兒童過敏原特異性免疫治療的臨床實踐建議:意大利共識報告

過敏原特異性免疫療法(AIT)是目前公認的臨床有效的過敏性疾病治療方法，具有獨特的疾病調節作用。早在一個世紀前，AIT就被引入臨床實踐，早期使用的是質量和清晰度較差的致敏提取物。在認識到過敏反應的機製後，對AIT的實踐進行了細化，治療的療效和安全性顯著提高。目前，AIT在世界範圍內被廣泛接受並被常規用於治療呼吸道過敏和膜翅目蛇毒過敏。皮下(SCIT)和舌下(狹縫)給藥途徑均用於兒科人群。

對於伴有或不伴有過敏性哮喘的變應性鼻炎/結膜炎，如果有證據表明ige對臨床相關吸入性過敏原有特異性致敏作用，建議使用AIT。長期研究提供的證據表明，AIT還可以預防哮喘和新的過敏反應的發生。對AIT的良好反應與堅持治療嚴格相關，持續3-5年。因此，在開始幹預之前，應該仔細評估幾個因素，包括症狀的嚴重程度、藥物治療要求以及兒童和護理人員的偏好和依從性。

近年來，人們對AIT在ige相關食物過敏和外源性特應性皮炎治療中的作用越來越感興趣。越來越多的證據表明，口服免疫療法是一種有前途的治療ige相關食物過敏的選擇。相反，AIT對特應性皮炎患者的療效仍存在爭議。

該共識文件由意大利兒童過敏和免疫學協會(SIAIP)推動，旨在提供關於AIT的循證建議，以實施和優化目前針對過敏兒童的該治療的處方實踐。

該共識文件由意大利兒童過敏和免疫學協會(SIAIP)推動，旨在在過敏性疾病兒童中實施有效和安全的AIT使用，並優化該治療的臨床實踐建議。大量兒科過敏和免疫學領域的專家(院士和地區兒科醫生)共同貢獻了這份手稿，它總結了2013年10月在意大利利帕裏舉行的SIAIP AIT共識會議，並更新了之前的文件[1，2］．對醫學文獻進行了全麵檢索。參考文獻通過PubMed和在線Cochrane數據庫的搜索進行識別。搜索策略使用的主要關鍵詞是“過敏”和“免疫治療”以及以下所有的關鍵詞，分別或結合使用:哮喘/兒童/皮外免疫治療/食物過敏/管理/口服免疫治療/鼻炎/鼻結膜炎/治療/皮下免疫治療/舌下免疫治療。我們隻回顧、分析和考慮了截至2016年5月發表的英文版、涉及兒童人群(0-18歲)的研究。發表的臨床試驗按證據類別進行評估，並用於確定建議的強度(表1)，亦根據其他國際文件的規定[3.- - - - - -6］．一個算法總結了在過敏兒童中有效使用AIT的關鍵問題(圖。1)．具體建議說明了如何選擇符合條件的兒童AIT，前提是有記錄的IgE對一個或多個相關過敏原的致敏，與過敏性鼻炎/結膜炎和/或過敏性哮喘的一致症狀相關。

AIT可在停藥後產生長期效應，並可通過預防新的過敏反應的發生和呼吸道過敏的進展，調節過敏性疾病的自然過程[7］．在食物過敏方麵，盡管現有研究描述了對大多數患者有效的臨床脫敏，但這種方法迄今仍是一種實驗策略[8］．與ige致敏吸入過敏原相關的特應性皮炎(AD)也是如此[9］．本文件還包含了AIT不良影響的預防和治療管理的具體建議。

目前，SCIT和SLIT被公認為治療兒童呼吸道過敏性疾病的有效藥物，部分SLIT產品被EMA和FDA批準為藥物[10，11］．關於膜翅目昆蟲的毒液過敏，本文檔沒有對此問題進行分析，請參考最新且具體的成人指南[12]及SIAIP於2010年製定的文件[2］．

本共識報告根據現有文獻，為專家提供了在兒童過敏中使用AIT的建議和建議。無論如何，該文件不能取代必須適用於每個患者的臨床判斷。

歐洲藥品管理局(EMA)將相關過敏原定義為“在相當比例的過敏患者中引起臨床相關影響的過敏原”[13，14］．應通過適當的定量方法如抗體技術或質譜法記錄商業製劑中相關過敏原的存在。識別相關過敏原濃度的抗體技術如下:放射免疫分析法(RIA)、酶聯免疫吸附分析法(ELISA)、放射免疫擴散法(RID)或火箭免疫電泳法[15- - - - - -17］．主要過敏原見表2．

草花粉過敏原具有很高的交叉反應性。Phl p1 (prleum pratensis - timothy grass)與Lol p1 (Lolium perene -黑麥草)、Poa p1 (Poa pratensis -草甸草)、Dac g1 (Dactylis glomerata-Cocksfoot)和Hol l 1 (Holcus lanatus-Velvet grass)具有相似的反應性。用於AIT的每種製劑的過敏原含量應包含5至20微克的主要或流行的SCIT過敏原和15至187微克的SLIT過敏原[18］．化學修飾的過敏原被稱為“變應原”:這些產品保持所需的免疫原性，變應原性降低。化學修飾既可以用結合過敏原的分子(甲醛、戊二醛、藻酸鹽)進行，也可以用一個官能團取代另一個官能團(氰酸鉀)進行。這種反應稱為過敏原提取物的氨甲酰化[19]降低了產品對IgE的親和力，並對消化係統中的蛋白水解酶產生部分抗性。修飾還包括物理變化，因此化學修飾的過敏原可以吸附在酪氨酸、明礬鹽或藻酸鹽上。由於過敏原的相關性，應準確量化用於AIT的製劑中的過敏原。目前，每個製造公司都有標準的內部參考提取物，其生物活性已知，過敏原含量有相應的可變性[14，20.，21］．這種情況仍然是AIT的主要限製之一。如今，濃度高、耐受性好、安全的製劑已被列入官方藥典，主要過敏原的濃度以mcg/ml提供。通過這種方式，患者將得到充分標準化的提取物。

