一種針對上、下氣道的新型噴霧器的有效性和可用性

背景

上呼吸道疾病和下呼吸道疾病的部分致病機製相同，經常作為“聯合呼吸道疾病”同時發生。根據噴霧器產生的顆粒大小，用噴霧器局部治療將抗症狀藥物輸送到上呼吸道或下呼吸道。據我們所知，沒有霧化器結合了這兩種應用方式。

本研究的目的是測試一種新型噴霧器(歐姆龍A3全係列)的功效和可用性，根據用戶的選擇產生顆粒直徑為2-4.5 μm、4.5-7.5 μm或> -7.5 μm的氣溶膠。

方法

77名5至17歲的患者被診斷為鼻炎或哮喘。Oxymetazoline或Salbutamol的處方根據最佳臨床實踐指南。兩種藥物均通過歐姆龍A3完全噴霧器注射，顆粒尺寸為> - 7.5 μm用於鼻塞，顆粒尺寸為2-4.5 μm用於支氣管阻塞。治療前10 min、治療後10 min分別采用鼻吸氣總氣流、FEV1、Tiffeneau指數(FEV1/FVC)、MMEF 25/75進行療效評價。症狀改善和可用性通過患者和醫生的問卷來衡量。

結果

總體而言，77名尋求急性呼吸道症狀治療的患者被分配到上(n= 39)或更低(n呼吸道疾病組。對於上呼吸道症狀，92% (95% CI, 77-97%)的患者報告主觀症狀改善，而87% (95% CI, 73-94%)的患者報告下呼吸道症狀改善。平均總鼻吸氣氣流顯著改善(p= 0.030)在有上呼吸道症狀的患者中，羥美唑啉給藥後從275 ml/s (95% CI, 207-342 ml/s)增加到359 ml/s (95% CI, 300-419 ml/s)。吸入沙丁胺醇後出現下呼吸道症狀的患者，所有入選的肺功能參數(FEV1、Tiffeneau指數和MMEF25-75)均有明顯改善(p< 0.001)。兩組中95%以上的參與者評估該噴霧器“易於使用”。

結論

歐姆龍A3以用戶友好的方式有效地在上下氣道輸送抗症狀藥物。對於有所謂聯合氣道疾病症狀的患者，這種設備可能有助於堅持對呼吸道症狀的完全治療。

兒童急性和慢性呼吸道疾病是兒科會診的首要原因之一，造成巨大的健康和經濟負擔[1］．上呼吸道疾病(如鼻炎、鼻竇炎)和下呼吸道疾病(如支氣管炎、哮喘)的部分致病機製相同，經常在同一病人身上同時發生[2，3.，4］．上、下氣道共病也被定義為“聯合氣道疾病”[5］．

為了盡量減少全身副作用，氣道炎症的一線治療通常基於局部藥物，而不是全身藥物。局部治療包括用於下氣道的皮質類固醇和β2激動劑，以及用於上呼吸道的皮質類固醇、鼻腔抗膽堿能藥物和解充血劑[2，3.］．可使用計量吸入器(MDI)、霧化器或其他設備給藥[6］．MDI的使用是可行的，但需要患者的教育、堅持和依從性，而霧化器適用於任何年齡，因為它們不需要特殊的吸入技術技能[7］．

噴霧器一般分為兩類，根據其產生的氣溶膠顆粒大小，即3-5 μm或7.5-10 μm，分別用於治療下氣道或上呼吸道。因此，需要上呼吸道和下呼吸道局部治療的UAD患者不能使用同一噴霧器接受藥物。

本研究的主要目的是測試一種新型噴霧器(OMRON A3全係列)的功效，該噴霧器可以切換產生不同顆粒直徑的氣溶膠:2-4.5 μm, 4.5-7.5 μm或>7.5 μm。本研究的第二個目的是評估這種新型噴霧器的使用是否容易並被患者接受。為此，我們研究了A3C在哮喘或鼻炎急性加重的學齡兒童中的療效和可用性。我們還評估了患者和醫生對這種新設備的症狀改善、可接受性、易用性和舒適性的主觀評價。

