奧瑪珠單抗治療一13歲男童嚴重持續性哮喘並伴有嗜酸性粒細胞性食管炎

背景

嗜酸性食管炎(EoE)被定義為“食管哮喘”，因為這兩種疾病之間有大量的相似之處。Omalizumab是一種抗免疫球蛋白E (IgE)抗體，目前隻被批準用於過敏性IgE介導的嚴重持續無控製哮喘和對抗組胺藥無反應的慢性自發性蕁麻疹，但它也曾在其他疾病中進行過試驗。

案例展示

我們在此報告一個13歲的男孩，從學齡前就患有嚴重的慢性過敏性哮喘，盡管接受了大量的長期治療，但控製不佳。自8歲起，他患上嗜酸性粒細胞性食管炎，對嚴格排除飲食和半元素飲食的課程有反應，即使對他的生活質量有很大的負擔。

11.5歲時，因哮喘控製不足，開始接受omalizumab治療。在奧瑪珠單抗治療的第一個月和整個療程(18個月)後，哮喘得到很好的控製，長期常規治療逐漸退出，肺功能改善。關於EoE，在接受omalizumab治療的最初幾個月，患者出現了初步的臨床但組織學上的緩解，隨後出現了胃腸道症狀的惡化。因此，他開始使用局部類固醇治療，這對改善胃腸道症狀很有效。然而，EoE仍然依賴於類固醇。目前，他繼續接受兩種治療:治療哮喘的omalizumab和治療EoE的局部類固醇。

結論

本病例報告證實omalizumab是一種有效的治療重度持續性、不可控哮喘的方法。另一方麵，在我們的患者中，無論是對EoE的症狀還是活檢結果，它都沒有產生持續的改善。本病例的結果可能表明兩種疾病的不同致病機製。

嗜酸性食管炎(EoE)被定義為"食管哮喘"，因為這兩種疾病有若幹相似之處[1，2］．與其他特應性疾病一樣，這兩種疾病的患病率隨著時間的推移而增加，而且它們往往同時存在:據報道，在EoE患者中哮喘的比例更高(高達80%)[3.］．哮喘和EoE都是慢性免疫介導的，很可能是抗原驅動的疾病[2］．食物過敏通常先於哮喘，似乎是兒童EoE的驅動因素。在成人和青少年中，對空氣過敏原的過敏致敏通常不僅與哮喘有關，還與EoE有關，從而惡化他們的預後[2］．黏膜和黏膜下層炎症伴典型嗜酸性粒細胞浸潤是這兩種情況的標誌[2］．避免過敏原可改善這兩種疾病的症狀而不治愈它們[2］．

在相似性的基礎上，我們有理由認識到相似性在治療中也“可以鏡像”。Omalizumab是一種人源化單克隆抗免疫球蛋白E (IgE)抗體，目前隻被批準用於過敏性IgE介導的嚴重持續性哮喘和對抗組胺藥無反應的慢性自發性蕁麻疹[4但它已被用於其他疾病的適應症外治療[5]，特別是在一些孤立的EoE病例中，如以前的一些報告所述，結果不同[6- - - - - -8］．我們報告了一個13歲男孩的病例，受嚴重的慢性哮喘控製不足，吸入高劑量皮質類固醇和孟魯司特和EoE與omalizumab治療-較之前的報告EoE的時間更長(18個月)，過敏性哮喘完全緩解，但嗜酸性食管炎沒有。

1例13歲男童，嚴重慢性哮喘伴肺功能異常:用力呼氣量1 s (FEV)₁< 80%) β支氣管擴張前的預測值₂受體激動劑:舒喘靈。第一次出現呼吸道症狀是在他大約兩歲的時候。

他有塵蟎和橄欖花粉過敏-經皮膚刺破試驗證實(皮蟎翼竇、粉蟎和橄欖花粉的風紋平均直徑分別為9、7和5毫米)和特異性IgE水平(分別為100、82和68 IU/ml)和高總IgE水平(1003 IU/ml)，嗜酸性粒細胞計數正常(110/mmc)。

他使用大劑量吸入性皮質類固醇(氟替卡鬆高達750 μg/天)進行長期抗哮喘治療，同時使用白三烯受體拮抗劑(孟魯司特)和含塵蟎提取物的舌下特異性免疫治療(SLIT)(自他5歲起連續3年)，但疾病控製不良(沒有任何精確的季節相關性)和FEV降低₁根據GINA指南(圖。1) (http://www.ginasthma.org/documents/1/Pocket-Guide-for-Asthma-Management-and-prevention)．

