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血清高密度脂蛋白膽固醇水平之間共享的遺傳變異在一群孩子從塞浦路斯和喘息

beplay怎么下载安装體積42文章編號:67年(2016年)引用這篇文章

文摘

背景

一群孩子在塞浦路斯,我們最近報道低水平的高密度脂蛋白膽固醇(hdl - c)與哮喘有關。我們檢查是否遺傳多態性以前單獨哮喘有關,肥胖,或高密度脂蛋白膽固醇與哮喘和塞浦路斯隊列中高密度脂蛋白膽固醇含量。

方法

我們評估基因型頻率在current-wheezers (n= 190)和non-asthmatic控件(n= 671)和高密度脂蛋白膽固醇水平跨多個基因型。二元邏輯回歸模型被用來評估基因型哮喘風險的影響並分析了這種效應是否通過高密度脂蛋白膽固醇的變化。

結果

16的多態性檢測,兩個多態性TNFa rs3093664和PRKCA rs9892651current-wheezers之間呈現顯著差異基因型分布和控製。提高高密度脂蛋白膽固醇水平在運營商的多態性基因型GGTNFa rs3093664保護的喘息和AG)和AA基因型(65.3 Vs 51.8和53.3 mg / dl,p值< 0.001和p值的趨勢= 0.028)。在多態PRKCA rs9892651,高密度脂蛋白膽固醇水平降低運營商CC和更頻繁的TC基因型current-wheezers Vs TT基因型(52.2和52.7 Vs 55.2 mg / dl,p值= 0.042,p值的趨勢= 0.02)。協會TNFa rs3093664喘息部分是由其對高密度脂蛋白膽固醇的影響而協會PRKCA rs9892651與喘息似乎是獨立於高密度脂蛋白膽固醇。

結論

我們發現,兩個單核苷酸多態性位於不同基因位點,與喘息和高密度脂蛋白膽固醇的水平,盡管在其他人口需要更多的研究證實了我們的結論。

背景

高密度脂蛋白膽固醇(hdl - c)是眾所周知的係統性和血管抗炎作用[1),如圖所示在體外,還抗炎作用符合哮喘的保護作用[2]。3982年一群孩子在塞浦路斯,我們最近報道低水平的高密度脂蛋白膽固醇在11 - 12歲哮喘五年後在青春期與活躍,表明這種脂蛋白的潛在作用在小兒哮喘的發病機製3]。肥胖也是被廣泛接受與哮喘(4)以及血清高密度脂蛋白膽固醇水平較低(5),因此它會混淆或中介在哮喘中的作用——高密度脂蛋白膽固醇。

無數個人研究證實遺傳因素的含義在哮喘的發展6,肥胖7)或低高密度脂蛋白膽固醇(8]。此外,在雙胞胎的流行病學研究表明,哮喘和過敏協會與肥胖或低高密度脂蛋白膽固醇水平,至少部分是由於共同的遺傳因素的存在(9]。在哮喘和肥胖,常見的易感基因在染色體基因組區域重疊5、6、11和12發現了連鎖分析研究[10]。具體地說,一些最知名的候選基因和基因位點哮喘和過敏(6,11)已經聯係(12)肥胖的發病機製,如腫瘤壞死因子α(TNF-a)基因(12),蛋白激酶Cα(PRKCA)基因(13),β2腎上腺素能受體(ADRB2)[14]。然而,到目前為止沒有常見的基因位點與哮喘和高密度脂蛋白膽固醇水平相關。

在這項研究中,我們選擇了16個單核苷酸多態性(snp)位於基因與哮喘和/或肥胖或高密度脂蛋白膽固醇和塞浦路斯的孩子)檢查他們是否與哮喘和高密度脂蛋白膽固醇水平和b)探索,在單核苷酸多態性與兩種情況下,與哮喘是否介導通過改變高密度脂蛋白膽固醇的水平。

方法

研究人群

這項研究的參與者選擇從3982年一群孩子參與兩大學校健康調查在塞浦路斯(無花果。1)。第一個調查涉及橫跨2001年- 2003年和所有的孩子(n= 19849)參加所有小學的六年級在塞浦路斯和關注營養和身體健康。第二次調查在2007年,隨訪3982名受試者參加第一次調查(20.1%)和專注於呼吸健康(國際兒童哮喘和過敏症的研究-以撒)和哮喘的危險因素。病例對照設計,我們邀請那些從第二次調查的3982名兒童(艾薩克問卷)報道喘息在過去12個月(n= 297)參與本研究連同一式三份的健康對照組(n= 932)。

