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西西裏島的川崎病:臨床描述和疾病嚴重程度的標誌

摘要

背景

川崎病(KD)是一種急性係統性小、中型動脈血管炎;15- 25%未經治療的患者和5%靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)的患者發生冠狀動脈病變(CAL)。許多研究試圖找到最有效的治療方法來管理耐藥KD和選擇CAL的危險因素。

我們的數據評估來自西西裏島西部的兒童,其特征是遺傳異質性。

方法

我們研究了70例KD西西裏兒童的臨床資料(男性36例:51%;34名女性:49%),回顧性分析,包括:人口統計學和實驗室參數;診斷時、發病後2、6、8周及1年的超聲心動圖表現。

結果

47人是典型型杜蘭,3人是非典型型杜蘭,20人不完全型杜蘭。發病年齡為0.1 ~ 8.9歲。在發熱後5±2天給予靜脈注射。消退發生在第一次輸注IVIG後39±26小時。56名患者(80%)接受了1劑IVIG(有反應者);14例(20%)患者出現耐藥KD,第一次注射IVIG後持續發熱(無反應)。10名(14%)無反應者對第二劑有反應,4名(5%)對三劑有反應;一個需要大劑量的類固醇和英夫利昔單抗治療。

22例心髒受累(18例為短暫性擴張/擴張,15例為動脈瘤)。11例心包積液與冠狀炎和動脈瘤相關,7例先於冠狀動脈受累。

低白蛋白血症、d -二聚體前IVIG、γ - gt前IVIG與IVIG劑量具有統計學上顯著的直接相關性,突出了這些參數作為難解性疾病的預測標誌物的作用。持續升高的CRP、AST、ALT水平,以及IVIG治療後持續的低鈉血症和低白蛋白血症,也與IVIG劑量有顯著的統計學相關性。

非應答者在IVIG前表現出較高的d -二聚體和γ - gt水平,在IVIG後d -二聚體、CRP、AST、ALT、低蛋白血症和低鈉血症水平持續較高。

結論

這是西西裏島首次對KD進行研究。我們建議一些實驗室參數作為耐藥性KD的預測標準。出現早期心包炎的患者需要仔細監測冠狀動脈病變。

背景

川崎病(KD)是一種急性全身性血管炎,影響中小型動脈,主要發生於嬰兒和5歲以下兒童[12].它是血管炎的第二大常見原因,僅次於Schönlein-Henoch紫癜,也是西方國家兒童獲得性心髒病的第一大原因[3.].它是自限性的,即使不治療,平均12天後發熱消退[1],病因不明,其特征是血清促炎細胞因子和趨化因子水平顯著升高[1以及激活先天和適應性免疫係統[4- - - - - -6].

及時給藥是減輕冠狀動脈壁炎症和預防冠狀動脈損傷的基礎;冠狀動脈瘤患者的長期治療必須防止心肌缺血和梗死[1].約15- 25%未治療的KD患者和約5%接受靜脈免疫球蛋白(IVIG)治療的KD患者可能發生冠狀動脈病變(CAL)。

在發燒後10天或更長時間內給予靜脈注射可能有助於減少炎症,但通常認為對預防慢性冠脈炎無效[7].在發燒第5天之前接受治療的患者,IVIG耐藥率較高,但尚不清楚是早期治療後預後較差,還是在第5天之前診斷出KD的患者,其疾病形式更嚴重,心髒病變風險更高[8].

單次大劑量IVIG (2 g/kg)聯合乙酰水楊酸是KD急性期的金標準治療方法。然而,大約8- 38%的兒童對最初的高劑量IVIG治療無反應,這種情況被定義為“難治性KD”。這些患者發生CAL的風險增加。

許多作者試圖定義IVIG失敗的危險因素。Kuo等人表明IVIG前低白蛋白血症(≤2.9 g/dL)在對IVIG無反應者中比在對IVIG有良好反應者中更常見[9].Kobayashi等人定義了一個評分係統來計算難治性KD的風險。他們確定了7個變量來生成一個用於預測IVIG耐藥的評分模型:初始治療時的患病天數≤4天,發病時的年齡≤12個月,高血清AST水平≥100 IU/L,高CRP(≥10 mg/dl),升高的中性粒細胞百分比(≥80%),低血清鈉水平(≤133 mmol/L),低血小板計數(≤30.0 × 10)4/毫米3.) [10].其他作者在Kobayashi評分中加入了較低的淋巴細胞計數,以增加亞急性期對ivg耐藥患者的預測價值[11].然而,該分數在非日裔人群中表現不佳[12].

