新生兒食管閉鎖的病因學異質性和臨床變異性

背景

本研究的目的是確定食道閉鎖嬰兒的不同特征及其與住院期間新生兒護理水平、發病率和死亡率的相關性。

方法

我們回顧了2003年1月至2016年11月在我院NICU住院的所有食管閉鎖(EA)新生兒的病曆，並根據不同的臨床表現將其細分為4組;EA作為一種孤立形式(A)，伴隨一種單一畸形(B)，作為VACTERL關聯(C)，並在一種綜合征或多種先天性畸形實體的背景下(D)。

結果

我們招募了67例EA患兒(伴氣管食管瘺或不伴氣管食管瘺)，分組如下:A組31.3%，B組16.4%，C組26.8%，D組25.3%。閉鎖類型在不同組間無統計學差異。C組和D組的死亡率較高，特別是與先天性心髒缺陷相關的患者。

在幸存者中，我們發現考慮到有創機械通氣和全腸外營養的天數，以及住院時間和出院時的校正胎齡，不同的生長性進化和預後概況。

結論

在遺傳和綜合征實體的背景下，與VACTERL基因和綜合征實體的嬰兒相比，盡管重症監護水平更高、更複雜，但與VACTERL基因和綜合征實體相關的受試者顯示出較低的死亡率。

最早記錄於1670年的一個胸聯體女性雙胞胎，食道閉鎖(EA)被認為是一個普遍致命的異常。在20世紀50年代，由於姑息性措施的失敗，兒科外科醫生開始成功地通過胸膜外入路、氣管食管瘺(TEF)結結和單層食管吻合治療這些嬰兒[1］．盡管精細的手術方法和圍手術期新生兒護理的最高質量改進，但這些嬰兒繼續麵臨呼吸窘迫(RDS)、全腸外營養(TPN)、醫療設備和感染等額外風險，出生體重低的嬰兒更容易受到感染[2]及相關的主要畸形[3.］．

伴或不伴TEF的EA是解剖變異異質性譜的一部分[4從孤立的EA到孤立的TEF，通常被歸類為A) EA沒有TEF，與長間隙EA (LGEA)相關;B) EA伴近端TEF;C) EA伴遠端TEF，是EA最常見的形式;D)雙TEF EA;E)無EA的TEF;F)食管狹窄。EA在歐洲的患病率約為每10,000例分娩2.43例(95%可信區間2.30至2.57)[5]，多發生在男孩、白人、首次懷孕、高齡母親、患有ea的患者的兄弟姐妹中。此外，約一半的病例與其他畸形相關，高達10%的病例發現於特定的染色體或單基因疾病。染色體異常包括三體(21、13和18);22q-， 13q-， 17q-， 16q24微缺失綜合征，Opitz綜合征。單基因突變與Feingold綜合征、CHARGE綜合征(coloboma、心髒缺陷、後鼻孔閉鎖、生長遲緩、泌尿生殖係統和耳朵異常)、AEG綜合征(無眼症和生殖器異常)、Pallister-Hall綜合征、Opitz G綜合征、Fanconi貧血綜合征、Goldenhar綜合征、beckwithwiedemann綜合征、Martines-Frias綜合征和VACTERL相關[6］．我們的目的是確定食道閉鎖嬰兒的不同特征以及與新生兒護理水平、住院期間發生的發病率和死亡率的相關性。

經我院倫理委員會批準後，我們進行了回顧性研究，包括2003年1月至2016年11月在大學醫院NICU住院的所有受EA影響的連續嬰兒，包括先天和外生嬰兒。在研究期間，我們的NICU是西西裏島西部獨特的一級新生兒外科單位的轉診單位，新生兒重症監護和外科工作人員在接觸EA影響的新生兒時都遵循整體同質治療策略。

經胸膜外開胸診斷後，在術前無需氣管支氣管鏡檢查的情況下，盡快進行手術修複和瘺管的胸膜外結紮。短間隙EA (SGEA)行食管段端到端吻合術，LGEA行臨時胃造口術伴或不伴宮頸造口術。

