白的丟失，腎病綜合征提供了一種獲得性血栓前表型。腎病綜合征再激活的患者可形成血栓。

案例展示

我們報告一例危及生命的腦靜脈血栓形成的13歲男孩影響複發的腎病綜合征在P.銅綠假單胞菌耳炎/乳突炎。由於一般情況的惡化和嚴重的神經損傷，成功地進行了一個療程的全身溶栓，隨後進行了抗凝治療。在本病例中，嚴重的遺傳性血栓症(遺傳性功能障礙蛋白S缺乏症)被確定為血栓形成的一個重要的附加危險因素。

結論

對腎病綜合征再活化過程中血栓形成的危險因素的仔細評估包括血漿抗凝血蛋白的測定。低時，應考慮使用肝素抗血栓預防，以防止血栓發作。

靜脈血栓栓塞是一種罕見的兒童疾病，發病率為每10萬人0.7至1.4例[1]及每10,000名住院病人中多達58例[2］．公認的兒童血栓形成的危險因素有癌症、手術、中心靜脈導管、血栓形成異常、靜脈局部受壓和全身性疾病[3.，4］．後者中腎病綜合征的特點是凝血功能障礙，這是由於循環中主要的相對分子量較低的天然抗凝血蛋白，即抗凝血酶和蛋白S的丟失[5］．關於腎病綜合征患者血漿蛋白C(另一種天然抗凝蛋白)水平的數據存在矛盾。血漿中纖維蛋白原和其他促凝蛋白水平的增加增強了高凝狀態，如血管性血友病因子、因子VIII和因子V，這些蛋白由於分子量高而被腎髒保留。凝血酶產生和纖維蛋白沉積的增加也證實了血栓前失衡[6］．此外，據報道，在腎病綜合征患者中，不僅繼發性的，而且原發性的止血功能也會受損。血小板增多症是常見的，血小板反應性增加、暴露促凝劑磷脂酰絲氨酸的循環血小板存在以及血小板表麵活化糖蛋白IIb-IIIa表達增加已被報道[5］．

最近一項針對成人腎病綜合征的大型病例對照研究顯示，靜脈血栓栓塞的風險增加了約3倍[7］．在兒童中，靜脈血栓栓塞事件的發生已在活動性疾病患者的幾個病例係列中報道過。張等人。[8]發現在80例接受全身CT掃描的腎病綜合征兒童中，19%的患病率為肺栓塞和/或腎靜脈血栓。柯林等人[9]報道了326名腎病綜合征兒童中9.2%發生了至少一次血栓形成，除一例發生在靜脈區外，其餘均發生血栓形成。腦靜脈血栓形成是一種罕見的危及生命的血栓表現，可使腎病綜合征複雜化。在34例血栓形成的兒童病例中，31.4%的事件發生在腦靜脈[10］．蛋白尿、血漿白蛋白水平低(<2 g/dl)、感染、貧血和腎病綜合征的組織學類型(以膜性腎病為最嚴重)與疾病急性期血栓形成風險增加有關。抗磷脂抗體的存在是係統性紅斑狼瘡相關腎病綜合征兒童血栓形成的另一個危險因素。

雖然絕大多數的血栓事件在兒童靜脈區，專家意見和指南不同的最佳抗血栓策略。一些指南建議輕度活動性腎病綜合征兒童使用阿司匹林和重度活動性腎病綜合征兒童使用華法林(www.soc-nephrologie.org/PDF/epro/reference/SNI/PNDS-SNI-enfant.pdf)．阿司匹林在靜脈血栓形成一級預防中的療效尚未證實。此外，在最近的一項大型意大利隊列研究中，隻有21.5%的患者使用了這種抗血栓預防藥物[11］．

患者在3歲時被診斷為腎病綜合征，在雙側細菌性耳炎發作期間，出現全身性水腫、蛋白尿和短暫的腎功能損害。三年後，因類固醇依賴而進行的腎活檢顯示，14%的腎小球有輕度彌漫性係膜增生和小區域局灶性硬化。在兒童時期，他有一個類固醇依賴的過程，在常見的兒科感染後複發，6歲時在皮質類固醇中加入環孢素a。

直到13歲時，患者因發熱(高達38.8°C)和產出性咳嗽並伴有腎病範圍蛋白尿而住進兒科病房，再無腎病綜合征發作的報道。血液檢查顯示白細胞增多(15.7 WBC/mm)^3.)、高CRP (3.7 mg/dl)、纖維蛋白原(558 mg/dl)和纖維蛋白降解產物(9850 ng/ml)。開始大範圍抗生素治療，並增加了強的鬆和環孢素的持續劑量。幾天後，他的神經狀況惡化，並出現全身癲癇，用苯巴比妥治療。由於需要通氣支持，患者被轉移到兒科重症監護室。腦血管磁共振顯示上矢狀竇、左橫竇和直竇血栓形成。1)，並伴有左側乳突炎症。在左側頸靜脈內嚐試通過導管進行局部溶栓，但未成功。由於患者的一般情況迅速惡化，我們以0.3 mg/kg的劑量靜脈給予重組組織型纖溶酶原激活劑(rtPA)全身溶栓，持續6小時。隨後的腦血管磁共振顯示受累性鼻竇完全再通(圖。1 b)．隨後數天靜脈持續輸注肝素(活化部分凝血活酶時間比靶範圍1.5-2.5)，腎功能恢複正常後切換至低分子肝素(nadroparin鈣100 U/kg bid)。銅綠假單胞菌從左耳拭子中分離出來，經過針對性的抗生素治療，他的一般情況穩步改善，直到出院。幾周後停用苯巴比妥，患者在接下來的6個月裏從納德帕林鈣切換到華法林口服抗凝治療(凝血酶原時間國際正常比[INR]的目標範圍2.0-3.0)。由於苯巴比妥對INR的影響，抗凝治療由肝素改為華法林的研究還沒有進行。