第一劑IVIG失敗仍然是發生CAL最重要的危險因素。然而,很少有對第二劑IVIG無反應的研究。最近的一項研究報道,CRP水平≥8mg/dl的患者在第一劑IVIG後,有更高的IVIG劑量失敗的風險,可能需要進一步的IVIG +搶救治療[13].此外,這些患者伴有持續性病變的CAL發生率較高[13].其他作者最近證明了d -二聚體水平升高是對IVIG治療無反應的患者發生CAL的一個危險因素[14].最近,分數變化c反應蛋白也被認為有助於預測KD的初始IVIG耐藥[15].難治性KD可能需要額外的治療,如第二劑量IVIG,類固醇,英夫利昔單抗或其他生物藥物。至於皮質類固醇,Ogata等人評估了類固醇加IVIG治療高危KD的療效。靜脈注射甲基強的鬆龍30 mg/kg 3天,聯合靜脈注射IVIG,可有效保證良好的反應和預防CAL [16].

我們的目的是描述西西裏島KD患者的臨床特征和嚴重程度因素,並分析嚴重和/或難治性KD的危險因素。西西裏的高加索人口來自希臘、北歐、阿拉伯國家、西班牙、法國、意大利北部的眾多人口,他們在幾個世紀的過程中通過複雜的文化、家庭和基因互動征服了這個國家。這些人與當地人結婚,獲得了當地的風俗和傳統,並多次在西西裏島居住。

據我們所知,這是島上的第一個KD研究。

方法

病人

我們分析了從2008年到2014年在巴勒莫兒科診所住院的70名KD西西裏兒童的臨床數據。

回顧性分析圖表,並在定製數據庫中收集數據。數據包括人口學和實驗室參數(年齡、性別、入院時發熱天數、IVIG開始時發熱天數、中性粒細胞、淋巴細胞和血小板計數、血紅蛋白、白蛋白、ALT、AST、γ - gt、c反應蛋白(CRP)、紅細胞沉降率(ESR)、鈉、d -二聚體),以及診斷時、2周、6 ~ 8周和發病後1年的超聲心動圖表現。

更頻繁的超聲心動圖評估隻在高危患者(持續發熱或伴有CAL的兒童、心室功能不全、心包積液或瓣膜返流)中進行。

該研究已經獲得了倫理委員會的倫理批準。“巴勒莫同誌”。

不需要倫理委員會的批準,因為意大利法規不要求匿名數據。

為了早期識別無應答者,在考慮Kobayashi評分係統和國際文獻中考慮的其他輔助因素後,我們分析了以下參數:年齡、性別、IVIG開始時的天數、中性粒細胞、淋巴細胞和血小板計數、血紅蛋白、白蛋白、ALT、AST、γ - gt、CRP、ESR、Na、d -二聚體。我們將這些參數相互關聯,並與IVIG治療開始時的發熱天數、對IVIG的反應、臨床和實驗室結果、心髒病累及和CAL相關。

統計數據

所有變量均采用Anderson-Darling正態性檢驗進行正態性檢驗。所有變量以均數±標準差表示。用皮爾遜積矩相關係數計算臨床、微生物、生化指標之間的線性關係程度;接受統計學顯著性p小於0.05。使用MiniTAB release 13.1統計軟件進行計算。

結果

70例患者中[男性:36例(51%);女性:34 (49%);年齡(平均±SD): 2.17±1.80歲],KD患者男女比例為1:1。47例(68%)被診斷為典型KD, 3例(4%)被診斷為非典型KD, 20例(28%)被診斷為不完全KD,符合風濕熱、心內膜炎和川崎病委員會、美國心髒協會青年心血管疾病委員會的定義[117].