研究人群與設計

研究人群包括77名5至17歲的患者，他們在Charité Universitätsmedizin柏林的兒科門診或其轉診診所之一尋求鼻炎或哮喘加重的治療。符合上呼吸道研究條件的兒童:1)診斷為鼻炎，無使用局部α腎上腺素能藥物的禁忌症;2)根據臨床評估明確鼻塞;3)無明顯解剖原因解釋鼻塞;4)不服用β -受體阻滯劑。在測試前還需要24小時不使用阿爾法腎上腺素能藥物。符合下氣道研究條件的兒童:1)診斷為哮喘，無使用β -2腎上腺素能藥物禁忌症;2)臨床評估支氣管梗阻;3)沒有明顯的解剖原因解釋支氣管梗阻或其他嚴重的慢性肺部疾病;4)不服用β -受體阻滯劑。 A 12-h period free of long- (LABA) or short-acting β-adrenergic agonists was also required before testing. The study was approved by the local ethic committee. Participants and parents or legal tutors provided informed written consent at the time of enrollment.

的噴霧器

通過歐姆龍A3全噴霧器給藥(歐姆龍，京都，日本)(圖。1)．該裝置產生具有不同粒度特征的霧化顆粒，其尺寸通過切換“霧化控製環”(NCR)來改變。位置1、2和3的NCR分別產生7.5 μm、4.5-7.5 μm和2-4.5 μm的顆粒。在本研究中，體位1用於治療鼻塞，體位3用於治療支氣管阻塞。有關A3C噴霧器的更多信息，請訪問以下網址:https://www.omron-healthcare.com/en/support/manuals/search?utf8=%E2%9C%93&q=NE-C300&commit=%EF%84%B4．

藥品監督管理局

鼻塞患兒用120 μg Oxymetazoline(6滴，0.05%溶液)+ 2.5 ml NaCl 0.9%霧化吸入5 ~ 7min (NCR位置1);支氣管梗阻患兒用沙丁胺醇1.25 mg(5滴，5mg /ml溶液)+ 2.5 ml NaCl 0.9%霧化吸入8 ~ 10min (NCR位置3)。

端點

A3C治療的療效在個體水平上通過問卷調查患者和醫生對症狀改善的意見來衡量。在人群水平上，藥物輸送到上呼吸道的療效是由服用Oxymetazoline和A3C後平均總鼻吸氣氣流(V’na)的增加來定義的(詳見下文)。V 'na按標準程序測量[8]用鼻量儀(ZAN 100, N-spire Health，德國)在治療前後10分鍾。參與者被要求在開始評估前擤鼻涕，並在測量期間閉上嘴正常呼吸。受試者被邀請在鼻孔中引入兩個塑料橄欖，它們連接在流量和壓力傳感器上。每個鼻孔分別進行評估[9］．

在人群水平上，通過使用沙丁胺醇和A3C後FEV1、Tiffeneau指數(FEV1/FVC)和最大呼氣中流量(MMEF 25/75)的增加來確定藥物輸送到下氣道的療效。在沙丁胺醇治療前後15分鍾，用肺活量計(ZAN 100, N-spire Health，德國)測量這些參數。通過問卷調查，評估醫生和患者對A3C使用的可接受性、易用性和舒適度的意見。患者還被要求通過視覺模擬量表(VAS)評估他們對使用噴霧器的滿意度。

統計分析

分類數據總結為數字(n)和頻率(%)，定量數據總結為平均值和標準差(SD)。為了評估定量數據的正態分布，應用了Shapiro-Wilk檢驗。在尊重條件的情況下，進行配對樣本t檢驗或Wilcoxon符號秩檢驗，以顯示各組患者在時間上的差異。一個p-value <0.05為有統計學意義。使用R統計軟件(R Core Team, 2014)， 3.2.3版本進行統計分析。

研究人群特征

共有87名因急性呼吸道症狀尋求治療的患者接受了檢查，其中77人符合納入標準，被分配到上(n= 39)或往下(n= 38)呼吸道疾病組(表1)．過敏性鼻炎(33/39;85%)和過敏性哮喘(31/38;82%)分別為上呼吸道疾病組和下呼吸道疾病組中最常診斷的疾病。過敏反應或病毒感染是需要治療的急性加重的最常見誘因。在上呼吸道和下呼吸道出現症狀的患者中，分別有79%和42%的患者將需要治療的症狀嚴重程度歸為“中度”。與上呼吸道疾病組相比，下呼吸道疾病組的症狀持續時間更短(1-3天)(55% vs 10%)。p< 0.001)，但後者遭受睡眠障礙的頻率更高(46%對34%，p= 0.285)1)．

