特異性IgE和皮膚刺破試驗診斷不同年齡的新鮮和烤牛奶過敏:一項係統綜述

背景

IgE介導的牛奶過敏的診斷通常基於記憶、特定的IgE (sIgE)水平和/或皮膚刺刺試驗(SPT)，這兩種方法都有良好的敏感性但特異性較低，通常在非過敏受試者中導致陽性結果。因此，口服食物挑戰仍然是診斷的金標準測試，盡管昂貴，耗時，並可能有嚴重過敏反應的風險。

目的

本研究的目的是對迄今為止分析sIgE和SPT在根據年齡診斷新鮮和烘焙牛奶過敏中的陽性預測價值的研究進行係統回顧，並確定可能在臨床實踐中有用的截斷值。

方法

2017年8月，通過PubMed和Scopus在Medline上進行了全麵搜索。如果他們調查了兒童患者牛奶過敏診斷中可能的sIgE和/或SPT臨界值，則納入研究。根據QUADAS-2標準對研究質量進行評估。

結果

在Scopus上有471個結果，在PubMed上有2233個結果。31篇論文被納入綜述，並根據患者的年齡、過敏原類型和用於口服食物挑戰的牛奶的烹飪程度進行分組。

在小於2歲的兒童中，當sIgE與CM提取物≥5 KU時，CMA診斷的可能性似乎很高_一個/L或含商業提取物的SPT大於6毫米或含新鮮牛奶的PbP大於8毫米。建議對單一牛奶蛋白和2歲以下兒童的烘焙牛奶過敏進行任何切斷。在2歲以上的兒童中，很難定義對新鮮和烤牛奶過敏的實際分界線。識別的截止是異質的。

結論

文獻中提出的任何一個臨界值都不能被用於確定牛奶過敏的診斷，無論是新鮮巴氏殺菌牛奶還是烘焙牛奶。然而，在小於2歲的兒童中，特異性IgE或SPT的截斷似乎更均勻，可能被提出。

牛奶(CM)是嬰兒最初幾年食物過敏的首要原因之一[1和兒童患者的食物過敏反應[2］．牛奶過敏(CMA)在出生後一年內的患病率在1.8%至7.5%之間[3.］．CMA的診斷通常基於相容的臨床病史和特異性IgE (sIgE)和/或皮膚刺痛試驗(SPT)的結果。特異性ige和SPTs對CM提取物或CM單一致敏蛋白具有較好的敏感性，但特異性較低。因此，致敏與過敏沒有很好的相關性[4］．如果CMA的診斷僅基於sIgE或SPT結果，一組致敏但非過敏的受試者將無用地接受cm排除飲食。因此，Oral Food Challenge (OFC)仍然被認為是CMA診斷的金標準，盡管它昂貴、耗時，並可能引起過敏反應，甚至導致過敏反應。

已有研究表明，食物sige水平和SPTs風團大小越大，患者在OFC中反應的幾率就越高[4］．這就是為什麼一些作者研究了是否有可能建立對CM或其蛋白質的sIgEs和SPTs的截斷，這本身就可以預測患者是否會對OFC產生反應。幾項研究表明，截止時間可能隨著年齡的變化而變化[5]，之前的評論提出了診斷食物過敏的實際指征，並根據兒童的年齡提出了不同的診斷標準[6，7，8］．然而，由於烹調程度的不同，截止時間也會有所不同[9或用於進行SPTs的過敏原類型(商業提取物vs.生牛奶)。因此，在本係統綜述中，我們根據這三個因素對研究進行了分組。

本研究的目的是在疑似CMA的兒童中，比較CM或其三種主要致敏分子(α-乳清蛋白(αLA)、β-乳球蛋白(βLG)和酪蛋白)的sIgEs水平和SPTs的風道大小與參考標準(RS)試驗(OFC)，以確定任何有效的臨界值。我們從方法學的角度分析了現有的數據，並試圖為兒童CMA的診斷提供實用的臨床指征。據我們所知，以前的研究從未考慮過這種分類[6，7，8］．

