類似急性壞死性腦病的腦損傷，是由過敏引起的噬血細胞性淋巴組織細胞增多症的一種特殊表現

背景

噬血細胞性淋巴組織細胞增多症和急性壞死性腦病都是危及生命的疾病。它呈現出主要的診斷困難，因為它可能有不同的臨床圖像和許多條件導致相同的臨床表現。所以了解這些疾病是非常重要的。

案例展示

我們報告一個特殊表現為兒童急性壞死性腦病的噬血細胞性淋巴組織細胞增多症的兒童病例。我們討論了其診斷和鑒別診斷，並推測其病因是過敏所致。

結論

本病例可由過敏引起噬血細胞性淋巴組織細胞增多和腦損傷，早期診斷和治療具有良好的臨床療效。

噬血細胞性淋巴組織細胞增多症(HLH)最早由Risdall等人報道。[1］．它是一種危及生命的疾病，可迅速惡化並導致多個器官衰竭和死亡[2］．HLH的主要症狀是長時間發熱、肝脾腫大和細胞減少，HLH的特征性實驗室表現包括高鐵血症、高甘油三酯血症、細胞減少、低白蛋白血症、纖維蛋白原減少、高膽固醇血症和肝功能異常[3.］．

兒童急性壞死性腦病(ANEC)是一種急性腦病，其症狀表現為昏迷、抽搐和高熱[4］．這種疾病與嚴重的神經後遺症和極高的死亡率有關[5］．ANEC的特征是在丘腦、大腦和小腦髓質以及腦幹被膜中出現多重對稱的水腫和壞死病變[4］．

兒童的噬血細胞性淋巴組織細胞增多症和急性壞死性腦病是危及生命的疾病，後果嚴重，死亡率高。了解疾病是非常重要的。本文描述了一個3個月大的男孩的特征性表現類似急性壞死性腦病的兒童相關的噬血細胞淋巴組織細胞增多症，這被認為是由於過敏反應。

這名3個月大的男孩是父母沒有血緣關係的唯一孩子，由於持續發燒和皮疹兩周多，對傳統療法產生了抗藥性，在深圳兒童醫院住院。他沒有咳嗽、嘔吐、嗜睡或煩躁。既往有過敏性皮疹，母親有過敏反應。家族中無HLH患者。

入院時體檢發現以麵部、軀幹、四肢皮疹為主，肝脾剛可觸及，手掌無水腫，無甲周、肛周脫屑，無頸淋巴結病，無結膜充血，無草莓舌，口咽黏膜紅斑及唇裂。未發現陽性神經體征。實驗室檢查顯示白細胞增加(20.1 × 10⁹/L)和中性粒細胞(12.82 × 10⁹/L)，紅細胞沉降率(33 mm/h)，抗核抗體和抗中性粒細胞胞質抗體陽性，輕度貧血(血紅蛋白89 g/L)， c反應蛋白輕度升高(19.5 mg/L)。肝功能、淋巴細胞亞型、免疫球蛋白同型、血清鐵蛋白、凝血功能試驗及血脂水平正常;人體免疫缺陷病毒血清學;維達爾試驗;外周血、骨髓、尿液細菌培養;甲型、乙型和丙型肝炎;肺炎支原體(IgM和DNA);為結核病測試;巨細胞病毒(IgM、IgG和DNA);人類皰疹病毒; Toxopasma (IgM); Rubella (IgM); influenza virus A and B; parainfluenza virus; respiratory syncytial virus; adenovirus; legionella; rickettsia; and Epstein Barr Virus (IgM, IgG and DNA) were all negative. Echocardiography was normal. A diagnosis of acute inflammatory response syndrome and autoimmune vasculitis was entertained on clinical grounds and laboratory findings. Bacterial infection could not be ruled out, then antibiotics (linezolid and cefuroxime) and methylprednisolone was used for 3 days;the high fever subsided and the skin rash disappeared thereafter. 4 days later, high fever recurred and generalized skin eruption was noted. Intravenous immunoglobulin (IVIG) with a dosage of 400 mg/Kg was administered. 8 hours later, his condition deteriorated rapidly to present with a decrease of oxygen saturation, hypotension, tachycardia, tachypnea, irritability and cyanosis. He was transferred to the pediatric intensive care unit (PICU), and administration of fluids, inotropes (dopamine, norepinephrine) and mechanical ventilation was started. Blood routine test showed leukocyte count 10 x 10⁹/L(中性粒細胞3%;嗜酸性粒細胞40.1%)，紅細胞計數3.21 × 10¹²/L，血紅蛋白83 g/L，血小板計數46 × 10⁹/ L。總IgE (104.4 KIU/L)明顯升高1)．考慮對IVIG過敏，靜脈給予大劑量甲潑尼龍30 mg/Kg。在PICU住院期間，患者每次在輸注血液和血液製品(包括IVIG、白蛋白、血漿、洗過的紅細胞)後都經曆了數次電擊。他發展為進行性肝脾腫大，嚴重全血細胞減少(白細胞計數0.2 x 10⁹/L，紅細胞計數1.11 × 10¹²血紅蛋白29克/升，血小板計數9 × 10⁹/ L)。他表現為頸部僵硬、抽搐和輕度昏迷，眼睛不能看光。血清鐵蛋白(18699 ng/mL)、乳酸脫氫酶(1685 IU/L)和甘油三酯(4.53 mmol/L)明顯升高，但乳酸正常，血漿纖維蛋白原明顯降低(0.49 g/L)。凝血酶原時間和活化部分凝血活酶時間均超過檢出限。腰椎穿刺顯示初始壓力為125 mmH₂O清澈腦脊液含白細胞0個/L，紅細胞28個/L，蛋白質513 mg/L。第5次骨髓抽吸顯示大量噬血細胞組織細胞。1)．腦磁共振成像(MRI)提示ANEC(圖5)。2)．采用標準程序從患者外周血中提取DNA樣本，分析hhl相關基因序列。結果證實了1的變化PRF1基因有10個變異UNC13D基因有8個變異STXBP2基因有兩個變異XIAP基因沒有變異STX11而且SH2D1A(表2)．