圖1
圖1

研究過程中:從19849年調查參與者(11 - 12年)1,隨機抽取的3982名青少年(15 - 17歲)參加調查2。(n= 297)的主題3982樣品,報告喘息在過去12個月中被邀請參加為例。一個樣本的932名兒童哮喘的診斷和喘息在過去12個月中被邀請參與控製

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表型的描述

當前wheezers (CUWH)命名那些報告喘息在過去的12個月。對於執行敏感性分析的目的,病例定義進一步精製活躍哮喘(留住),如果也有哮喘的診斷報告。選擇控製在3982青少年沒有報告任何喘息或哮喘(永不Wheezers哮喘病患者- NWNA)。NWNA使用分層隨機抽樣方法選擇為了增加兒童的概率選擇極端的身體質量指數(BMI)童年和青春期之間的變化,與另一項研究的範圍在肥胖和血清脂質與哮喘的關係(15]。BMI變化的全麵(BMI)代表是在最後的樣品,隻是稍微不同的比例與一般人群相比,即有輕微的代表的參與者的童年和青春期之間的BMI增加或減少,相當於輕微的話語權缺失兒童的體重指數在這一時期保持穩定。在所有分析規範化抽樣權重基於逆選擇的概率從原來的人口。

哮喘組、信息也獲得關於運動誘發哮喘的存在和招生在醫院哮喘發作。IgE敏化評估單刺試驗(SPT) 8常見高空過敏症(美國格裏爾),執行和解釋根據GA2LEN建議(16]。兒童積極的SPT的IgE的8過敏原測試被認為是敏感的。哮喘兒童的測量在一秒用力呼氣量(FEV1)(英國Vitallograph)和值表示為預測的百分比17]。

青少年有人體測量和評估血清總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(低密度脂蛋白),高密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯(TG)後12 h快。我們計算BMI (kg / m2),並表示這是年齡和性別z分數根據美國疾病控製中心的2000增長圖表18]。脂質測定ILab 600分析儀使用ILab化學係統(儀器實驗室SpA,蒙紮,米蘭,意大利)。化驗的TC的變異係數分別為2.08%,1.53%,高密度脂蛋白膽固醇對TG密度為1.15%和2.45%。

snp選擇、DNA提取和基因分型

使用NCBI PubMed Entrez數據庫,共16個snp在十以前報道的基因(12- - - - - -14,19- - - - - -30.)分別與哮喘有關,肥胖或高密度脂蛋白膽固醇對基因型(表被選中1)。

表1的16個研究snp報道與哮喘、肥胖或高密度脂蛋白膽固醇
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靜脈血標本收集參與者的EDTA處理管在冰上運到實驗室。從外周血淋巴細胞中提取的DNA是使用標準的酚提取方法,並存儲在−70°C到基因分型。使用TaqMan實時PCR基因分型結果進行了分析。30 ng的基因組DNA用於每個反應和ABI的端點進行PCR引物7900 HT(應用生物係統公司,培育城市,CA)。

統計分析

參與者學習小組之間的特征差異進行調查以成對的方式(NWNA與CUWH和NWNA和留住)使用x平方分布檢驗的分類變量和t以及在連續變量。此外,卡方測試被用於哈迪溫伯格平衡(HW)調查的決心和基因型和等位基因頻率對學習小組。意思是高密度脂蛋白膽固醇水平相比在使用單向方差分析測試和基因型p價值觀和p值趨勢報告。snp的顯著影響,兩個二元邏輯回歸模型)來評估風險和b)基因型對哮喘的影響是否這種效應進行通過高密度脂蛋白膽固醇的變化,在調整了年齡和性別(模式1),年齡、性別和體重指數(模型2)與年齡、性別、體重指數和高密度脂蛋白膽固醇水平(模式3)。最保護作用的基因型哮喘在所有情況下都被選為參考。二元邏輯回歸分析隻NWNA和CUWH留住集團是非常小的,對於大多數snp,至少一個細胞沒有的情況。與SPSS統計軟件包分析,20.0版本(IBM SPSS Inc .)、芝加哥,IL)。