功效

上呼吸道疾病組和下呼吸道疾病組患者主觀感覺症狀明顯改善的比例分別為92% (95% CI, 77-97%)和87% (95% CI, 73-94%)。2)．醫生判斷90% (95% CI, 76-96%)和97% (95% CI 87-100%)的上、下氣道疾病患者症狀明顯改善(圖。2)．

平均總鼻吸氣氣流顯著改善(p在有上呼吸道症狀的患者中，使用A3C噴霧器給氧美唑啉後，從275 ml/s (95% CI, 207-342 ml/s)到359 ml/s (95% CI, 300-419 ml/s)2)．霧化前後測得的V 'na值的頻率分布有明顯差異。特別是霧化後的V 'na值呈較高分布，峰值在51 ~ 75 V 'na(%)之間。此外，平均差異具有統計學意義(44% vs 61%，p= 0.010)3)．

吸入沙丁胺醇後出現下呼吸道症狀的患者，所有選定的肺功能參數(FEV1、Tiffeneau指數和MMEF25-75)均有明顯改善(表2)2)．同樣，霧化後測量的MMEF 25/75值也有上升趨勢，峰值在61 - 80 MMEF 25/75(%)之間。平均霧化前後差異有統計學意義(51% vs 77%，p< 0.001)(圖3 b)．

可用性

僅有1/39例上氣道疾病患者(3%)和2/38例下氣道疾病患者(5%)報告既往使用A3C噴霧器。兩組中97%的參與者評估該噴霧器“易於使用”(圖2)。2)．上呼吸道疾病患者中有85%，下呼吸道疾病患者中有92%以上表示希望再次使用噴霧器。超過85%的UAD患者認為使用單一噴霧器治療其上呼吸道和下呼吸道症狀的可能性是有用的。總體而言，隻有7例患者認為使用噴霧器“不舒服”(圖2)。2)．醫生沒有指出兩組患者在使用該設備時存在任何問題，並且會再次為超過90%的患者開具使用霧化器的處方(圖2)。2 b)．

我們發現

我們測試了一種新型噴霧器(A3完全，歐姆龍，京都，日本)在兩組患有上呼吸道或下呼吸道疾病的兒童中的有效性和可用性。兩組患者均認為噴霧器“易於使用”。抗症狀藥物(Oxymetazoline或Salbutamol)的成功交付通過患者和他們的醫生的主觀意見在個人水平上進行評估。在人群水平上，通過上呼吸道或下呼吸道客觀參數的改善，即吸氣鼻總氣流和肺功能參數的改善來衡量藥物在目標組織中的傳遞成功。(FEV1, Tiffeneau Index, MMEF 25/75)據我們所知，這是第一個能夠有效地將藥物輸送到上下呼吸道的霧化器的例子;實際上，在最近一篇關於霧化器的綜合綜述中，還沒有提到過具有這種特性的霧化器[10］．

藥物沉積在上/下氣道

在人群水平上，通過fev1的變化，可以清楚地檢測到下氣道藥物輸送的有效性。當將最大呼氣中流量(MMEF25-75)考慮在內時，這種增加非常明顯。這表明藥物(沙丁胺醇)成功地滲透和沉積在氣道的目標部分，即中等大小和較小的支氣管。相應地，這種改善也伴隨著Tiffeneau指數的明顯改善。大多數患者主觀上報告了支氣管症狀的改善，通過具體詢問(87%)和視覺模擬量表(89%)進行評估。通過測量總鼻吸氣流量，在人群水平上檢測上呼吸道藥物輸送的有效性。這種客觀的改善表明藥物(Oxymetazoline)在上呼吸道的有效滲透和沉積。因此，大多數患者主觀上反映他們的鼻部症狀有所改善。

設備對UAD患者的可用性

主觀和客觀症狀的改善反映了患者和醫生認為使用噴霧器成功的原因。有趣的是，在上呼吸道和下呼吸道都有症狀的患者表達了對使用獨特的霧化器治療兩個受影響部位的可能性的讚賞。此外，該儀器似乎是用戶友好的大多數參與患者。對於某些患者(例如學齡前兒童、協調困難或注意力不集中的患者)，使用能夠同時治療上呼吸道和下呼吸道的單一和較容易的設備可能是可取的，並有助於堅持對所謂的"聯合氣道病"的完全治療[11，12］．