住院時發燒平均為5±2天;診斷時最常見的體征/症狀見表1.相關發現包括6例患者的影像學證實為肺炎;超聲顯示44例患者肝腫大,35例患者膽囊增大。

表1診斷時的體征/症狀

超聲心動圖隨訪顯示,33例(47%)患者在發病後6 - 8周和1年的冠狀動脈病變(從冠狀動脈亮度到動脈瘤不等)持續存在:15/33例(45%)患者的z評分為> 4;18/33名兒童(55%)>為2.5和< 4。典型KD患者中有22/47(47%),非典型KD患者中有2/3(67%),不完全KD患者中有9/20(45%)。在發生冠狀動脈受累的患者中,25例(76%)有反應,8例(24%)無反應。15例(21%)發生冠狀動脈瘤的患者中,12例(80%)有典型的KD;1例為非典型KD;2例KD不完全。

在發熱5.3±2.4 d後給予IVIG。消退發生在第一次輸注IVIG後39±26小時。在70例患者中,56例(80%)患者接受了1劑IVIG(應答者);14例(20%)患者出現耐藥KD,第一次注射IVIG後持續發熱(無反應)。KD無應答組中,10例(14%)對第二劑有應答,4例(5%)對三劑有應答,隻有1例患者需要高劑量類固醇和英夫利昔單抗治療。

71%(10/14)無反應者和50%(28/56)有反應者心髒受累(p< 0.05)。11例有心包炎,7/25(28%)伴冠狀炎,5/15(33%)伴動脈瘤,7例在冠狀動脈受累之前就有記錄。早期心包炎的證據與動脈瘤的發展呈顯著正相關(p= 0.035;r = 0.253)。

4例患者出現獲得性瓣膜功能不全(三尖瓣和/或二尖瓣),均屬於無反應組。瓣膜功能不全與IVIG的劑量呈顯著正相關(p= 0.002;r = 0.358)和纖維蛋白原pre-IVIG (p= 0.048;r = 0.273)。

在15例發生冠狀動脈瘤的患者中,11例(73%)有反應,4例(27%)無反應:這些患者接受了3劑IVIG。

冠狀動脈瘤的存在與IVIG劑量呈統計學顯著正相關(p= 0.026;r = 0.265), ivig前血小板計數(p= 0.045;r = -0.240)、ivig後AST和ALT (p= 0.002;R = 0.364和p= 0.001;r = 0.390), γ - gt post-IVIG (p= 0.030;r = 0.290), d -二聚體post-IVIG (p= 0.023;r = 0.379)。

反應者與非反應者之間的顯著差異見表2

表2有反應和無反應患者的臨床特征和實驗室結果

此外,在無反應組中,7例(50%)為男性,3/7例(43%)對第二劑IVIG無反應,接受了3劑IVIG;7例無反應(50%)為女性,其中隻有1例(14%)對第二劑IVIG無反應。

我們將Kobayashi評分應用於我們的患者,並證實在IVIG無應答組中,隻有8/14例患者(57%)評分≥4。8/15(53%)冠狀動脈瘤患者的Kobayashi評分≥4。IVIG應答者,8/54中Kobayashi評分≥4分(15%)。

無反應者ivig前鈉血症和白蛋白血症較低,但相關性未達到統計學意義。相反,第一次IVIG後持續低鈉血症和低白蛋白血症與IVIG劑量顯著相關,IVIG劑量與IVIG後鈉血症和白蛋白血症負相關(p= 0.039;R = -0.258和p= 0.05;r = -0.243), γ - gt pre-IVIG (p= 0.014;r = -0.314), AST術後(p= 0.016;r = -0.290), ivig後ALT (p= 0.000;r = -0.468)、第一劑IVIG後血紅蛋白水平和血小板計數降低(p= 0.05;r = -0.236);與體外受精後CRP水平呈正相關(p= 0.030;r = 0.263)和d -二聚體pre-IVIG (p= 0.005;r = 0.389),。而非應答組隻有4/14(29%)急性期血小板計數低(≤30.0 × 10)4/毫米3.).

冠狀動脈瘤與IVIG劑量呈統計學顯著正相關(p= 0.026;r = 0.265), ivig前血小板計數(p= 0.045;r = -0.240)、ivig後AST和ALT (p= 0.002;R = 0.364和p= 0.001;r = 0.390), γ - gt後ivig (p= 0.030;r = 0.290), d -二聚體post-IVIG (p= 0.023;r = 0.379)。

此外,瓣膜功能不全與ivig前纖維蛋白原顯著正相關(p= 0.048;r = 0.273)。

d -二聚體與若幹實驗室參數有顯著相關性。d -二聚體在ivig後與CRP呈顯著負相關(p= 0.003;r = -0.475),與ivig後白細胞計數呈正相關(p= 0.004;r = 0.469)和ivig後中性粒細胞百分比(p= 0.002;r = 0.493)。纖維蛋白原前ivig與白細胞前ivig呈顯著正相關(p= 0.002;r = 0.453)和ivig前中性粒細胞百分比(p= 0.000;r = 0.496)。