在此基礎上對噬血細胞性淋巴組織細胞增多症和急性壞死性腦病進行了診斷。一旦確診，就使用HLH-2004治療方案。臨床症狀迅速改善。隨訪到3歲半時，他很好。神經影像學表現為雙側腦室形態輕微異常，未見其他明顯異常。

HLH既可作為基因突變的原發性疾病發生，也可作為與感染、免疫紊亂、惡性腫瘤或代謝性疾病相關的繼發性疾病發生[6- - - - - -8］．該患者表現為持續發熱、皮疹、隨後對所有血液製品過敏、肝脾腫大、全血細胞減少和中樞神經症狀。他符合獲得性HLH的8項標準中的5項[9］．噬血細胞症是診斷標準之一，據以往報道和最近的病例係列報道，約20- 25%的病例在診斷時呈陰性[10，11］．有研究者報道，重複的骨髓渴望可能在進一步的過程中揭示噬血細胞現象[12］．本病例前4個骨髓未檢出噬血細胞，但第5個骨髓活檢顯示大量噬血細胞組織細胞。值得注意的是，HLH的診斷並不依賴於這種形態學發現。家族性HLH (FHLH)相關基因包括PRF1，UNC13D，STX11，STXBP2［3.]，以確認突變，以及與HLH相關的免疫缺陷綜合征相關基因:XIAP而且SH2D1A［3.，13］．測序結果顯示，這些變異均為同義變異或位於內含子區和非翻譯區。對遺傳數據的分析顯示，沒有任何變異可能產生修飾的氨基酸序列，從而導致該患者的蛋白質功能嚴重受損，此外，他的家庭中沒有HLH患者或親屬。因此，這一信息是相關的，因為它不太可能是遺傳的HLH。

該患者表現為頸部僵硬、抽搐和輕度昏迷;腦MRI重度病變主要表現為如ANEC患者所描述的丘腦、基底神經節、腦幹和白質的改變[14，15]，其特征是在丘腦、腦和小腦髓質和腦幹被蓋中出現多重對稱的水腫和壞死病變[4，16，這引發了對兒童急性壞死性腦病的診斷。典型的ANEC的臨床特征是暴發性，有嚴重的神經後遺症和極高的死亡率[17］．然而，嚴重的MRI表現、相對輕微的神經表現和意外的臨床結果之間的差異與ANEC並不一致。我們推測腦損傷不是真正的ANEC，而是由過敏性血管炎引起的短暫缺血所致。廣泛的過敏性血管炎累及中樞神經係統，血漿外滲繼發於局部血管病變。隨之而來的是神經膠質細胞和神經元的破壞和壞死[18］．神經體征隨超敏症狀消退而迅速改善，很好地解釋了我們的推測。

據報道，約三分之一的HLH患兒累及中樞神經係統(CNS)，由於其影像學表現非特異性且與各種感染性和炎症性疾病重疊，很多患兒很容易被誤診。因此，相似疾病的鑒別診斷對該患者非常重要。在鑒別診斷中應考慮廣泛的疾病，包括Leigh病、缺氧缺血性腦病、病毒性腦炎、出血性腦炎、急性播散性腦脊髓炎和Reye綜合征。首先，以丘腦和腦幹為主的腦損傷與HLH中中樞神經係統的累及不一致[18］．腦脊液中無炎症細胞和對稱的腦病變與急性播散性腦脊髓炎和急性出血性腦炎不同。Reye綜合征可通過高氨血症、低血糖和本例中不存在的乳酸性酸中毒排除[19，以及利氏病。在這個病人中，與缺氧缺血性腦病的鑒別顯得更加困難。盡管受到電擊，但血氧飽和度、心率和血壓很快得到糾正，對腦灌注沒有嚴重影響。此外，影像學發現不能解釋缺氧缺血性腦損傷，其主要表現為灰白色物質連接模糊和皮層廣泛的層狀壞死[20.］．此外，某些病毒性腦炎在臨床上可能難以排除，例如日本腦炎也可能對稱累及深灰質。然而，腦幹受累在日本腦炎中並不常見，丘腦受累不一定對稱[21］．