納入和排除標準考慮研究為本係統綜述

我們納入了作者尋找兒童CMA診斷的SPTs或sIgEs水平的臨界值的研究。在大多數情況下，診斷是基於OFC的結果。當強調CM暴露與過敏反應之間的明確關係並進行sIgE或SPTs時，也會考慮進行研究。

如果信息對CMA不夠具體，或者作者隻確定了最佳的截止點(意思是基於敏感性和特異性之間的最佳組合的截止點)，就排除了研究，這不能充分選擇對OFC反應高風險的患者。

類型的參與者

我們包括疑似CMA的兒童。

結果測量的類型

我們使用CM提取物、αLA、βLG、酪蛋白、sIgE或SPT以及使用鮮奶診斷PbP來尋找CMA診斷的臨界值。

研究識別的搜索方法

2017年8月，我們通過PubMed和Scopus在Medline上進行了一次綜合搜索，搜索字符串為“sIgE”或“特異性IgE”或“SPT”或“皮膚刺痛試驗”和“牛奶過敏”或“牛奶過敏”。搜索不受出版物類型、語言或研究設計的限製。如果事後發現了任何相關論文，我們也會將其列入[3.，10，11］．

我們檢查了所有納入的研究和評論的參考文獻，以及其他參考文獻。

數據收集和分析

研究的選擇

對於每個字符串，兩位作者獨立篩選標題和摘要，以考慮納入所有潛在的已確定的研究。研究人員還搜索了全文，以確定需要納入的研究。我們通過討論解決了分歧，如果需要的話，還與第三方進行了協商。從報告中提取數據一式兩份，如果有疑問，我們直接聯係作者獲取並確認數據。所有研究都得到了廣泛的詳細討論，並由作者以標準化和獨立的方式進行評估。

我們記錄了選擇過程，以完成係統評審和元分析(PRISMA)首選報告項目流程圖(圖)。1)．

納入研究的方法學質量評價

根據QUADAS-2提出的標準評估納入研究的方法學質量[12］．為了確定偏倚的風險，論文由至少兩名作者獨立修訂，任何分歧都通過所有審稿人之間的討論和一致意見來解決。

該搜索在Medline上發現了2233篇潛在興趣文章，在SCOPUS上發現了471篇文章。經過篩選過程，共有31篇文章被納入係統評審。其中22項涉及sIgE的截止點，13項涉及SPT的截止點(兩者均有4項建議截止點)(圖)。1)．這些研究分別在下麵列出，並根據以下標準進行分組:

1. 1）

   sIgEs水平或SPT風脈大小;

2. 2）

   患者年齡、入組兒童:

   1. 一)

      < 2年;

   2. b)

      > 2年;

   3. c)

      任何年齡;

3. 3）

   OFC期間CM的蒸煮程度:

   1. 一)

      CM:新鮮巴氏消毒CM(或小於12月齡兒童的CM配方);

   2. b)

      烘焙牛奶:廣泛加熱CM(100°C或212°F幾分鍾)。

在涉及sIgE和SPT截斷的研究中，分別有11/22(50%)和7/13(53.8%)為前瞻性研究[9，13，14，15，16，17，18，19，20.，21，22，23，24，25，26]，而其餘的要麼是回顧性的，要麼是設計不明的。

大多數研究分析了sIgE和SPTs在新鮮巴氏奶過敏患者CM中的作用[4，5，13，14，15，16，17，18，19，20.，21，27，28，29，30.，31，32，33，34，35，36，37，38，39］．五項研究評估了對烤牛奶過敏患者的sIgE和SPTs [9，24，25，26，40］．

根據QUADAS-2評價:a)對於sIgE研究:8項研究認為患者選擇偏倚和適用性風險較低，所有研究認為指標試驗選擇偏倚和適用性風險較低，10項研究認為參考標準，5項研究認為流量和時間選擇僅低(圖5)。2；b)，小組委員會研究除三篇外的所有條文[23，26，39]被判斷為在患者選擇上具有較高的偏倚和適用性(圖。2 b)．

sIgE和SPT對新鮮巴氏滅菌CMA診斷的預測價值

表格1顯示了評估CM sIgE診斷效果的19項研究;其中5例評估了sIgE對αLA、βLG和酪蛋白的作用。研究在任何類型的過敏性疾病和特應性皮炎的患病率、統計分析、選擇的截斷類型和方法方麵存在差異。這些因素可以解釋所提出的截止值的巨大變異性，其範圍從0.35到88.8 KU不等_一個/ L。