分子診斷技術的應用[22]可以使醫生更好地確定有過敏呼吸道症狀的兒童是對主要過敏原敏感還是對交叉反應分子敏感[23- - - - - -25］．對於對幾種花粉敏感的患者，隻對主要過敏原開AIT處方尤其有意義[24，25］．目的是提高人工智能治療的效果，並更好地選擇需要治療的患者。此外，分子診斷技術可作為呼吸道過敏兒童AIT早期治療幹預的有效手段。

皮下免疫療法(SCIT)

在過去的50年裏，大量對照研究顯示SCIT在治療過敏性哮喘和鼻炎方麵的療效[26，27］．這些數據已經在一些meta分析和綜述中進行了評估。Cochrane分析[28]包括51項研究，共有2871名參與者(1645名積極參與者，1226名安慰劑參與者)，他們接受了為期3個月至5年的季節性過敏性鼻炎AIT治療。meta分析顯示，AIT組在症狀評分(數據來自15個試驗)和藥物評分(數據來自13個研究)方麵都有顯著的臨床改善。免疫參數和生活質量均有改善。薈萃分析排除了兒童年齡的研究，但在6項研究中也包括了18歲以下的患者，即使沒有對兒童人群的具體結果進行評估。

SCIT治療哮喘的療效在一項包括101項成人和兒童研究(3792例患者)的meta分析中進行了評估，但沒有對兒童組的具體結果進行亞分析[29］．特別是42項AIT研究涉及蟎類過敏患者，27例花粉過敏(主要是草類)，10例動物皮屑過敏，2例枝孢杆菌過敏，2例乳膠過敏和6例多重空氣過敏原過敏患者。用蟎蟲和花粉AIT治療的患者症狀明顯減輕，而用動物皮屑或致敏混合物治療的患者症狀沒有明顯改善。盡管納入的研究存在異質性，但症狀(所有過敏原)的總體減少顯著(SMD−0.59,95% CI−0.83至−0.35)。用藥評分和支氣管高反應性也明顯降低。在入選的受試者中，大多數患者有輕至中度哮喘，肺計量學基線參數正常，未檢測到對肺功能的顯著影響。

一項係統綜述，包括AIT治療兒童哮喘和鼻炎的隨機對照試驗[30.]，評估了13項關於SCIT的研究，共計920名患有哮喘(7項研究)、哮喘伴鼻炎/鼻結膜炎(5項研究)和鼻結膜炎(1項研究)的兒童。在13項研究中，有8項評估的過敏原是室內塵蟎，而其餘的過敏原是花粉和黴菌。6項隨機對照試驗(包括550名患者)評估了SCIT對哮喘症狀的療效，並與安慰劑或藥物治療進行了比較。單過敏原SCIT的研究已顯示出減輕症狀的療效(中度證據)，而多過敏原SCIT(1項研究)沒有改善中度至重度哮喘受試者的症狀，5至8歲的幼兒除外。四項哮喘研究和兩項哮喘合並鼻結膜炎研究評估了藥物使用的效果。在所有的研究中都發現了藥物使用的減少。包括285名過敏性鼻炎患者在內的三項研究顯示，症狀的總體改善具有中等到強烈的證據水平。另一個評論(31]分析了31項涉及3-18歲接受SCIT治療的患者的研究。使用Jadad評分和GRADE係統評估研究的質量[32]，並進行了嚴格的審查過程，將不同設計的研究放在一起:雙盲安慰劑對照(DBPC)、隨機臨床試驗(rct)和觀察性研究。四項關於草花粉AIT的研究提供了高質量的證據:SCIT誘導症狀評分降低，皮膚反應性降低，特異性鼻腔和/或支氣管刺激試驗的閾值增加。還報道了治療結束後長達7年的長期療效[33］．對Alternaria免疫治療的研究(3項研究)也有類似的結果。關於蟎蟲(22項研究)，觀察到症狀評分、藥物使用、皮膚反應和急診就診減少，生活質量提高。對降低支氣管高反應性和改善肺功能的作用不明顯。

舌下免疫治療

現有的兒童狹縫治療療效的meta分析一致顯示狹縫治療輕中度哮喘患者的顯著療效。Olaiguibel等人[34]觀察到，主要效果是症狀的減輕，與藥物使用的相關性較小。過敏原主要為蟎蟲。進一步的元分析[35其中包括9項研究(在73項檢查中)，共441名3-18歲哮喘兒童(有或沒有過敏性鼻炎)的研究發現，在檢查的兩個參數:症狀和藥物使用均顯著減少。作者強調了與哮喘臨床評分評估方法相關的相當大的異質性。另一項包含484名兒童的十項研究的元分析[36報告了類似的結果。

