嗜堿性粒細胞激活試驗在兒童和成人立即阿莫西林或阿莫西林-克拉維酸過敏診斷中的應用

背景

嗜堿性粒細胞激活試驗(BAT)被認為是一種診斷β -內酰胺(BLs)立即型過敏的可能檢測方法。

本研究的目的是評估BAT在診斷兒童和成人阿莫西林(AMX)或阿莫西林-克拉維酸(AMX- c) ige介導的過敏中的應用價值。

材料與方法

18名兒童和21名成人分別被轉診到安娜梅耶兒童醫院和聖喬凡尼迪迪奧醫院，他們有對AMX或AMX- c立即反應的臨床病史。他們進行了體內試驗(皮膚刺痛試驗和皮內試驗)。此外，與AMX或AMX- c的BAT在反應後6個月內進行。

結果

在兒科組，皮膚試驗(ST)和BAT結果的一致性為83.3%。將症狀分級和ST結果與BAT結果進行比較，我們發現反應嚴重程度和ST陽性與兒童BAT結果無相關性。

在成人組中，ST和BAT結果的一致性為61.9%。在比較嚴重反應患者和輕度反應患者的BAT結果時，我們發現BAT的敏感性為38.5%，特異性為100%。在將症狀分級與BAT結果進行比較時，我們發現輕症患者無BAT陽性結果，而重症患者有38.5%的BAT陽性結果。

結論

BAT似乎不是一個有用的工具，以增加過敏檢查的敏感性，以診斷對AMX或AMX- c的立即超敏。

β -內酰胺(BLs)是最常引發過敏反應的抗生素，其在兒童和成人中的患病率為5-10% [1］．

根據歐洲藥物過敏網絡(ENDA)，阿莫西林立即過敏的診斷應基於患者的臨床病史、皮膚試驗(ST)(皮膚刺痛試驗[SPT]和皮內試驗[ID])結果，或β -內酰胺特異性IgE和藥物激發試驗(OPT)結果[2］．

一種被稱為嗜堿性粒細胞激活試驗(BAT)的體外試驗已被提出作為診斷BLs過敏的一種可能的功能檢測方法。在與交聯膜結合IgE抗體的特異性過敏原接觸時，嗜堿性粒細胞上調了不同激活標誌物的表達，如CD63和CD203c。BAT涉及使用特異性單克隆抗體，通過多色流式細胞術在單細胞基礎上檢測這些免疫表型改變[3.］．

本研究的目的是評估BAT在診斷兒童和成人阿莫西林(AMX)或阿莫西林-克拉維酸(AMX- c) ige介導的過敏症中的應用價值。

回顧了2013年1月至2016年1月連續患者的圖表。對安娜梅耶兒童醫院和聖喬瓦尼迪迪奧醫院過敏科因對AMX或AMX-C立即產生反應而轉診的患者的數據進行了分析，這些患者在反應後6個月內進行了體內和體外試驗，包括BAT對AMX、AMX-C和C的試驗。

對AMX或AMX- c的反應，如果在治療前24-36小時內攝入抗生素後1小時內發生，則被歸類為立即反應[2］．廣泛性過敏反應分級為輕度[反應僅限於皮膚組織(蕁麻疹、紅斑和血管性水腫)];(4)過敏反應被定義為“除皮膚特征外，以存在顯著的胃腸道、呼吸道或心血管受累為特征的多器官超敏反應”[4］．過敏反應被認為是一種嚴重的超敏反應。

在開始過敏檢查之前，所有兒童患者或成人患者的父母都被要求簽署一份書麵知情同意書。所有患者在藥物評估前均已停藥10天或口服皮質類固醇。

使用罪魁藥物的STs按照ENDA建議進行[5］．該方案的唯一例外是，我們沒有檢測與聚l -賴氨酸(PPL)結合的苄青黴素酰的主要青黴素決定因子或次要決定因子的混合物(MDM)。此外，對AMX- c抗體陽性的病例，也檢測AMX (20 mg/ml)。

測定可疑立即反應兒童對AMX、氨苄西林、青黴素G和V的特異性IgE和總IgE (Immunocap-FEIA, Uppsala，瑞典)。陽性臨界值為>0.10 KU/l。

對於成年患者，ST陽性的病例未進行特異性IgE檢測。

根據Sanz等人提出的協議，對AMX或AMX- c進行BAT [6］．

ST陰性和體外試驗結果的患者接受AMX或AMX- c的口服激發試驗(OPT)[1/10- 10 / 2 - 10-7/10的治療劑量(50 mg/kg/天，兩劑)，每30分鍾給藥]，直到達到治療累積劑量或直到發生反應[7］．1例特異性IgE與AMX的值為0.18 KU/l, ST陰性，症狀輕微，也行OPT。如果記錄到任何客觀的皮膚、呼吸和/或心血管、神經或胃腸道症狀，則認為OPT為陽性。如果結果為陰性，則在最後一次服藥後觀察2小時;如果出現任何反應，則在症狀消除後觀察2小時。