術後，所有SGEA患兒均繼續進行個化鎮痛和機械通氣，並維持經吻合器食管(TAFT)，以縮短TPN持續時間，降低膽汁淤積的風險。

我們將患者分成四組;(A) EA是一種孤立疾病，(B) EA與單一伴發畸形相關，(C) EA與至少兩種椎體缺陷、肛腸畸形、心血管畸形、腎髒畸形或上肢畸形相關，與VACTERL相關(OMIM #192350)， (D) EA與一種綜合征或多種先天性畸形實體相關，有或無分子遺傳學診斷。

我們從醫療記錄中收集了患者的孕齡、多胞胎、圍產期和人體測量數據、EA類型(食管兩端之間的“長間隙”定義為大於3cm或大於2個椎體高度的間隙)[7]、手術天數、並發症、敗血症、共病和死亡率。在出院或轉移到心髒外科病房的幸存者中，我們考慮了有創機械通氣(IMV)時間、TPN和住院時間。

根據意大利新生兒生長圖表(INES圖表)，我們定義小胎齡(SGA)為所有出生體重小於10百分位的新生兒[8］．

我們分析了組間、臨床和預後參數之間的相關性。統計分析由開源的統計R指揮官和p-value≤0.05被認為是顯著的。單因素分析采用分類變量卡方檢驗和Fisher檢驗，連續變量t檢驗、Wilcoxon檢驗和kruskal - wallis檢驗，最後我們進行逐步多變量分析[9］．

我們研究了67例患有EA的新生兒樣本，其中男性36例，女性31例，(54%對46%，p =。5431)，在研究期間，新生兒重症監護室住院總人數中，患病率為3.1%。

平均出生體重為2470 g(範圍，500-4050 g)，平均胎齡為36.6周(範圍，25.1-41.4)。早產兒29/67(43%)。

我們將患有EA的嬰兒樣本細分為四組，按患者數量表示，類別如材料和方法部分所述:A組21例(31.3%)，B組11例(16.4%)，C組18例(26.8%)和D組17例(25.3%)。

我們分析了在不同層麵考慮的幾個變量，如表所示1．

在患者水平變量中，我們發現A組和B組的中位胎齡明顯高於C組和D組(分別為39.4-37-35.8-36周;p =。出生體重(2940-2640-2055-2000 g);p =。000033)，頭圍百分數(71-68-50-19;p =。0328)，阿普加在第1分鍾和第5分鍾得分(p =。045年和p =。分別為0279)，但多胞胎沒有差異(p =。15)閉鎖的類型(p =。79)。SGA患兒多見於C組和D組，但無統計學意義(p =。059)。

先天性心髒缺陷(CHD)在C組和D組比B組更常見(60%比19%)p =。0064)，嚴重的冠心病，包括大室間隔缺損和法洛四聯症，僅在C組和D組出現(29%;p =。001)導致了較高的死亡率。多元邏輯回歸分析的死亡率變量見表2．

手術水平變量，包括手術介入時的年齡(中位數2天，範圍1-5天;p =。127)、手術類型，初次端端吻合和TEF閉合或臨時胃造口伴或不伴宮頸造口(p =。71)，組間差異無統計學意義。

按照Gross分類，在總樣本中，EA的C型(90%)流行，A型(7%)和D型(3%)占其餘病例的比例。

LGEA為9/67(13.4%)，四組平均分布(p =。396)。

LGEA患兒除1例外均行臨時胃造口術。唯一一例接受簡單端到端吻合術的LGEA是一個雙胞胎，早產，患有Beckwith Wiedemann綜合征。

6名嬰兒發生敗血症(8.9%;p =。6615)，並在所有病例中通過抗生素治療成功解決。3例發生急性腎功能衰竭;2例與VACTERL相關，1例與Charge綜合征，導致其中2例死亡。

15.6%的嬰兒發生早期手術並發症(氣胸、乳糜胸、吻合口漏、聲帶麻痹)，差異無統計學意義(p =。33)。一例存活的伴有VACTERL的早產兒發生II級腦室內出血。