獲得性HLH和ANEC的病因被認為與感染、代謝和免疫相關的原因有關[6，7，15]，最近有報道稱過敏性反應合並噬血細胞淋巴組織細胞增多症[22- - - - - -24］．該男童不符合係統性紅斑狼瘡的診斷標準[25]，病程中無關節炎，不符合幼年特發性關節炎的診斷[26];此外，沒有任何硬皮病和混合性結締組織病的證據，盡管他被檢測出抗核和抗中性粒細胞自身抗體和嚴重的全血細胞減少。既往有過敏史，過敏家族史陽性;嗜酸性粒細胞和IgE在IVIG和輸血後顯著升高，後隨類固醇激素的使用逐漸下降;此外，他對各種血液及血液製品過敏，並發細胞減少症。綜上所述，我們推測過敏性反應參與了該患者HLH的發病和腦損傷的發生。此前從未報道過這種情況。

嗜酸性粒細胞增多及對血液製品的反應提示I型、II型和III型超敏反應參與了本病例的發病機製。過敏性反應與HLH表現有些相似，其特征為淋巴細胞活化和細胞活性增高[27］．過敏導致高細胞素血症，導致良性噬噬細胞的不受控製的激活和噬血細胞症的發展[22］．HLH的發病機製涉及自然殺傷細胞(NK)和細胞毒性T細胞的功能障礙，導致抗原處理細胞(巨噬細胞和組織細胞)的長時間和強烈激活[28和CD8+ T細胞，以及T細胞過度增殖和異位遷移，這引發了促炎細胞因子的過度產生和無節製的噬血細胞症[29］．這表明，細胞毒性抗體的細胞破壞和髓係成熟阻滯對幹細胞活性的可逆性抑製有助於細胞減少的病理生理學。沉積的免疫複合物可觸發中性粒細胞釋放自由基和酶，導致組織破壞，從而導致內皮細胞壞死[30.］．高細胞素血症和中樞神經係統血腦屏障和毛細血管壁的高通透性可能是急性壞死性腦病的發病機製所必需的[31］．

噬血細胞性淋巴組織細胞增多症預後不良[32］．繼發性HLH患者3年生存率僅為55% [33］．該男童在繼續治療後接受定期隨訪。隨訪到3歲半時，他情況良好;沒有任何症狀可能是由於中樞神經係統功能障礙;血常規、血脂、肝功能、鐵蛋白均正常，骨髓細胞學檢查持續緩解。神經影像學檢查未見明顯異常。

這是一個罕見的噬血細胞性淋巴組織細胞增多症，具體表現類似於ANEC。過敏性可能與HLH和腦損傷的病因有關，如果早期治療，具有良好的臨床和神經結局。從這項研究中，我們應該意識到這樣一種罕見的疾病，診斷和治療的延遲是常見的，隨後的預後不好。早期診斷對於降低死亡率至關重要。從本研究的發現中，了解過敏可能導致HLH和類似於ANEC的腦損傷是很重要的。

ANEC，兒童急性壞死性腦病;CNS，中樞神經係統;DNA，脫氧核糖核酸;通過,hemophagocytic lymphohistiocytosis;搞笑,免疫球蛋白;丙種球蛋白靜脈注射免疫球蛋白;MRI，核磁共振成像;NK,自然殺傷細胞;PICU，兒科重症監護室

作者要感謝患者及其家屬允許我們使用導致本文的醫學文件和信息，我們要感謝Philippa Mills博士(博士，兒童健康研究所和倫敦大學學院大奧蒙德街兒童醫院臨床與分子遺傳學單元生物化學研究組代謝兒科學講師)對基因分析的幫助，徐剛(M.D，深圳市兒童醫院臨床檢驗科)進行骨髓細胞學檢查，提供技術和物質支持，曹衛國醫生(醫學博士，放射科醫師，深圳市兒童醫院放射科)提供影像學技術支持。菲麗帕·米爾斯博士、徐剛和曹衛國都沒有任何利益衝突。

資金

本研究得到深圳市創新技術委員會資助(批準號:CXZZ20130320172336579)。

數據和材料的可用性

支持本文結論的數據集包含在本文中。

作者的貢獻

寫稿子，對稿子進行批判性修改。DD和SL:照顧患者，執行治療方案和數據收集。FW:研究概念和設計。SZ:數據分析和解釋。所有作者閱讀並批準了最終稿件。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

同意出版

獲得父母的簽字同意，以便對其子女的DNA樣本進行分析，發表病例報告和任何附帶的圖像。

倫理批準和同意參與

本研究由深圳市兒童醫院研究倫理委員會批準(參考編號:SCH ethical (article) 2016(002))。

作者和聯係

1. 暨南大學第一附屬醫院，廣州市黃埔大道西601號，510630

   東嶺戴

2. 深圳市兒童醫院，深圳市義田路7019號，深圳市福田區518036

   戴冬玲，文飛秋，劉思曦，周紹明

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