討論

KD的病因尚不清楚;然而,流行病學證據表明,感染因子在具有遺傳背景的患者中可能起作用[18].不同研究之間心髒受累的發生率不同;然而,在難治性KD患者和未經治療的患者中,這一比例更高(25%)[19].在我們的人群中,21%的患者出現冠狀動脈瘤:其中大多數是典型KD患者。根據已發表的數據,71%的無反應者存在心髒受累,50%的有反應者存在心髒受累[13.14].

最近的一篇報道描述了早發性心包積液和後來發生CAL的患者[20.].在我們的患者中,28%的心包積液與冠狀炎相關,33%的心包積液與動脈瘤相關,並且在冠狀動脈受累之前就有記錄,證實了之前的發現。

肝髒腫大和膽囊腫大的征象分別在63%和50%的患者中被超聲記錄。這些並發症的高發可能是由這些患者在診斷時和持續發熱和/或炎症生化體征增加期間進行的常規腹部超聲所解釋的。

我們測試了小林評分的能力[10預測患者的IVIG抵抗和冠狀動脈瘤;然而,高Kobayashi評分並不能預測這些情況,因為大約50%的患者被評分遺漏了。其他作者在他們的人群中測試了這個分數和其他分數,但沒有證明其診斷效用[21- - - - - -24].

在我們的低白蛋白血症患者中,IVIG前的d -二聚體水平和- gt前IVIG顯示出與IVIG劑量有統計學上顯著的直接相關,突出了這些參數作為難耐KD可能的預測因素的作用。此外,出現早期心包炎的患者需要更仔細地監測CAL [20.關於治療[25].

最近在日本進行的一項大規模研究證實,年齡、性別、CRP水平、血小板計數、較低的白蛋白水平與較高的CAL風險有關。26].在我們的人群中,冠狀動脈瘤與靜脈注射劑量、靜脈注射前血小板計數有顯著的統計學相關性;AST, ALT, γ - gt後ivig;肺動脈栓塞post-IVIG。這些數據證實了冠狀動脈血管炎與全身血管炎症和/或心外受累的嚴重程度之間的聯係。

我們的中心是西西裏島三大兒童醫院之一,為患有川崎病的兒童提供治療。然而,我們還沒有關於川崎病在本地區真實發病率的流行病學數據。

最近的一項研究評估了意大利中部KD的流行病學:發病高峰在出生後的兩歲,男性發病率較低。5歲以下兒童的患病人數為17.6萬。5.2%有一種或多種心髒並發症,2.6%有心肌梗死[27].

結論

總之,這是在西西裏島的第一個KD研究:我們描述了臨床數據,並評估了在基因異質性人群中臨床和生化數據與IVIG反應的相關性。曆史表明,西西裏島是不同統治者的舞台(從腓尼基人到希臘人、羅馬人、阿拉伯人、諾曼人、波旁人):這些人在島上留下了藝術、文化和複雜的基因印記,其影響至今仍然存在。

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    文章穀歌學者

下載參考

確認

不適用。

資金

作者聲明他們沒有資金支持所報道的研究。

作者的貢獻

MCM參與了研究的設計並進行了統計分析。GC參與了它的設計。EP收集患者數據。紅十字會參與了協調工作,並幫助起草了手稿。所有作者閱讀並批準了最終稿件。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

發表同意書

不適用。

臨床數據庫是不公開的,因為它包含臨床數據,這將違反我們的隱私政策。

倫理批準和同意參與

不適用(根據當地法規不需要,因為數據是匿名的,並從臨床圖表中回顧性提取)。

作者信息

作者和隸屬關係

作者

相應的作者

對應到瑪麗亞·克裏斯蒂娜·馬喬

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引用本文

馬喬,m.c.,科塞洛,G.,普林斯,E.。et al。西西裏島的川崎病:臨床描述和疾病嚴重程度的標誌。Ital J兒科42, 92(2016)。https://doi.org/10.1186/s13052-016-0306-z

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關鍵字

  • 川崎病
  • 血管炎
  • 心血管病
  • 小血管炎
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