最近對樺樹花粉和草花粉的研究[37- - - - - -39]對大量患者進行充分隨機化，使用高劑量製劑。這些研究進一步證實了SLIT治療季節性變應性鼻炎和哮喘的療效。總體而言，對兒童人群的文獻綜述一致支持與安慰劑相比，SLIT的有效性和安全性[40- - - - - -42，隻有一篇評論報告了負麵結果。然而，後者沒有包括所有合格的研究，也沒有考慮所有相關結果[43］．

建議1

臨床相關過敏原引起的鼻結膜炎和/或哮喘患者確診為ige相關呼吸道過敏，應考慮AIT。開始治療的決定取決於幾個因素:過敏性疾病的嚴重程度、接受和堅持治療的程度、對環境預防措施的反應。AIT應與適當的藥物治療(IaB)聯合使用。

對於伴有/不伴有過敏性哮喘的過敏性鼻炎/結膜炎患兒，應考慮采用AIT作為治療方案。事實上，如果仔細選擇適當的過敏診斷測試，大多數過敏受試者都可能從AIT中受益。由於AIT是過敏原特異性的，它的療效取決於對觸發過敏原的正確識別。這意味著適當記錄臨床病史和確定經診斷試驗證實的環境接觸情況。AIT的處方也取決於症狀的嚴重程度和持續時間，應分別仔細評估(表3.)．評估過敏性疾病(特別是哮喘)嚴重程度的基本參數是是否需要額外的專家就診和是否能夠進入急診室;藥物治療和過敏原避免措施的反應;以及影響學校或體育活動或改變睡眠質量的症狀的複發。

在開AIT處方之前，哮喘症狀應該得到很好的控製。在能夠合作的兒童中，必須測量肺功能參數，以評估哮喘控製水平。當FEV1較預測值大於70%時，指示開AIT，無法控製的哮喘仍是主要絕對禁忌症[44］．盡管目前對AIT在幼齡兒童中的應用還沒有普遍的共識，但一些臨床研究已經表明，兩種給藥途徑(SCIT和SLIT)在學齡前兒童中的有效性和安全性[45- - - - - -47］．應考慮到反複注射SCIT對幼兒有創傷性，特別是在4歲以下兒童可能出現溝通和誤解問題[48］．因此，在這個年齡組中，應該對每個患者進行仔細的風險/受益評估。

此外，對於那些經曆了嚴重或頻繁的藥物副作用或希望避免長時間藥物治療的患者，應該考慮AIT。對成本-效果研究的藥物經濟學分析表明，與長期藥物治療相比，AIT似乎並不更昂貴[49，50］．

建議2

對於學齡前(IbB)患有變應性鼻炎/結膜炎伴/不伴變應性哮喘的兒童，應考慮采用AIT作為治療方案。

建議治療時間最少為3年[3.- - - - - -5］．一項研究比較了3年和5年AIT療程的療效，顯示兩種方案的總體療效相似[51］．此外，在一項針對塵蟎過敏成人的15年研究中，研究表明，在停藥後，為期3年的SLIT可產生持續5年的持久效果，而為期4年的效果略好[52］．

根據良好的臨床實踐，必須:

• 評估資訊科技的成效;在患者達到維持劑量後，應在短時間內評估臨床改善情況。

• 檢查任何副作用的發作;

• 評估治療依從性;

• 評估當前給藥計劃可能的修改。

疾病的嚴重程度、對過敏兒童治療的有效性和優勢是決定是否繼續或停止AIT的相關標準。症狀改善不佳或沒有改善的原因通常可能是:1)對臨床相關過敏原的錯誤識別和治療;2)給患者的過敏原劑量不足;3)治療時間過短;4)治療依從性差。反之，一旦評估了免疫治療的效果，應繼續治療不少於3年。根據受試者的臨床反應，治療時間可能延長(5年或更長)。許多患者在停藥後症狀緩解時間延長[52- - - - - -55而另一些人則可能會出現臨床表現的複發。目前，還沒有具體的實驗室檢測或生物標誌物能夠區分哪些患者會複發，哪些患者在停藥後會有長期的臨床緩解[56］．因此，AIT的持續時間應由兒科過敏專科醫生根據個人情況決定，考慮到益處、可能的風險和患者/家屬的同意。臨床改善與AIT依從性密切相關。過敏原特異性免疫治療是一種長期的治療，因此教育過敏兒童及其家人仍然是增加依從性的基本方麵[48，57，58］．

建議3

治療應至少持續3年(IbA)。較長時間的治療在成人中收效甚微(Ib)。堅持是AIT療效的先決條件。兒科過敏專科醫生必須告知和適當教育兒童及其家庭，以獲得最佳的依從性(IbA)。

AIT的絕對禁忌症是伴隨的惡性腫瘤、嚴重的免疫相關疾病(如嚴重免疫缺陷)、慢性和失效性疾病以及無法控製的(症狀性)哮喘[44］．兒童SCIT的安全性在幾項係統綜述中進行了評估。根據現有文獻，係統性副作用很少，但SCIT比SLIT更常見[59- - - - - -61］．最近的係統性綜述[61]報道了高比率的局部副作用的狹縫，但幾乎總是溫和的，自我解決和短的持續時間。局部反應通常為口腔瘙癢和腫脹、嘴唇水腫、局部感覺異常、腹痛和腹瀉。全身反應(蕁麻疹、哮喘、結膜炎)在SLIT患者中是罕見的，到目前為止沒有死亡報告。