所有統計分析均采用SPSS (SPSS Inc.)進行。芝加哥，伊利諾伊州，美國)16.0版本。

從2013年1月到2016年1月，如果符合入選標準，我們將18名過去疑似對AMX或AMX- c有反應的兒童納入研究。特別是，他們必須在反應或ST陽性結果的6個月內進行BAT。

在同一時期，21名過去疑似對AMX或AMX- c有直接反應的臨床病史的人被轉診到San Giovanni di Dio過敏科。

研究了39例患者，其中兒童18例(平均年齡7.1歲;年齡範圍:2 -18歲;性別:男性10名，女性8名)和成人21名(平均年齡:57歲;年齡範圍:31 -89歲;性別:男性8名，女性13名)。

它們的臨床和免疫學特征見表1而且2．

在兒科人群中，18例患者中有16例(88.8%)使用的是AMX-C，給藥途徑為“按os”。兩個孩子對AMX有反應。11例(61.1%)患者在出現臨床症狀前已經服用並耐受了罪魁禍首藥物。

蕁麻疹是最常見的症狀，發生在100%的患者中。8例(44.4%)患者出現血管性水腫，2例(11%)患者出現呼吸困難，1例(5%)患者出現嘔吐。

症狀分級為輕度16例(88.8%)，中度1例(5.5%)。隻有1例患者(5%)出現嚴重症狀。

從服藥到症狀發生的平均潛伏期為32 min (DS±24)。

3例患者ST陽性。2例患者在20mg /ml劑量下SPT結果陽性(1例AMX- c組，另1例AMX組)。第三例患者立即讀出AMX ID陽性(20 mg/ml)。

18例患者中有3例AMX特異性IgE檢測呈陽性。其中兩名患者的ST結果也呈陽性。第三個病人也被激怒了，其OPT呈陽性。

沒有人對AMX、AMX-C和C單獨有陽性的BAT結果。15例(83.3%)均為ST-和bat陰性。在ST陽性或陰性的患者中，3例(16.6%)ST陽性，BAT陰性(2例症狀輕，1例症狀輕)。

因此，ST和BAT結果的一致性為83.3%(15例患者ST和BAT均為陰性)。

反應與BAT測定之間的平均潛伏期為4個月(DS±2)。

將症狀分級和ST結果與BAT結果進行比較，我們發現反應嚴重程度和ST陽性與兒童BAT結果無相關性。

18例患者中13例接受了OPT，均為AMX-C。5例患者未被激發(2例患者拒絕，3例患者ST結果陽性)。13例患者中有10例OPT結果為陰性。所有3例OPT陽性患者在最後一次服藥後1小時內發生反應。2名兒童的ST和AMX特異性IgE檢測均為陰性。一名患者在AMX特異性IgE測試中呈陽性，但結果較弱。

在成人人群中，18例(85.7%)和3例(14.3%)的罪魁藥物是AMX- c。給藥路徑為“per os”。

所有患者在出現臨床症狀前均已服用罪魁藥物並耐受。

紅斑10例(47.6%)，意識喪失9例(42.8%)，瘙癢7例(33.3%)，無蕁麻疹，蕁麻疹6例(28.5%)，血管性水腫3例(14.3%)，呼吸困難3例(14.3%)，精神混亂2例(13.3%)，喉嚨發緊1例(4.7%)，發紺1例(4.7%)，嘔吐1例(4.7%)，出汗1例(4.7%)。大多數患者有不止一種症狀。臨床症狀共45例。

輕度8例(38.1%)，重度13例(61.9%)。

從用藥到出現臨床症狀的平均潛伏期為13 min 30 s (DS±17)。

13例(61.9%)患者ST結果陽性。1例患者出現AMX (20mg /ml濃度)引起的spt過敏反應。1例患者AMX-C (20mg /ml濃度)SPT結果陽性。11例患者立即讀出AMX- c(濃度為20 mg/ml)和AMX(濃度為20 mg/ml)的ID結果為陽性。

8例st陰性患者中有3例檢測了特異性IgE。隻有1例AMX特異性IgE陽性。

5例(23.8%)AMX-ST和bat均陽性(均為重症)。8例患者ST陽性，BAT陰性(38.1%)。8例(38.1%)患者ST-和BAT-均陰性(1例AMX特異性IgE陽性)。沒有患者的BAT結果為c陽性。