結果

共有190名受試者CUWH(其中69留住)和671 NWNA參與了這項研究。這對應於64年和72%的反應率分別有針對性的人口招聘(圖。1)。17歲的參與者(SD 0.6)和三組沒有顯著差異的年齡、性別和體重指數(表2)。意味著留住和CUWH高密度脂蛋白膽固醇水平顯著低於對照組(47.9和49.1 Vs 53.4 mg / dl;p< 0.001)(表2)。意味著血清TC水平、低密度和TG在三組相似(詳細結果未顯示)。特應性敏感的頻率在CUWH留住的52.0%和41.4% (p值= 0.073),而殘是正常的,而不是他們之間的不同(97.6% Vs 99.1%的預測;p值= 0.332)表明他們臨床穩定。留住經曆更頻繁地運動誘發哮喘(83.6% vs 67.6%,p值< 0.001)和終身住院治療哮喘(18.8% vs 9.0%,p比CUWH(表值= 0.003)2)。結果小等位基因頻率和HW平衡的基因型分布提出了額外的文件1S1:表。

表2的特點,研究人口根據哮喘狀態
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單核苷酸多態性基因型分布CUWH Vs NWNA和高密度脂蛋白膽固醇水平

16個多態性的基因型分布在CUWH Vs NWNA和相應的高密度脂蛋白膽固醇水平可以在附加文件中找到2S2:表。兩個多態性,TNFa rs3093664和PRKCA rs9892651提出了具有統計學意義,ADRB2 rs1800888近顯著差異基因型分布在NWNA CUWH,分別提出了在桌子上3。

表3單核苷酸多態性基因型分布在當前Wheezers (CUWH)和控製(NWNA)和高密度脂蛋白膽固醇的水平
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更大的差異表現出的基因型分布TNFa rs3093664多態性,罕見的GG基因型似乎提供了一個保護作用的頻率分別在NWNA和CUWH (4.1% Vs 1.1%p值= 0.03,p值的趨勢= 0.912)。顯著提高高密度脂蛋白膽固醇水平在受試者GG基因型與AG和AA基因型攜帶者(65.3 mg / dl Vs 51.8 mg / dl和53.3 mg / dl,p值< 0.001和p值= 0.028)(表的趨勢3)。的基因型多態性PRKCA rs9892651還發現不同基因型的頻率分布與CC在CUWH更高(19.2%)相比,NWNA (14.3%) (p值= 0.141,p值的趨勢= 0.048)。高密度脂蛋白膽固醇水平也顯著降低受試者CC和TC基因型相比,TT基因型(52.2 mg / dl和52.7 mg / dl Vs 55.2 mg / dl,p值= 0.042,p值的趨勢= 0.02)。

唯一的其他SNP,顯示近顯著差異基因型頻率ADRB2 rs1800888,雜合的基因型CT有較高頻率相比,NWNA CUWH (5% Vs 2.2%,p值= 0.076)因此表現出保護作用較純合子CC基因型。保護CT基因型攜帶者的高密度脂蛋白膽固醇水平沒有顯著高與CC在5%的水平,可能由於小尺寸的CT基因型組(57.24 mg / dl Vs 53.28 mg / dl,p值= 0.092)。

單核苷酸多態性基因型分布在留住Vs NWNA和高密度脂蛋白膽固醇水平

敏感性分析,同樣的調查進行更嚴格定義之間的哮喘表型留住和NWNA。一般來說,關係的大小和方向的三個單核苷酸多態性基因型在留住和NWNA保持一致的結果NWNA Vs CUWH分析雖然這些可能並不總是重要的較小規模留住學習小組。詳細描述的這些發現提出了額外的文件3:表S3。等位基因關聯的16個測試單核苷酸多態性與學習小組並沒有統計上的不同,提出了額外的文件4:表S4。