在不同的研究中，不良事件的報告和分類缺乏一個標準化的、同質的分級係統，這實際上是定義每個反應的真實嚴重程度的一個很大的限製。盡管如此，有人建議建立一個分級係統來對兩種給藥途徑的不良事件進行分類[60，61)(表4而且5)，也根據MedDRA的定義[62］．

在使用AIT時，應該應用一些通用規則:

• SCIT

  • 評估病人的一般情況。

  • 不要在哮喘加重的情況下使用AIT。

  • 在鼻炎、蕁麻疹、特應性皮炎嚴重惡化的情況下，不要使用AIT。

  • 如果最近出現全身反應，如哮喘、蕁麻疹和鼻炎，可考慮調整劑量或暫時停藥。

  • 在確定有過敏反應時停止AIT。

  • 如果出現注射部位肉芽腫(上臂中後外側)，臨時調整劑量。

  • 根據常識性預防措施，應避免在花粉季節(此時存在症狀惡化的風險)開始SCIT。盡管如此，最近的文獻報道，AIT的同步季節起始和劑量減少並不會增加不良事件的風險[63］．

  • 如果症狀惡化，考慮在花粉高峰季節向下調整劑量。

  • SCIT必須始終由訓練有素的醫生/護士實施。

  • 注射後保持近距離觀察至少半小時，

  腎上腺素仍然是中重度免疫治療引起的全身反應的首選治療方法。這種治療應始終可用，因為腎上腺素的延遲給藥是過敏反應期間死亡的一個危險因素[64］．兒童大腿外側(股外側肌)肌注腎上腺素(腎上腺素水溶液1:1000稀釋[1 mg/ml]: 0.01 ml/Kg;最大劑量0.5 mg/劑(=0.5 ml)，每次注射間隔5分鍾(根據需要)，可提供快速的生物利用度，血漿濃度峰值在10分鍾內，安全性更高，作用時間更長。

  進一步迅速可用的設備應是口服、靜脈注射/肌注H1抗組胺藥和皮質類固醇;吸入沙丁胺醇與間隔，氧氣6-8升/分鍾，呼吸麵罩，靜脈輸液支持，快速輸注(10-15分鍾)生理鹽水5-10毫升/公斤。肌肉內腎上腺素必須隨時可用。

• 狹縫

  • 評估病人的一般情況。

  • 不要在哮喘加重的情況下使用AIT。

  • 在鼻炎、蕁麻疹、特應性皮炎嚴重惡化的情況下，不要使用AIT。

  • 如發生口腔潰瘍或牙科手術，可考慮暫時停止治療。

  • 仔細評估花粉過敏患者是否在花粉季節開始免疫治療。

  • 向患者及其家長提供關於如何自我實施SLIT的明確信息。

推薦4

兒童的過敏原特異性免疫治療耐受性良好(證據級別:Ia)。在臨床實踐中，對於常年生(蟎蟲)或花粉過敏原的處理是不同的。免疫治療也可以開始在學齡前兒童，如果有必要。適應症與其他年齡組的適應症相似(III B)。

呼吸道過敏(過敏性鼻炎和哮喘)的自然史通常遵循一個可重複的途徑，即所謂的“特應性進展”[65］．關於呼吸過敏，鼻炎是哮喘發展的一個眾所周知的獨立危險因素，支氣管高反應性通常是伴隨症狀，是一個附加的危險因素[66- - - - - -70］．

一些實驗數據表明，AIT可以改變過敏性呼吸道疾病的自然曆史。一項觀察性研究曆史上記錄了改變呼吸道過敏自然過程的有效性[71］．14年後，接受SCIT治療的兒童比單獨接受藥物治療的兒童患哮喘的幾率更低。經過40多年，預防過敏治療(PAT)研究[72]，這是一項前瞻性隨機對照試驗，試圖評估SCIT與單獨的藥物治療相比，是否能夠預防因草花粉和/或樺樹過敏引起的季節性過敏性鼻結膜炎兒童哮喘的發展。研究表明，接受SCIT治療的兒童患哮喘的風險降低，且呈正比(OR)顯著。事實上，經過3年的研究，在登記時沒有哮喘的151名兒童中，19/79的SCIT患者發生了哮喘，而對照組的32/72。在停藥2年和7年後，這種預防作用仍然存在，支持AIT具有預防作用的假設[73，74］．然而，一些重要的方法上的批評需要披露，如缺乏雙盲設計，在登記階段存在哮喘兒童，缺乏對照組哮喘嚴重程度的數據。另外兩項隨機試驗調查了AIT對哮喘發展的預防作用。第一項研究評估了99名因草花粉引起過敏性鼻炎的5至14歲兒童[75］．3年後，接受藥物治療的44名兒童(對照組)中有18名出現哮喘，而接受SLIT治療的45名兒童中有8名出現哮喘。在這項研究中，與接受了SLIT治療的兒童相比，對照組發生哮喘的風險增加了3.8倍。另一項研究[76]評估了216名5到17歲的過敏性鼻炎伴或不伴間歇性哮喘兒童中的196名。受試者被隨機分為兩組，分別接受SLIT和單獨藥物治療的比例為2:1。3年後，2/130名SLIT組兒童(1.5%)出現持續性哮喘，對照組為19/66 (30%)(OR 0.04;95%可信區間,0.01 - -0.17)。AIT被證明對支氣管高反應性也有預防作用。一項隨機雙盲安慰劑對照試驗招募了30名哮喘兒童，結果顯示，在花粉季節，SLIT對支氣管對甲膽堿試驗的高反應性有預防作用:在活躍組，在第二個花粉季節的支氣管反應程度與基線值相似[77］．