為每個病人選擇合適的設備

雖然使用A3C已被證明對鼻炎和哮喘患者有益，但應考慮到在治療這兩種疾病時，霧化器通常不是最常用的給藥設備[13］．特別是，歐洲和德國治療鼻炎和哮喘的國家指南建議，首選分別使用滴鼻劑/噴霧劑和帶空氣室的計量吸入器，在上、下氣道輸送抗症狀藥物或皮質類固醇。[14，15］．

提出這一建議的原因之一是，大多數霧化器都比較大，不容易攜帶，需要電力[16］．這會妨礙在戶外使用，例如在運動或在學校時使用[17]，這是治療急性疾病加重，特別是哮喘的一個基本限製因素。此外，隨著時間的推移，一些噴霧器的藥物輸送效率具有相對較高的變異性[18］．

研究的局限性

我們必須承認我們的研究有一些局限性。首先，我們沒有將A3C的功效與其他噴霧器進行比較。然而，非常高的功效測量表明，在向上或下氣道輸送藥物方麵，與歐洲市場上已有的其他噴霧器相比，它並不遜色。其次，我們僅對呼吸道疾病輕度急性加重的非住院患者的治療效果進行了測量。我們強調，在沒有進一步研究的情況下，我們的結論不能自動外推到更嚴重的情況，如嚴重哮喘、囊性纖維化或用於無意識患者。第三，患者和醫生的主觀意見以及肺或鼻功能的客觀測量僅基於一次偶發性治療，沒有進一步的隨訪評估。一項評估該儀器對長期監測患者療效的研究將提供更多信息。

總之，本研究表明，A3C噴霧器以用戶友好的方式有效地在上下氣道輸送抗症狀藥物。對於同時出現上呼吸道和下呼吸道症狀的患者，即所謂的聯合氣道疾病，該設備可能有助於堅持對呼吸道症狀的完全治療。

A3C:

歐姆龍A3全噴霧器

置信區間:

置信區間

殘:

用力呼氣量在1秒內

FVC:

強迫肺活量

MDI:

計量吸入器

MMEF 25/75:

最大呼氣中流量

NCR:

霧化控製環

SD:

標準偏差

UAD:

聯合氣道疾病

V 'na:

總鼻吸氣氣流

血管:

視覺模擬量表

我們感謝Holger Röblitz, Katharin Volk, Antje Pizzulli和所有護士在他們的實踐中對研究的貢獻。我們也感謝Bodo Niggemann和兒科肺病學與免疫學(Charité - Universitätsmedizin Berlin)門診的所有醫生和護士在招聘中的合作。此外，我們感謝所有參與的家庭。我們感謝Charles Clawson的英文編輯。

資金

本研究得到歐姆龍公司(KS- 89772242)的無限製資助。資助者在數據的設計、管理、數據收集、分析或解釋或手稿的撰寫或提交出版的決定中沒有任何作用。

數據和材料的可用性

本研究中使用和/或分析的數據集可根據合理要求從通訊作者處獲得。

作者及隸屬關係

1. 兒科肺和免疫科，Charité - Universitätsmedizin，奧古斯滕堡廣場，1,13353，柏林，德國

   Daniela Posa, Petra Wagner, Serena Perna, Stephanie Hofmaier, Paolo Maria Matricardi和Susanne Lau

2. 兒科過敏和肺病學的實踐，柏林，德國

   安東尼奧Pizzulli

貢獻

DP參與了研究的設計、數據管理和文稿起草。AP和PW進行臨床資料收集。SP進行統計分析。SH參與了手稿的起草。PMM設計了研究，監測數據管理，並參與了手稿的起草。SL設計研究，執行和協調臨床數據收集，並修改手稿。所有作者都閱讀並批準了最終的手稿。

相應的作者

對應到Susanne劉．

倫理批準並同意參與

該研究得到Charité倫理委員會的批準。受試者及其父母在對所有實驗過程的目的和性質進行充分解釋後，才獲得知情同意。

發表同意書

患者和他們的父母同意以匿名形式公布他們的數據。

相互競爭的利益

SL獲得了德國農業和營養部、Symbiopharm和默克的資助，以及默克的個人費用。PMM是賽默飛世爾科學公司、HYCOR生物醫學公司和Euroimmun AG的顧問，接受賽默飛世爾科學公司的資助，並接受歐姆龍公司的講座費。其他作者聲明他們沒有相關的利益衝突。

出版商的注意

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