至於sIgE對CM的影響，考慮到那些包括2歲以下的獨生子女的研究，兩項QUADAS-2評價良好且患者數量顯著的前瞻性研究顯示95%陽性預測值(PPV)的截斷值非常相似(≥3.5 KU)_一個/ L (14≥5 KU_一個/ L (13])，即使在一項研究中提出了第二個截止點，其“參考標準”域存在重要的偏倚風險。考慮到這些研究包括任何年齡的兒童，即使使用相似的統計方法，也提出了非常不同的值。例如，100% PPV的截止點在4.18 KU之間變化_一個/ L (15]和50 KU_一個/ L (16］．四篇論文(18，19，21，33]提出了主要致敏CM成分的sIgE截斷。這些研究在任何年齡的兒童中進行，發現臨界值極不均勻，分布範圍很廣，沒有明確的解釋(αLA: 1.5-34 KU_一個/ L;βLG: 0.35 - -9.91骨_一個/ L;酪蛋白:0.78 - -6.6骨_一個/ L) [18，19，21］．唯一一項納入2歲以上兒童的研究的方法學質量較低，顯示為6.9 KU_一個CM提取物的截斷值為97.5% [35］．

四項研究通過商業提取物評估了SPTs的PPV2)．研究在過敏患病率、統計分析、截斷類型和用於spt的過敏原類型方麵存在差異。所有這些因素都有助於解釋作者提出的從4.3毫米到20毫米的切斷的可變性。在Calvani等人的論文中[27]，作者認為，所有三種牛奶蛋白的陽性具有更高的診斷價值(PPV > 90%)，而不是對其中每一種單獨考慮的單一可能的截斷值;後來又有兩項研究提出了類似的假設，盡管PPV較低(86.7% [28]及74% [23])。

兩篇論文評估了對2歲以下兒童停用PbP治療CMA的可能性[14，37結果非常相似:8毫米和9.7毫米，PPV分別為92%和95%。六項針對兒童但不考慮年齡組的研究報告的結果在9.3毫米至15.7毫米之間(見表2 b) [17，23，27，28，37，38］．

sIgE和SPT對烘烤型CMA的診斷價值

三項研究分析了sIgE對烘焙牛奶過敏患者CM或其致敏蛋白的診斷效果3) [9，24，40］．所有這些研究都招募了2歲以上的兒童。由於作者使用了不同的統計方法，這些論文中強調的臨界值無法進行比較:例如，對於sIgEs與CM提取物，Nowak-Wegrzyn提出的臨界值為35 KUA/L, PPV為85.7%，而Caubet為24.5 KUA/L，特異性為95%。

三項研究調查了使用牛奶提取物或其蛋白質來診斷對在穀物基質(鬆餅)中大量煮熟的牛奶過敏的可能性。其中隻有兩項研究得出了結論3 b) [5，20.，36］．使用CM提取物的兩種確定的截斷比新鮮巴氏奶(分別為14和17毫米)要高得多，但在可預測性方麵有很大差異(一項研究的PPV為67%，另一項研究的特異性為96%)。此外，這些研究表明，對CM提取物分別為5 mm和7 mm的風團具有100%的陰性預測值(NPV)。兩項研究[25，26]評估了在小麥基質中含有烘焙CM的鬆餅或意大利蛋糕(命名為ciambellone)對PbP的預測價值。在第一項研究中，SPT風團到CM或鬆餅漿的大小並不能預測結果。第二，如果使用烘焙蛋糕或烘焙液體牛奶的PbP平均風道直徑為>7 mm (100% PPV)， OFCs總是失敗。同樣的研究表明，在CMA患者中，每一個陰性的PbP對應於烘焙蛋糕中通過的OFC [26］．