關聯的單核苷酸多態性基因型CUWH和高密度脂蛋白膽固醇水平的調節作用

協會rs3093664, rs9892651和rs1800888基因型與CUWH探索在二元邏輯回歸模型調整年齡和性別(模式1)年齡、性別和體重指數(模型2)和高密度脂蛋白膽固醇的水平(模式3)(表4)。所有模型之間的比較1和2的估計是非常相似的,因此不包括任何混淆或調停BMI的影響。特別是,TNF-a rs3093664多態性,優勢比(ORs)的CUWH對GG基因型AA和AG)是3.35 (95% CI 0.78, 14.35)和4.92 (95% CI 1.11, 21.8)分別(模型2)。經過進一步調整了高密度脂蛋白膽固醇(模式3),計算的口服補液鹽CUWH減了大約有40%(或= 2.44,95% CI 0.56, 10.58為基因型AA或= 3.43 95% CI 0.76, 15.53為基因型AG),從而表明CUWH GG是介導的保護作用的一個重要程度通過高密度脂蛋白膽固醇的水平。

表4協會TNFa, PRKCA和ADRB2基因型與當前Wheezers和高密度脂蛋白膽固醇水平的調節作用
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在的情況下PRKCA rs9892651,CC基因型攜帶者的口服補液鹽CUWH相比TT(或= 1.63,95% CI 0.99, 2.69)和CT(或= 1.26,95% CI 0.85, 1.85)模型2中略短的意義。在模型3中,這些估計隻有適度減毒的TT(或= 1.52,95% CI 0.91, 2.53)和CT(或= 1.17,95% CI 0.79, 1.73)。因此PRKCA rs9892651與喘息似乎是獨立的高密度脂蛋白膽固醇的水平。

討論

在這個病例對照研究中,我們調查了16個基因變異對哮喘表型的影響,確定了兩個單核苷酸多態性,同時伴有喘息和高密度脂蛋白膽固醇水平。盡管許多研究已經檢查單獨基因位點與呼吸的關係結果,隻有一些哮喘之間尋找共同的遺傳變異和代謝標記(12,13,21,31日]。Skaaby et al .,研究了中間絲相關蛋白喪失突變的基因,這是已知的與哮喘和過敏和高維生素D,並發現高維生素D狀況與高密度脂蛋白膽固醇水平(32),這表明一個間接潛在基因之間的聯係與高密度脂蛋白膽固醇水平高哮喘和過敏症。在我們的群體中,我們沒有檢查絲相關蛋白基因的多態性,但我們所知,這是唯一的研究到目前為止,在相同的人口,同時評估直接選定的單核苷酸多態性與協會的喘息和高密度脂蛋白膽固醇水平。有趣的是,在我們研究協會的喘息和高密度脂蛋白膽固醇水平的方向是相反的方向從一個隱含在Skaaby等人的研究。更重要的是,我們的研究結果提供了初步證據表明,協會TNFa rs3093664氣喘是介導的部分對高密度脂蛋白膽固醇水平的影響。

證據作用的潛在機製

TNF-a基因編碼的一種高度促炎細胞因子(33參與許多哮喘的病理生理機製34,35]。TNF-a也會影響脂質代謝和血清脂質水平(36,37]。特定的多態性TNFa已報告基因影響高密度脂蛋白膽固醇水平(38),已經被提議作為風險因素對肥胖、代謝綜合征和2型糖尿病39]。我們的研究結果指向一個新穎的保護作用的基因型GGTNFa rs3093664對氣喘也同時顯示一個強大的協會這一基因型高密度脂蛋白膽固醇水平較高的。到目前為止,隻有很少有研究調查了這個特殊的多態性與哮喘協會(26)或任何代謝條件(40]。雖然TNF-a血清水平沒有評估在這項研究中,之前的報告記錄TNF-a血清水平負相關與一般人群的血清高密度脂蛋白膽固醇(41),而反TNF-a風濕性疾病患者的代理人已被證明導致高密度脂蛋白膽固醇水平升高(42,43]。再加上這些觀察結果,我們的研究結果表明,在這一小群GG基因型攜帶者的我們可能有一個妥協TNF-a促炎症活動,表現為哮喘的風險顯著降低。同時,喘息的基因型GG的直接保護作用是進一步提高高密度脂蛋白膽固醇水平較高,由於TNF-a及其炎症性質的活動(1]。

酶PKC-a提出了參與哮喘發病機理(44),在脂肪生成45和脂質介導的胰島素抵抗46]。潛在的多效性的影響PRKCA基因在哮喘和BMI是證明了不同的單核苷酸多態性影響哮喘或肥胖13,21),包括rs9892651。我們的研究結果也支持的多效性的影響PRKCArs9892651小C等位基因似乎更普遍在當前wheezers也與高密度脂蛋白膽固醇水平較低有關,雖然影響哮喘的風險似乎非常溫和。