8歲時，由於出現胃腸道症狀(惡心、嘔吐、胃灼熱)，在上消化道內鏡活檢後，診斷為嗜酸性食管炎(圖。2而且b)．

乳刺試驗陽性(乳提取物平均直徑8 mm;α乳白蛋白10毫米;β乳球蛋白7毫米;酪蛋白6毫米;用鮮奶(10毫米)和大豆(5毫米)逐個刺。

他被安排采用半元素飲食，有助於緩解食道症狀，嚴格避免食物過敏原(牛奶、乳製品和大豆)，並進行組織學檢查(分別在9.3歲和10歲時，每次治療開始3個月後進行)，但生活質量受到沉重負擔。評估對治療的症狀反應(改善/損傷/無變化)，評估患者對以下項目的回答的變化:吞咽困難的頻率;吞咽困難持續時間(≥/< 5分鍾);吞咽時疼痛。此外，一個視覺吞咽困難的問題解決了吞咽困難的嚴重程度，當食用8種不同的一致性的食物。在消費8種不同食物一致性的情況下，還評估了行為適應(避免、改變和慢吃各種食物)[9］．隨後，局部類固醇治療(口服布地奈德)也進行了症狀和組織學療效。後者是在第二次試驗(10.6歲)和第六次試驗(在奧瑪珠單抗下，12.6歲)後發現的。然而，(對症狀和組織學)的影響是短暫的，治療有時會因口腔念珠菌病而複雜化，因此治療被中斷，由患者進行抗真菌治療。

在11.5歲時，由於哮喘控製不佳(在過去的2個月裏，他出現白天症狀3至4次/周，有時由於哮喘在夜間醒來，每周需要2至3次緩解藥，由於哮喘限製了他的活動，例如上樓)(http://www.ginasthma.org/documents/1/Pocket-Guide-for-Asthma-Management-and-prevention)，他開始接受omalizumab治療。根據技術數據表，給藥劑量和頻率由血清總IgE水平和體重指數(每2周皮下注射375 mg)得到的諾姆圖指導。在第一個月的治療後，傳統的長期治療哮喘減少到暫停(在4^th在整個治療期間(18個月)，哮喘症狀和肺量測定參數均有改善(圖。1)．隨著時間的推移，在奧瑪珠單抗治療前後，支氣管擴張劑可逆性試驗保持陽性，FEV顯著增加₁使用支氣管擴張劑(沙丁胺醇)後，提示可逆氣流阻塞，支持哮喘診斷(http://www.ginasthma.org/documents/1/Pocket-Guide-for-Asthma-Management-and-prevention)．

關於EoE，在治療的前三個月，患者表現為臨床緩解，即使沒有組織學緩解(在治療的第3個月進行內窺鏡檢查)。隨後，他經曆了胃腸道症狀的加劇，並證實食管粘膜嗜酸性粒細胞浸潤(內鏡檢查在7^th月的治療)。因此，他進行了局部類固醇治療(蓋侖乃口服粘性布地奈德)，以改善惡心和嘔吐。具體來說，我們使用的是我們藥房實驗室的化學家配製的一種產品。該產品是將一瓶布地奈德(1毫克/2毫升)與5克甜味劑(2.5克阿斯巴甜和2.5克葡萄糖)混合製成的[10，11］．

另一方麵，根據GINA評估，在接受奧瑪珠單抗治療的第18個月時，患者繼續有良好的哮喘控製(http://www.ginasthma.org/documents/1/Pocket-Guide-for-Asthma-Management-and-prevention)沒有其他抗哮喘治療，他的EoE是類固醇依賴。他正在接受奧瑪珠單抗s.c.和粘稠布地奈德治療。

患者有嚴重的呼吸道和食道症狀，過敏性疾病嚴重影響了患者的生活質量。盡管他長期接受了大劑量吸入類固醇聯合抗白三烯的大量治療，但他的哮喘仍然沒有得到很好的控製;半元素飲食和嚴格避免牛奶和奶製品的食物，雖然對食道症狀有改善，雖然是短暫的，但對病人來說是非常沉重的負擔。