目前，已建立了兩項雙盲安慰劑對照隨機研究，重點研究AIT對兒童哮喘發展的預防作用。第一個是關於呼吸道過敏的一級預防由於幼兒依從性差和倫理委員會相關問題而中斷[78］．在第二項研究中，年齡在5到14歲之間的兒童因草花粉而患有過敏性鼻炎(但不是哮喘)，隨機接受SLIT或安慰劑治療。這項目前正在進行的研究的目的是評估自AIT開始5年後哮喘的發展[79］．這些預防幹預研究的結果將為AIT在過敏性疾病一級和二級預防中的有效作用提供證據。然而，哮喘被公認為是一種多因素疾病，其特征取決於許多變量，如感染、支氣管反應、過敏、室內和環境汙染、共病，這導致了近年來對該疾病的不同表型和內型的更好識別。因此，需要進一步的rct來驗證AIT對過敏性鼻炎和/或ige相關特應性皮炎兒童哮喘發作的預防作用。

至於多年來發展新的過敏致敏的風險，眾所周知，致敏可能發生在生命的最初幾年，通常是針對食物產生IgE，然後是針對環境過敏原(室內塵蟎)，最後是花粉，如草、頂葉草或樺樹。然而，許多兒童可能首先對蟎蟲過敏，而沒有出現之前的食物過敏;而且，即使沒有過敏史，也可能出現對花粉或黴菌(如鏈孢菌)的過敏[80，81］．有證據表明，AIT對過敏性呼吸道疾病的自然病程的預防作用不僅影響哮喘的進展，而且影響新的致敏物的出現。在一項研究中，22名對室內塵蟎單敏的4-6歲兒童接受了SCIT和藥物治療，並與22名僅接受藥物治療的同齡兒童進行了比較。3年後，10/22名SCIT組的兒童(45%)沒有出現新的過敏反應，而所有22名對照組的兒童都出現了一種或多種新的過敏反應[82］．另一項非隨機前瞻性研究也提供了類似的結果[83］．138例(5-8歲)對間斷性哮喘的蟎蟲單敏的兒童中，75例采用SCIT和藥物治療治療3年，其餘兒童僅采用藥物治療對照組。停用SCIT三年後，75.4%的SCIT組兒童沒有出現新的致敏反應，而隻有33.3%的對照組兒童保持單敏反應。

過去20年進行的幾項研究證明，在停止治療後，AIT的臨床益處可以持續很長時間[7］．SCIT和SLIT的長期效應已經被觀察到，這代表了AIT的獨家特權。事實上，目前可用的治療呼吸道過敏的藥理學療法都沒有顯示出在停藥後能產生類似的持久療效，也沒有可能改變這些疾病的自然史[55，84- - - - - -88］．兩種給藥途徑(皮下和舌下)的對照臨床試驗結果證實，AIT作為ige相關呼吸道疾病的病因治療，即使在停藥後也能保持症狀的改善。此外，在這些病例中，研究在持續時間、患者選擇方麵存在異質性，而且主要集中在對草過敏的受試者上。到目前為止，關於AIT的預防和長期影響的證據是啟發性的，但還不是決定性的。

建議5

盡管有方法上的局限性，目前已有的研究表明，當兒童處於呼吸係統疾病的早期階段，仍然是單敏或少敏時，對AIT進行早期治療幹預可以作為臨床實踐的治療選擇。停藥後的長期療效可以被認為是AIT (IIaB)的一個獨特和鮮明的特征。

FA仍然是一個日益嚴重的健康問題，估計在兒科人口中患病率約為6-8% [89- - - - - -92］．盡管如此，根據當地的營養習慣、不同的表型和診斷中不可避免的不準確性，估計FA的真正流行率仍然很困難。FA的定義假設攝入某種食物引起的症狀代表了一種免疫反應的效果，這種反應可以是由IgE或非IgE介導的機製引起的，也可以是兩者的結合[91，92］．最常見的致病食物是牛奶(CM)、雞蛋(HE)和花生，其次是魚、貝類、肉類和小麥。FA應根據病史和體內、體外過敏試驗結果進行懷疑，但口服食物挑戰(可能采用雙盲方式)仍是診斷過程的基石。唯一有效的治療方法是完全避免過敏原，並在發生意外反應時使用緊急藥物。然而，完全消除的飲食是很難做到的，特別是常見的食物如CM和HE，它們可以作為隱藏的過敏原存在於食物中。所有這些方麵都嚴重影響兒童和照料者的生活質量[93- - - - - -96］．在此背景下，考慮到過敏原給藥的潛在脫敏作用，研究了幾種針對ige相關FA反應的治療策略，包括口服免疫治療(OIT)和SLIT，以實現脫敏。FA的OIT和SLIT包括緩慢增加過敏原源的劑量，直到以通常的飲食劑量耐受食物。這種方法可防止意外過敏反應，並有助於改善受影響患者的營養狀況和生活質量[97］．沒有明確的定義，當脫敏已經實現，一個永久的耐受性持續存在，獨立於定期攝入負責的食物。