多態性的ADRB2哮喘的基因已經被廣泛的研究也在脂肪組織的脂解作用[47]。我們檢查了三個的最深入研究多態性ADRB2基因,常見的rs1042714和rs1042713和少rs1800888 [48,49]。我們的研究提供了證據支持一個溫和的保護作用對氣喘罕見T等位基因的多態性rs1800888但也與高密度脂蛋白膽固醇水平較高。這是第一個研究評估的影響rs1800888以前的研究主要是研究心血管結果以來對高密度脂蛋白膽固醇水平與衝突的結果(50- - - - - -52]。

研究的局限性

使用自我報告的問卷調查獲得的數據從一個年輕人口定義喘息並選擇病例和控製是不準確的臨床參數的使用。我們確實有哮喘嚴重程度的臨床表型特征選擇的病例數量,描繪在先前的研究53),但限製那些有特點的分析哮喘嚴重程度會大大降低了數字和削弱任何可能的統計關聯。然而,我們認為,任何誤分類或回憶偏倚在定義疾病狀態不太可能被檢查的基因型多態性的影響,從而混淆恢複關聯。此外,五個snp偏離HW平衡,一個隨機子集(10%)的樣品在重複基因分型的質量控製和再現性基因型電話確認。人口可能偏離哈迪溫伯格平衡由於選擇壓力,結構化種群,遷入,波動小種群,如果突變是最近的。它可能會選擇壓力可能占至少有一些不平衡相關聯的疾病中snp發現在這項研究中,但是其他的單核苷酸多態性,不與這個特定的疾病也表現出不均衡。即使其他疾病過程可能會占到這些,這也是一個小島嶼人口經曆了多個曆史和最近的遷入,人口和也是一個結構化。單核苷酸多態性研究的數量是有限的,雖然我們不能排除其他基因位點沒有測試也可能與哮喘之間的關係和高密度脂蛋白,這並不影響康複協會的有效性。另一方麵,我們做了調查多個基因或基因型,雖然我們有一些先天的證據支持我們的假設,我們發現的關聯並不持有Bonferroni調整後的多個測試的方法,這凸顯了需要確認我們的結果的其他人群。最後,本研究仍然是一個genetically-focused報告沒有功能表型數據分析SNP變異和HDL-related代謝物。然而,我們的小說發現呼籲進一步的研究探索這些關聯背後的生理機製。

結論

總之,這項研究提供了一個首先表明兩個單核苷酸多態性位於不同基因位點,TNFa rs3093664和PRKCA rs9892651,與喘息和高密度脂蛋白膽固醇的水平。協會TNFa rs3093664與喘息的部分介導由它對高密度脂蛋白膽固醇水平的影響而協會PRKCA rs9892651與喘息似乎是獨立的高密度脂蛋白膽固醇的水平。還需要進一步的研究來證實這些發現和揭示高密度脂蛋白的功能機製涉及的交互與喘息和遺傳位點表達。

縮寫

留住,活躍的哮喘病患者;ADRB2,β2所致腎上腺素能受體;當前wheezers CUWH,;高密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇;NWNA,永不wheezers哮喘病患者;或者,比值比;PRKCA、蛋白激酶Cα;單核苷酸多態性,單核苷酸多態性;TNF-a,腫瘤壞死因子α

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下載參考

確認

基線健康調查是衛生部的讚助下,塞浦路斯和教育和文化。

資金

基線健康調查是由衛生部和流行Marfin銀行(當地銀行)。後續評估部分是由默克(i)夏普和Dohme醫學院格蘭特和塞浦路斯(ii)電力管理局授予。為本研究工作的評估和支持的歐洲區域發展基金和塞浦路斯塞浦路斯共和國通過研究促進基金會(項目YΓEIA /ΔYΓEIA / 0308 (BIE) / 22)。支持來源沒有參與研究設計;在收集、分析和解釋數據;在報告的寫作;在決定提交出版的報告。