6例患者接受了AMX-C的OPT，隻有1例結果為陽性。

因此，ST和BAT結果的一致性為61.9%(5例患者ST和BAT均陽性，8例患者ST和BAT均陰性)。

在成人人群中，通過比較嚴重反應患者(21例中13例)和輕微反應患者(21例中8例)的BAT結果，我們發現BAT的敏感性為38.5%，特異性為100%。

症狀出現與BAT之間的平均間隔時間為6個月。我們對4名患者進行了BAT檢查，盡管時間超過了6個月，因為距離ST陽性結果不到6個月。

在比較症狀分級與BAT結果時，我們發現輕度症狀患者中沒有BAT結果陽性的，而13例重度症狀患者中有5例(38.5%)BAT結果陽性。

兒童和成人的成績總結見表3.．

這是第一項評估BAT在有直接反應史的兒童中ige介導的AMX或AMX- c超敏診斷中的效用的研究。

此外，我們比較了BAT在成人和兒童兩個不同人群中的效用。研究的兩個人群在性別比例和過敏檢查方麵具有可比性。

我們發現了兒童和成人之間的差異。首先，隻有一名兒童出現嚴重症狀，而21名成人中有13人(61.9%)出現嚴重症狀。根據文獻，據報道，兒童立即發生嚴重反應的頻率低於成人[8］．我們可以推測，在兒科人群中，在藥物治療過程中發生的輕中度反應可能是由感染引起的，即使這些反應從藥物攝入後持續不到一個小時。有研究表明，大多數在-內酰胺類藥物治療過程中發生的皮疹是由感染本身引起的，隻有不到10%的病例被證實對藥物過敏[9］．為了加強這一假設，18名兒童中有7名以前從未服用過這種藥物;所以可以排除之前可能的致敏作用。

第二個差異與罪犯藥物攝入與臨床症狀出現的平均潛伏期有關，兒童為32 min (DS±24)，成人為13 min 30 s (DS±17)。p= 0.005)。這種差異可能是因為即使反應發生在一個小時內，輔助因子在兒童的藥物反應中發揮了重要作用。ige驅動機製在成人中比在兒童中更常見。

兒童和成人之間觀察到的最後一個差異與ST陽性有關。在兒童中，隻有3例ST結果陽性(16.6%)，而13例成人患者(72.2%)ST結果陽性(p= 0.005)。

在兒童中，在涉及輕中度直接藥物反應的病例中，通常需要使用含有罪魁藥物的OPT來做出有把握的診斷。

這兩個人群並不相似，因為在反應的嚴重程度、最後一次藥物攝入和症狀發生之間的潛伏期和ST結果方麵存在差異。這些在患者招募過程中觀察到和發現的差異反映了兒童和成人之間可能存在不同的致病機製和觸發因素。

在成人人群中，當我們比較嚴重反應患者(21例中13例)和輕微反應患者(21例中8例)的BAT結果時，我們發現BAT的敏感性為38.4%，特異性為100%。本研究獲得的BAT敏感性與文獻報道的一致，對青黴素的敏感性在28.6%到55%之間[10］．此外，特異性與文獻報道的特異性一致，青黴素的特異性超過90%(10)。

13例重症患者中有5例(38.5%)BAT結果陽性。此外，無輕度症狀的成年患者BAT結果陽性，提示分級症狀評分是BAT陽性的可預測性指標。症狀嚴重程度與BAT結果的相似程度有顯著性差異(p= 0.025)。

在兒童中，由於沒有兒童BAT結果陽性，且無嚴重症狀，因此無法計算敏感性和特異性。根據我們的結果，我們可以假設BAT不會增加過敏檢查的敏感性，因為我們沒有發現假陰性，這意味著ST或Immunocap-FEIA結果為陰性而BAT結果為陽性的患者。這一結果與之前針對成人的研究(10)相矛盾，之前的研究顯示，免疫帽- feia與BAT的結合提高了過敏檢查的敏感性。病人數量少可能影響了我們的數據。

總之，在兒科和成人人群中，BAT似乎不是一個有用的工具，以增加過敏檢查的敏感性，以診斷對AMX或AMX- c的立即超敏。

在成人中，我們發現BAT和ST結果之間有很好的相關性(61.9%)，症狀嚴重程度和BAT結果之間有很好的匹配度(p= 0.025)。這些結果表明分級症狀評分可以作為BAT陽性的可預測性指標。因此，BAT可能在有嚴重症狀史的成年患者的過敏檢查中有用，以防止他們接受不是無風險的ST。

資金

作者聲明他們沒有收到任何本研究的資助。

數據和材料的可用性

在這項研究中產生和分析的數據包括在這篇發表的文章中。

作者的貢獻

SB和FB設計了這項研究並撰寫了手稿。FS、ST、NP和LS收集患者。CV和GM對患者資料進行分析和解釋。MdM、CA和EN審核了稿件。所有作者都閱讀並認可了最終手稿。”

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

發表同意書

不適用。

倫理批準和同意參與

該研究獲得了Anna Meyer兒童醫院倫理委員會的批準(方案N 45/2017)。參與研究的知情同意書由父母在入學時和成年人簽署。

出版商的注意

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作者和隸屬關係

1. 佛羅倫薩大學A. Meyer兒童醫院過敏科，Viale Pieraccini, 24,50134，意大利佛羅倫薩

   Simona Barni, Francesca Mori, Lucrezia Sarti, Neri Pucci & Elio Novembre

2. A. Meyer兒童醫院兒科，Viale Pieraccini, 24,50139，意大利佛羅倫薩

   Claudia Valleriani, Giusi Mangone & Chiara Azzari

3. 意大利佛羅倫薩聖喬凡尼迪迪奧醫院過敏和臨床免疫學科

   塞吉奧包括

4. 美國烏迪內Bassa Friulana Palmanova醫院兒科

   弗朗西斯卡Saretta

5. 意大利佛羅倫薩大學A. Meyer兒童醫院健康科學部

   Maurizio de Martino

相應的作者

對應到西蒙娜Barni．

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