現在有許多用牛奶、雞蛋和花生進行的臨床試驗，正如許多文章所述[98- - - - - -107］．所有已發表的試驗(表6，7而且8)的研究結果一致表明，60-80%的兒童可獲得有效的脫敏治療，約10%接受脫敏治療的兒童因嚴重不良事件必須停止治療，約50%之前成功脫敏治療的患者實現了永久(或長期)耐受[108］．食物過敏的口服或舌下脫敏程序仍然是一種實驗模式，僅在醫療監督和/或研究背景下使用[109，110］．

推薦6

根據目前的證據，我們建議在獲得父母(IaA)的知情同意後，僅在高度專業化的中心並在嚴格的醫療監督下實施食品OIT/SLIT。

阿爾茨海默病是一種慢性炎症性皮膚病，由遺傳因素、皮膚屏障功能受損、免疫調節失調以及暴露於各種環境過敏原和感染原之間的複雜相互作用引起[111，112］．大多數患者總IgE升高，對空氣過敏原(主要是室內塵蟎)敏感，這定義了AD的“外源性”形式。在這種情況下，接觸過敏原可能會加重疾病[110，111］．AIT是否對AD患者有益仍有爭議。考慮到AIT在ige相關過敏性疾病中的臨床療效，一些通常不受控製的試驗研究了AIT對“外源性”AD患者的療效，並報道了總體有爭議的結果[9，113，114］．的確，目前已有一些證明外源性AD的臨床療效的證據[114，115]，但沒有明確的指示或建議。同樣在這種情況下，AIT在AD中的應用仍處於實驗階段，當伴有AD時，其適應症僅限於過敏性鼻炎/哮喘。

建議7

AIT對兒童和成人AD的療效仍有爭議。更精確地選擇臨床表型(例如，存在對室內塵蟎的ige致敏，伴隨的呼吸過敏，ige致敏和AD加重之間的因果關係的證據)可能有助於識別外源性AD患者，他們可能從AIT中受益(證據級別:III)。

歐洲過敏和臨床免疫學學會(EAACI)最近發表了一項聲明，支持AIT在治療ige相關過敏疾病方麵的關鍵作用，並呼籲歐洲決策者提高對AIT有效性的認識，並為AIT研究提供資金。多年來，大多數過敏原產品在歐洲國家被標記為“命名患者產品”(NPP)，隻需要按照良好生產規範製備即可獲得上市許可。此外，NPP不要求對質量、療效和安全性進行獨立評估，也不要求生產商通知不良事件。歐洲議會的指令2001/83/EC和2003/63/EC改變了AIT的監管場景，其中承認:1)過敏原是能夠識別或誘導對致敏劑免疫反應的特定獲得性改變的藥品;2)作為工業生產的藥物，過敏原在歐洲需要根據為所有藥物建立的程序(即集中、互認、分散或國家)獲得上市許可(AIC)，並遵循rct所有階段的臨床開發[14，116］．歐洲藥品管理局(EMA)最近發布了針對AIT產品開發設計臨床研究的具體指南[117］．在兒童人群中的臨床試驗也應遵循EMA兒童調查計劃(PPI) ([118]，https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2012-005678-76/IT)．然而，歐洲議會的2001/83/EC指令也規定了一些例外情況(例如，醫生直接負責的個別病人的處方)，仍然允許使用過敏原產品作為NPP，而不是注冊藥物(https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2012-005678-76/IT)．此外，在歐洲，每個製藥製造商都提供其標準化的AIT過敏原提取物。這種對AIT研發和生產自主權的合法主張，導致了不同廠商提取物中過敏原濃度的顯著差異。

在兒科人群中使用注冊的AIT產品可能代表著ige相關過敏性疾病患者的一個新時代。過敏原生產商應提供足夠的關於其產品有效性和安全性的科學文件，以提高過敏原提取物的質量和標準化。因此，AIT提取物應采用高質量的產品，適當標準化，含有足夠劑量的過敏原[119］．

基於所有這些原因，意大利藥品管理局(AIFA)於2009年10月組織了一個過敏原工作組，其目的是:1)驗證目前市場上作為NPP的過敏原產品是否存在可接受的質量、有效性和安全性水平;2)明確致敏性提取物的注冊流程。為了促進這一監管過程，AIFA目前正在資助一項獨立的多中心、前瞻性DBPC隨機試驗，以評估SLIT與兒童過敏性哮喘護理標準結合治療塵蟎的有效性、安全性、耐受性和成本效益。

來自meta分析係統綜述的數據確定了AIT在治療過敏性呼吸道疾病中的療效[27］．盡管如此，仍證明了一些方法論上的批評:a)維持劑量的給藥量在很大程度上是可變的，僅針對少數製劑[27，60];B)管理方案不明確、不規範;C)副作用的描述和分類在不同的研究、對照試驗和上市後調查之間是不同的;D)哮喘需要更詳細的客觀參數測量研究[120］．所有這些方麵都使兩項研究難以進行比較。此外，治療時間(從6個月到36個月不等)和給藥方案沒有很好地標準化。最後，標準化方法存在差異，主要過敏原含量在不同廠家之間存在較大差異[121，122］．

AIT在處方、療效和安全性方麵仍有改進的空間。分子診斷必將提高AIT處方的準確性[22，123，124]，從而解剖真正的致敏和泛過敏原引起的交叉反應。政府將的表皮和淋巴內途徑是一種有趣的前瞻性途徑，特別是在兒科年齡段[27］．盡管如此，所有這些方法仍處於實驗階段。