在過去的幾年裏，一些研究已經在尋找sIgE或spt的截斷點，這些截斷點能夠在不需要進行OFC的情況下預測CMA。

為了找到更同質的截斷點，我們根據以下數據對研究進行了分組:

1. 1）

   患者的年齡。大多數新鮮巴氏消毒CMA診斷的研究包括幾個月到幾歲的兒童。隻有鍾的論文[35年齡在1歲以上(平均年齡3.1±1.4)。相反，所有關於烘焙CMA的研究都招募了2歲以上的兒童。因此，我們將研究分為三組:a) 2歲以下兒童(< 2歲組);B)招收2歲以上兒童(> 2歲年齡組)的;C)和招收任何年齡段兒童的學校;

2. 2）

   類型的過敏原。多項研究表明，商業提取物和新鮮食品的SPT平均風脈直徑通常不同[27，41];

3. 3）

   牛奶的煮熟程度。眾所周知，CM蛋白可通過高溫修飾，不僅修飾構象表位，而且部分修飾順序表位。加熱是牛奶加工中最常見的技術處理之一，它可能會對IgE與蛋白質的結合產生不同的影響。溫和的治療不足以降低牛奶的致敏性，正如巴氏殺菌奶所顯示的那樣，巴氏殺菌奶能夠引起牛奶過敏患者的過敏反應[42］．另一方麵，當牛奶暴露在較高的溫度和較長的時間，它的致敏性降低。此外，當牛奶在顆粒基質中長時間煮熟時，就像在烘焙產品中那樣，它的蛋白質會被加熱和基質脂肪和糖之間發生的化學反應所修飾，因此不太可能被過敏患者的免疫係統識別(所謂的“基質效應”)[43］．

限製

分組研究減少了所提出的界限的可變性，但並不是很大程度上。另一方麵，許多其他因素可能影響sIgE和SPT的截止，例如:

1. 一)

   不同的統計方法(如PPV或特異性)。對於SPT和sIgEs，文獻中提出了兩種不同的截斷值:基於高PPV (95% PPV)的截斷值和基於高特異性(95%特異性)的截斷值。第一類是基於預測值的，取決於幾個因素，首先是研究人群中的過敏流行率，背景曆史，性別等，適用於過敏中心，假設診斷標準和食物過敏流行率與提供值的研究中發現的相似。相反，基於95%特異性的臨界值不會隨著疾病在人群中的流行而改變，並使我們有可能更好地選擇兒童進行OFC測試，考慮到陽性挑戰的高風險。即使在同一研究人群中，這兩種臨界值也可能產生不同的結果[44］．

2. b)

   在不同的研究中所選擇的預測值水平的差異(例如90% vs. 95%)可能會大大改變擬議的截斷值。

3. c)

   方法學質量(例如，采用少量DBPCFC的研究，具有較高的偏倚風險或包括少量患者);d)患者選擇或陽性OFC定義的差異(例如一項研究[14]認為在家裏出現晚期反應的OFC為陽性，如特應性皮炎或其他)。此外，一些變量可能會影響陽性SPT的風團大小，如設備類型或測試技術，商業提取物的成分和效力，以及“組胺皮膚反應性”[45，46］．

最後，風團的規模變化很大，取決於個體特征和地理環境，並可能隨時間而變化[47］．

實用臨床適應症

考慮到建議的截斷的巨大變異性，很難提出實際的臨床適應症。然而:

1. 一)

   在小於2歲的兒童中，建議的截斷似乎足夠均勻。方法質量最高的研究表明，5 KU的sIgEs的PPV截斷值為95%_一個/ L (138毫米鮮奶中PbP的特異性截斷率為98% [14］．至於商業提取物的SPT，唯一納入的研究是前瞻性的，但存在QUADAS-2偏差，提出了100%特異性的SPT截斷值為6 mm [22］．沒有一項研究提出了對單個CM蛋白SPT的截斷，有一項研究隻提出了對sIgE的截斷[18］．所有關於烘焙牛奶過敏的研究都沒有納入2歲以下的兒童;