之前的血管核磁共振(一個)及之後(b)全身溶栓。圖A顯示上矢狀、左橫和直鼻竇因血栓閉塞而未顯示，而圖B顯示治療後相關鼻竇的完全恢複

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在開始使用華法林之前，對患者進行了血栓形成檢查，包括血漿中抗凝血酶、蛋白C、蛋白S的水平，尋找V Leiden因子和凝血酶原G20210A突變，同型半胱氨酸狼瘡抗凝血藥和抗磷脂抗體(抗心磷脂和抗β2糖蛋白I抗體IgG和IgM)。診斷為II型(功能失調性)蛋白S缺乏症，蛋白S抗原正常，功能水平低。在一、二級親緣中證實了該缺陷的遺傳。2)．自血栓形成以來，該患者今年17歲，又發生了5次上呼吸道感染，其中兩次合並蛋白尿複發，盡管接受了免疫抑製維持治療。兩例患者均給予低分子肝素(100 UI/kg od)抗血栓預防。

病人的家譜。箭頭表示先證者。蛋白質S功能(Fx;每個被檢測家庭成員的血漿水平正常範圍為61 - 150%)和抗原(Ag，正常範圍為77 - 190%)

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我們報告一例13歲男童在細菌性耳竇炎/乳突炎相關腎病綜合征複發期間發生危及生命的腦靜脈血栓形成，經全身溶栓(rtPA)和抗凝治療成功治療。在血栓形成的危險因素中，除炎症和腎病綜合征外，該患者是先天性缺乏S蛋白的攜帶者，S蛋白是循環主要抗凝蛋白之一，其在血漿中的功能接近正常的一半。我們可以推測，在腎病綜合征重新激活期間，由於尿中蛋白質的丟失，患者的低基線血漿水平變得更低，進一步增加血栓前表型，但不幸的是，我們沒有測量血栓形成時的蛋白S。

肝素抗血栓預防在預防血栓並發症方麵是有效的。由於兒童靜脈血栓形成極為罕見，指南不支持使用肝素預防，即使是在高風險情況下，如首次發作或腎病綜合征複發(www.soc-nephrologie.org/PDF/epro/reference/SNI/PNDS-SNI-enfant.pdf) [11- - - - - -13]因為沒有研究指出最好的抗血栓策略。在臨床實踐中，經常使用阿司匹林，盡管其預防靜脈血栓形成的有效性迄今尚未得到明確證明[11］．我們認為，評估血栓風險的個體情況是至關重要的，以確定哪些患者可以從肝素抗血栓預防中獲益最多。雖然先天缺乏天然抗凝血蛋白抗凝血酶、蛋白C和蛋白S，但在一般人群中，隻有大約1/1000的個體存在這三種蛋白[14]，我們應該記住，在腎病綜合征複發期間，這些蛋白質在血漿中可選擇性減少，因此有助於增加靜脈血栓形成的風險。抗凝蛋白的測定將有助於評估個體血栓形成的風險和製定抗凝預防措施。另一個需要考慮的重要病人特征是血栓家族史。我們的患者有兩名家庭成員患有靜脈血栓(父親和祖母)，這強烈提示有可能檢測到遺傳性血栓性異常。入院時檢測蛋白S並開始抗血栓預防應該有可能避免血栓的發生。

總之，我們認為，對急性腎病綜合征兒童血栓形成的危險因素進行仔細評估應包括在入院時測量抗凝蛋白，如果抗凝蛋白低，則每2-3天測量一次，直到急性期緩解。血漿抗凝蛋白水平較低的患者應考慮使用肝素進行抗血栓預防，因為肝素可有效預防靜脈血栓形成，且對出血風險具有安全性[15］．

同意

本病例報告及相關圖片的發布已獲得患者及其父母的書麵知情同意。本雜誌主編可查閱該書麵同意書的副本。

c反應蛋白:

C反應蛋白

CT:

計算機斷層攝影

印度盧比:

國際正常比率

先生:

核磁共振

rtPA:

重組組織纖溶酶原激活劑

白細胞:

白細胞

這項研究沒有獲得資金支持。

作者和隸屬關係

1. A.Bianchi Bonomi血友病和血栓形成中心，意大利米蘭

   Andrea Artoni, Serena Maria Passamonti, Francesca Gianniello & Ida Martinelli

2. 意大利米蘭，意大利IRCCS Ca’Granda-Ospedale Maggiore Policlinico基金會兒童腎髒和透析部

   阿爾貝托Edefonti

3. 意大利米蘭，IRCCS Ca’Granda-Ospedale Maggiore Policlinico基金會神經放射學部門

   維托裏奧Civelli

相應的作者

對應到安德裏亞Artoni．

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

作者的貢獻

AA跟蹤患者並起草了最初的手稿;SMP、AE和FG對臨床決策做出了貢獻，並對手稿進行了批判性審查。VC進行神經影像學檢查。IM跟蹤病人並嚴格審查了手稿。所有作者閱讀並批準了最終稿件。

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