在臨床實踐中，AIT的一個關鍵問題是與兒童及其家庭的持續溝通，以維持這種持續3到5年的長期治療計劃的依從性。特別是青少年，應該受到適當的激勵。

有必要明確指出，在治療的頭幾個月，SCIT需要付出相當大的努力。之後，在大多數情況下，皮下給藥有一個月的時間表，它更容易接受。目前市場上有“致敏劑”，這類製劑大大減少了皮下給藥的承諾。

對於SCIT，患者和家屬應充分了解SLIT的給藥方式。第一次給藥後，必須在控製的環境下進行，然後在家裏繼續服用，因此父母應該檢查孩子定期攝入的SLIT。

無論采用何種方式給藥，家長都必須了解藥物的成本、可能的副作用和對人工智能治療效果的預期。一旦開始，AIT必須定期進行，安排定期訪問，並經常通知家屬，以保持遵守。根據現有的臨床數據，可以與家人一起評估是否開始AIT的療程，即使是對較輕的ige相關過敏性疾病，其主要目的是防止哮喘或新的敏化的發展。目前還沒有跡象表明狹縫優於SCIT。司藥通的優點是安全性更高，給藥途徑更簡單，除第一劑外不需要醫生或合格的衛生專業人員在場。過敏原的選擇必須基於仔細的病史、過敏診斷測試的結果和已確定的過敏原與症狀之間的相關性的證明。在多致敏患者的情況下，需要確定每個個體過敏原的因果作用，以便選擇那些最具臨床相關性的。

對於AIT治療，應遵循商業提取物製造商給出的說明。作為一般規則，AIT包括誘導階段(積累)，然後是維護階段。SCIT必須由一名醫生或另一名醫療保健專業人員在醫院或受控環境中執行，並具備充分的處理緊急情況的設備。需要隨時獲得:腎上腺素小瓶或自我注射器，氧氣麵罩或鼻插管，靜脈注射皮質類固醇和用於通風的袋閥麵罩。如果發生不良事件，必須首先穩定兒童，並轉移到兒科急診室，隻有當表。SCIT誘導期應從低劑量開始。SCIT誘導階段有不同的協議，包括不同的時間，從幾天或幾周(高峰期和超高峰期計劃)到幾個月。一旦達到維持劑量，一般每2周給一次，持續至少3個月，之後按月給一次。每次皮下注射後，患者應觀察至少30分鍾;此外，在接下來的幾個小時內應避免進行體育鍛煉。SCIT注射的一側通常是手臂的前或後表麵一側。

第一次注射應在醫院或診所的醫生監督下進行。狹縫誘導期通常比SCIT短，在3 - 5天之間。重要的是要明確滴劑或藥片必須在舌頭下保存2分鍾，然後吞咽。建議病人寫症狀日記，記錄所有明顯與患SLIT相關的反應。固定和簡單的政府將治療方案可增加治療依從性。

在下列情況下，可有理由減少AIT的劑量或暫時中斷:

1. 一)

   急性哮喘惡化;

2. b)

   並發發熱性疾病;

3. c)

   中度至重度不良事件;

4. d)

   長期治療停藥。

如果暫停時間相對較短(最多可達2周)，可以以相同的維持劑量恢複治療。在較長時間中斷的情況下，應通過減少劑量或以相同的初始條件(如有)重新啟動誘導階段來恢複AIT。無法控製的哮喘仍然是SCIT和SLIT的主要絕對禁忌症[44］．

臨床參數如症狀加重或緩解藥物的使用可以幫助評估AIT的有效性。此外，肺功能測試在評估兒童哮喘或評估過敏性鼻炎兒童下氣道受累時也很重要。在臨床實踐中，重複的皮膚試驗或特異性ige檢測不能取代醫生對接受AIT患者狀態的判斷。

如果在1年的治療後沒有觀察到臨床改善和藥物使用的顯著減少，必須重新評估AIT的適應證。因此，有必要重新評估選擇過敏兒童的適當性，並最終診斷為呼吸道過敏。治療結束後，兒童應每年至少檢查一次，以驗證AIT的長期有效性。

AIT是目前可供ige相關疾病患者使用的獨特的病因學和免疫修飾治療方法。對於由臨床相關過敏原引起的、患有鼻結膜炎和/或哮喘且確診為ige相關呼吸道過敏的兒科患者，也包括學齡前兒童，應予以考慮。是否開始治療取決於幾個因素。它應該總是與適當的藥物治療結合使用，至少3年。AIT不僅具有良好的耐受性，而且在短期和長期以及預防哮喘的新致敏和發育障礙方麵都有效。關於食物過敏，根據目前的證據，我們建議隻在高度專業化的中心，在獲得父母的知情同意後，在嚴格的醫療監督下進行食物OIT/SLIT。OIT/SLIT標準化產品正在等待。AIT對兒童和成人外源性AD的療效仍有爭議，需要進一步的大規模和精心設計的研究。

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CM:

牛奶

DBPC:

雙盲,安慰劑控製

EA:

雞蛋過敏

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Epi-cutaneous免疫療法

費爾南多-阿隆索:

食物過敏

NPP:

叫病人產品

OIT:

口服免疫療法

PA:

花生過敏

SCIT:

皮下免疫療法

狹縫:

舌下免疫治療

我們感謝過敏兒童和他們的家人，多年來，他們以奉獻、耐心和善意參與了AIT兒科試驗。

意大利兒童過敏和免疫學會(SIAIP) AIT小組:Cezmi Akdis:瑞士蘇黎世大學SIAF。Mübeccel Akdis: SIAF，蘇黎世大學，瑞士。Sergio Arrigoni:米蘭“Fatebenefratelli e Oftalmico”醫院兒科。Salvatore Barberi:兒科- Fatebenefratelli醫院助理護士Fatebenefratelli Sacco-MilanGiuseppe Baviera:國家醫療係統，羅馬。Attilio Boner:維羅納大學兒科係。Mauro Calvani: S醫院兒科。卡米洛•Forlanini”,羅馬。Luigi Calzone:帕爾馬“di Vaio”醫院兒科。Lucia Caminiti:墨西拿大學過敏係兒科。 Angelo Capristo: Pediatrics, University of Naples. Carlo Capristo: Department of Pediatrics, Hospital “, II University of Naples. Fernanda Chiera: Department of Pediatrics, Allergy Unit, University of Messina. Claudio Cravidi: National Healthcare System, Pavia. Giuseppe Crisafulli: Department of Pediatrics, Allergy Unit, University of Messina. Giovanna De Castro: Department of Pediatrics, University La Sapienza, Rome. Monica De Simone: “Federasma e Allergie ONLUS”–“Federazione Italiana Pazienti”. Iride dello Iacono: Department of Pediatrics, Hospital “Fatebenefratelli”, Benevento. Arianna Dondi: Department of Pediatrics, Hospital “S.Orsola-Malpighi”, Bologna. Elena Galli: Department of Pediatrics, Unit of Immuno-Allergology, Hospital “San Pietro-Fatebenefratelli”, Rome. Francesco Guglielmo: National Healthcare System, Enna. Nunzia Maiello: Department of Pediatrics, II University of Naples. Gianluigi Marseglia: Department of Pediatrics, “IRCCS Policlinico San Matteo”, University of Pavia. Paolo Maria Matricardi: Department of Pediatrics, Unit of Pneumology and Immunology, Campus Virchow, Charité, University of Berlin. Paolo Meglio: National Healthcare System, Rome. Domenico Minasi: Department of Pediatrics, Hospital, “Santa Maria degli Ungheresi”, Polistena. Michele Miraglia del Giudice: Department of Pediatrics, II University of Naples. Girolamo Panasci: Department of Pediatrics, Hospital “Ospedale dei Bambini”, Palermo. Francesco Paravati: Department of Pediatrics, Hospital “San Giovanni di Dio”, Crotone. Umberto Pelosi: Department of Pediatrics, Azienda USL 7, Carbonia. Giuseppe Pingitore: Department of Pediatrics, Hospital, “G.B. Grassi”, ASL Rome. Giampaolo Ricci: Department of Pediatrics, University of Bologna. Guglielmo Scala: Unit of Allergology, Hospital “Loreto Crispi”, Naples. Luigi Terracciano: Department of Pediatrics, Hospital “Fatebenefratelli e Oftalmico”, Milan. Mariangela Tosca: Department of Pediatrics, Unit of Pneumology and Allergology, Istitute Giannina Gaslini, Genoa. Salvatore Tripodi: Department of Pediatrics, Hospital “Sandro Pertini”, Rome. Maria Carmen Verga: National Healthcare System, Salerno. Ulrich Wahn: Department of Pediatric Pulmonology and Immunology, Charité Virchow-Klinikum, Humboldt University, Berlin, Germany.

資金

沒有要申報的資金來源。

數據和材料的可用性

對主要的醫學電子文獻數據庫進行了綜合檢索。

作者的貢獻

所有署名作者在文獻綜述、評價和稿件準備方麵均有貢獻。所有作者閱讀並批準了最終稿件。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

同意出版

不適用。

倫理批準和同意參與

不適用。

作者和聯係

1. 意大利梅西拿市，瓦萊裏亞-加齊市，梅西拿大學，兒科，過敏科

   喬瓦尼巴蒂斯塔帕傑諾和斯蒂凡妮阿拉西

2. 意大利恩波利" Nuovo Ospedale S. Giuseppe "醫院小兒科

   羅伯特·伯娜蒂妮

3. 意大利比薩大學的兒科

   迭戈Peroni

4. 分子過敏症和免疫調節-兒科肺和免疫學係，Charité柏林醫科大學，德國柏林

   普Arasi

5. G醫院兒科Salvini”，垃圾米蘭人，意大利

   阿爾貝托·馬特利說

6. 國家兒科保健係統，意大利都靈

   馬西莫藍迪

7. 意大利國家研究委員會，生物醫學和分子免疫學研究所，巴勒莫，意大利

   Massimo Landi和Stefania La Grutta

8. 過敏和呼吸道疾病，IRCCS聖馬蒂諾- ist -熱那亞大學，熱那亞，意大利

   喬凡尼Passalacqua

9. 食物過敏轉診中心威尼托區，帕多瓦大學總醫院，帕多瓦，婦女和兒童保健部

   安東內拉·Muraro·拉斯泰利

10. Bambino Gesù意大利羅馬兒科醫院

    亞曆山德羅Fiocchi

11. 意大利羅馬“La Sapienza”大學兒科係

    Luciana Indinnimeo和Marzia Duse

12. 意大利帕爾馬大學臨床與實驗醫學係小兒科

    卡洛Caffarelli

13. 意大利博洛尼亞大學兒科

    伊麗莎白Calamelli

14. 意大利維羅納市維羅納大學兒科

    Pasquale Comberiati

財團

相應的作者

對應到Giovanni Battista Pajno．

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