2. b)

   在2歲以上的兒童中，很難定義CMA的實際臨界值。針對商業提取物或鮮奶的SPT提出的截斷值是不同的，可能是因為大多數研究包括任何年齡的兒童，在年齡組中沒有區分。對於單個CM蛋白，特別是sIgE水平，即使在使用相同的統計方法選擇方法學上有效的研究時，也記錄了截斷的巨大變異性。例如，兩項DBPCFC前瞻性研究[15，16]，過敏患病率相似(分別為62%和63%)，人口年齡相似(分別為1.5個月至7歲，平均11個月;11個月- 11.2年，平均13個月)，建議sIgE截止值為100% PPV 4.18和>50 KU_一個分別/ L。用於OFC的CM類型和數量或之前列出的其他已知因素(如方法質量)或未知問題可以解釋這些差異。至於烘焙牛奶過敏，針對特異性IgE和SPT切斷值的研究較少，方法學價值較低。然而，使用CM提取物，與新鮮巴氏奶相比，切割似乎更高。一項具有較低偏差和適用性風險的單一前瞻性研究顯示，當新鮮CMA患者用烤蛋糕刺破7 mm的風道直徑截斷值預測烘焙CMA時，PPV為100% [26］．

無論是用新鮮巴氏滅菌法還是用烤牛奶，都不能用建議的截止量來確定CMA的診斷。截斷可能受到許多因素的影響，特別是PPV截斷可能隻被認為在同一過敏單元中有用，隻有當它們有相似的過敏流行率時，才可能外推到其他中心。然而，在這些限製下，小於2歲的兒童，當sIgE與CM的比值高於5 KU時_一個/L或當商業提取物的SPT高於6mm或CM的PbP高於8mm時，應仔細評估通過OFC進行CMA診斷確認的真正需要。

CM:

牛奶

CMA:

牛奶過敏

DBPCFC:

雙盲安慰劑對照食物挑戰

淨現值:

消極的預測價值

離岸金融中心:

口服食物激發

PbP:

刺,刺痛

PPV:

陽性預測值

鍺矽:

特定的IgE

SPT:

皮膚針刺試驗

α大:

α乳白蛋白

βLG:

β乳球蛋白

不適用。

資金

作者聲明他們沒有資金來源。

數據和材料的可用性

數據共享不適用於本文，因為在當前的研究中沒有生成或分析數據集。

作者指出

作者和聯係

1. 意大利維特博貝爾科勒醫院兒科手術綜合科

   芭芭拉·庫莫

2. 兒科過敏手術部，聖朱塞佩·達·科波蒂諾醫院，科波蒂諾，勒，意大利

   關於柯西莫Indirli喬凡尼

3. 意大利羅馬S. Camillo-Forlanini醫院兒科複合外科

   Annamaria Bianchi & Mauro Calvani

4. 意大利墨西拿大學兒科

   普Arasi

5. 法國蒙彼利埃蒙彼利埃大學醫院呼吸疾病科過敏科

   大衛。Caimmi

6. 索邦大學Universités, UPMC巴黎06,UMR-S 1136, IPLESP, Equipe EPAR, F-75013，法國巴黎

   大衛。Caimmi

7. 意大利博洛尼亞sorsola - malpighi醫院兒科急診科

   阿裏安娜Dondi

8. 國家研究委員會生物醫學和分子免疫學研究所，意大利巴勒莫90100

   普La Grutta

9. L ' altratisticasrl，谘詢與培訓，生物統計辦公室，羅馬，意大利

   瓦倫提娜帕內塔

10. 初級保健兒科，ASL Salerno, Vietri sul Mare, SA，意大利

    瑪麗亞卡門Verga

貢獻

所有的作者都參與了數據的搜索和討論。所有作者閱讀並批準了最終稿件。

相應的作者

對應到芭芭拉·庫莫．

倫理批準和同意參與

不適用。

同意出版

不適用。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

出版商的注意

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再版和權限