根據Omalizumab的常規適應症，它是我們患者嚴重持續性哮喘的有效治療，但它沒有產生持續的臨床改善，也沒有對其EoE的內窺鏡和組織學改變。

奧瑪珠單抗治療EoE的少數病例(n= 2 (6),n= 9 (7),n= 15 (8)已在文獻中報道過。

前兩項研究的作者描述了所有接受omalizumab和食物回避治療的患者的症狀改善，但食管嗜酸性粒細胞減少[6，7］．第三項是一項開放標簽的試點研究，對15名接受omalizumab治療12周、保持飲食限製的患者進行了研究，發現隻有33%的患者(外周血絕對嗜酸性粒細胞計數低的受試者)在組織學和臨床方麵得到了改善[8］．

在我們的患者中，與之前報道的其他病例不同的是，沒有維持飲食限製來驗證唯一的奧瑪珠單抗治療的療效，沒有混淆風險。飲食限製是EoE和食物過敏患者的主要治療方案之一。因此，在之前的研究中，很可能是兩種治療(食物避免+ omalizumab)的效果重疊。

這隻是一個臨床病例。然而，考慮到基於此假設的局限性，我們的患者EoE中omalizumab的治療失敗可能突出說明，omalizumab可能並不作用於過敏原特異性ige介導的EoE致病機製，至少不是主要作用機製。在EoE中，過敏致敏驅動過敏原特異性IgE和T細胞的形成，它們在潛在的疾病發病機製中可能具有獨立的作用[12］．因此，我們的數據表明，哮喘和EoE即使具有相似的致敏特征，也可能由不同的致病機製所維持，這需要更好地理解。

在文獻中描述了一個由狹縫誘導花粉發生EoE的獨特病例。［13也報道了EoE的季節性和地理模式，這可能與空氣過敏原的增加相一致[14，15］．

謹慎地，考慮到EoE和SLIT之間可能的相關性的文獻不足，我們可以假設，舌下塵蟎免疫治療可能通過每天使食道暴露於宿主塵蟎過敏原(HDM)而引起或加劇EoE。然而，還需要進行調查。

盡管如此，在我們的患者中，食道症狀與食物過敏原暴露時間相關，而與空氣(特別是與HDM)暴露無關(食道症狀在狹縫至HDM結束約三個月後出現)。

我們意識到僅基於一個病例的假設的局限性，但我們報告了我們的經驗，因為據我們所知，這是第一個使用omalizumab治療EoE如此長時間(18個月)的病例，它可能有助於闡明EoE的病理生理學，並選擇可受益於抗ige治療的EoE患者。在最近的試點研究中[8奧瑪珠單抗誘導的EoE緩解僅限於外周血嗜酸性粒細胞計數低的受試者。相反，我們的患者，盡管在治療前和整個治療期間嗜酸性粒細胞血清計數正常-低，對omalizumab沒有反應。

總之，Th2細胞因子IL-13和IL-4目前仍然是EoE中最有前途的抗嗜酸性粒細胞靶點，為了闡明新的治療方法的可能性，如omalizumab治療EoE，還需要更多的研究。

目前的病例報告證實，omalizumab是一種有效的治療重度持續性、無法控製的哮喘患者。另一方麵，在我們的患者中，無論是對EoE的症狀還是活檢結果，它都沒有產生持續的改善。本病例的結果可能表明兩種疾病的不同致病機製。需要精心設計和大規模的研究。

同意

本病例報告及其附屬圖像的發表已獲得患者的書麵知情同意。本雜誌主編可查閱該書麵同意書的副本。

EoE:

嗜酸性食管炎

FEV₁：

用力呼氣量1秒

):

蘇木精和伊紅

高通濾波器:

高功率領域

IgE:

免疫球蛋白E

作者和聯係

1. 梅西拿大學兒科-過敏科，意大利梅西拿98124

   Stefania Arasi, Giuseppe Crisafulli, Lucia Caminiti, Fernanda Chiera和Giovanni Battista Pajno

2. 意大利墨西拿大學兒科-消化內科，卡齊，98124

   Stefano Costa & Giuseppe Magazzù

3. 墨西拿大學人體病理學係，意大利墨西拿98124

   安東尼奧Ieni

4. 墨西拿大學皮膚學係，意大利墨西拿98124

   馬裏奧·瓦卡羅

5. 兒科，那不勒斯第二大學，經De Crecchio 4,80138，意大利那不勒斯

   Michele Miraglia Del Giudice

相應的作者

對應到Giovanni Battista Pajno．

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

作者的貢獻

GBP & SA:研究稿件的構思和設計。澳元和英鎊:撰寫論文初稿。SC, GM, AI, LC, FC, MV, MMDG和GC:文章的關鍵修訂。所有作者閱讀並批準了最終稿件。

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