可用性的數據和材料

數據集支持本文的結論可以在Figshare庫。https://dx.doi.org/10.6084 / m9.figshare.3462782.v1。

作者的貢獻

PY構思,設計研究,獲得了資金,準備手稿的初稿。PK執行統計分析在海裏的監督下,向準備初稿的手稿。好的協調領域的研究。SY PZ的指導下進行了遺傳分析。KD和AZ血清脂質進行評估。黨衛軍,DP、納米和PZ貢獻對研究結果的解釋。所有作者閱讀和批準最終的手稿。

作者的信息

這項工作是在塞浦路斯國際環境與公共衛生學院與哈佛公共衛生學院的協會,塞浦路斯大學技術、利馬索爾,塞浦路斯。

相互競爭的利益

作者(年代)宣布他們沒有利益衝突。

倫理批準和同意參與

這項研究已經完成符合赫爾辛基宣言,塞浦路斯國家生物倫理學委員會批準(ref: EEBK / EP / 2009/18)。書麵知情同意了每個參與者和他們的監護人。

作者信息

作者和聯係

  1. 大學醫學院塞浦路斯尼科西亞,塞浦路斯

    Panayiotis k Yiallouros

  2. 塞浦路斯國際環境與公共衛生學院與哈佛公共衛生學院的協會,塞浦路斯大學技術、利馬索爾,塞浦路斯

    科Panayiotis k . Yiallouros帕諾什·Kouis & Ourania Kolokotroni

  3. 健康科學學院護理學係、塞浦路斯大學技術、利馬索爾,塞浦路斯

    Ourania Kolokotroni & Nicos米德爾頓

  4. 倫敦大學聖喬治醫學院大學的尼科西亞,塞浦路斯尼科西亞

    Ourania Kolokotroni

  5. 黎巴嫩美國大學醫學院的貝魯特,黎巴嫩

    索尼婭Youhanna,丹尼爾·普拉特&皮埃爾Zalloua

  6. 研究和教育兒童健康研究所塞浦路斯尼科西亞

    尼奧斯·c·薩瓦

  7. 生物化學係,Attikon大學醫院,雅典,希臘

    Kleanthi迪瑪& Aikaterini Zerva

作者
  1. Panayiotis k Yiallouros
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  2. Panayiotis Kouis
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  3. Ourania Kolokotroni
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  4. 索尼婭Youhanna
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  5. 尼奧斯·c·薩瓦
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  6. Kleanthi迪瑪
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  7. Aikaterini Zerva
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  8. 丹尼爾·普拉特
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  9. Nicos米德爾頓
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  10. 皮埃爾Zalloua
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相應的作者

對應到Panayiotis Kouis。

附加文件

額外的文件1:表S1。

哈代-溫伯格平衡和乘加的結果。(多克斯15 kb)

額外的文件2:表S2。

基因型分布的所有16個snp在當前Wheezers (CUWH)和控製(NWNA)和高密度脂蛋白膽固醇的水平。(多克斯28 kb)

額外的文件3:表S3。

單核苷酸多態性基因型分布在活躍的哮喘病患者(留住)和控製(NWNA)和高密度脂蛋白膽固醇的水平。(多克斯16 kb)

額外的文件4:表S4。

的16個snp等位基因比較永不Wheezers哮喘病患者(NWNA)與當前Wheezers (CUWH)和永不Wheezers哮喘病患者(NWNA)和活躍的哮喘病患者(留住)。(多克斯21 kb)

權利和權限

開放獲取本文是分布式根據創作共用署名4.0國際許可證(http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/),允許無限製的使用、分配和複製在任何媒介,你提供給適當的信貸原始作者(年代)和來源,提供一個鏈接到Creative Commons許可,並指出如果變化。知識共享公共領域奉獻豁免(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)適用於數據可用在這篇文章中,除非另有說明。

再版和權限

關於這篇文章

驗證通過CrossMark貨幣和真實性

引用這篇文章

Yiallouros, P.K.Kouis, P。,Kolokotroni, O.et al。血清高密度脂蛋白膽固醇水平之間共享的遺傳變異在一群孩子從塞浦路斯和喘息。斜體字J Pediatr4267 (2016)。https://doi.org/10.1186/s13052 - 016 - 0276 - 1

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  • DOI:https://doi.org/10.1186/s13052 - 016 - 0276 - 1

關鍵字

  • 哮喘
  • 孩子們
  • 高密度脂蛋白膽固醇
  • 多態性
  • 基因型

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ISSN: 1824 - 7288

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