手術前死亡發生在1例伴有VACTERL的極早產兒和1例伴有18三體的嬰兒。

14/65名嬰兒(21.5%)發生術後死亡，其中6/36名男性和8/29名女性(p =。3)， C、D組嬰兒高於A、B組(36.3%比6.25%;p =。008)。

考慮到在全球樣本中三個分類係統(Waterston, Montreal和Spitz)中最壞的預後類別，我們確認除了Spitz分類外，與死亡率密切相關。這些結果可能部分與全球樣本中較高的平均出生體重有關。

對幸存者(51/67)的重症監護變量進行分析，IMV的長度(p =。036)及TPN (p =。025)組間差異有統計學意義。其中C組患者IMV持續時間最長(9天)，TPN持續時間最長(13天)。無論如何，胃造口術並沒有縮短TPN的持續時間(沒有胃造口術的患者為7天對9天;p =。42)。

不包括兩名心髒手術轉院嬰兒的幸存者住院天數有統計學意義(中位數為21、29、65、45天;p =。00007)以及出院時的校正胎齡(42.3,41.4,46.7,43.8周;p =。025)。有趣的是，有VACTERL關聯的嬰兒顯示了最長的住院時間，這與該組幸存者所需的主要全球護理複雜性有關。

盡管在早產預防、新生兒重症監護管理和手術方法方麵取得了進展，但EA患兒的管理仍然具有挑戰性。在最近的論文中，早期和晚期發病率以及死亡率被認為是主要結果，旨在定義EA預後概況的分類基於出生體重[2，3.，10]、肺損傷和先天性異常的嚴重程度[11]及重大心髒異常[3.，10］．EA患兒的治療特點是對新生兒進行高強度的輔助，主要包括個體化手術方法、鎮痛鎮靜、心肺穩定和營養支持。考慮到EA的病因異質性和不同的解剖和功能損傷，我們旨在調查EA患兒的各種新生兒特征，將其細分為四組，包括新生兒醫師所麵臨的主要不同的表現條件，與提供的新生兒援助的強度水平相關。

在研究期間，外科和新生兒重症監護以及外科工作人員在接觸受EA影響的新生兒時遵循整體同質治療策略，一旦確診，試圖盡快進行手術幹預。

我們將67例EA患兒分成上述四組。據我們所知，所選變量是首次考慮到EA患兒的不同臨床特征進行分析。因此，我們的目的是確定四組患兒在臨床特征和新生兒護理強度水平方麵的異同。

在研究期間，手術團隊沒有改變術前方法，術前沒有進行氣管支氣管鏡檢查(TBS)，這證實了最近歐洲的一項調查，該調查顯示隻有43%的受訪谘詢師在術前例行進行TBS檢查[12］．

Auxological數據

在我們的樣本中，高早產率(43%)被普遍認為是發病率和死亡率的主要危險因素，在C組和D組(平均胎齡分別為35和36周)中更為常見，而在a組和B組中決定了伴隨的出生體重較低，具有統計學意義。盡管如此，SGA條件，如前所述[13]在畸形情況較複雜的嬰兒中並不普遍，且在各組中分布均勻。

雙胞胎的畸形率較高[14，15]，在我們的樣本中，盡管患有EA的雙胞胎更多地出現在VACTERL和綜合征嬰兒中，但這一發現在統計學上不顯著，可能與樣本小有關。

D組中明顯較低的頭圍百分數可以被認為是這類嬰兒更複雜的體質特征的一部分。

盡管在我們的樣本中冠心病的患病率很高，但我們發現隻有在C組和D組中存在嚴重的冠心病(法洛四聯症和血流動力學顯著的室間隔缺損)，而在B組中從未出現單獨的伴隨EA的畸形，這表明有機會對共同的胚胎起源進行遺傳谘詢[16］．

手術幹預天數

初步手術修複食管和關閉伴隨的瘺最好在第一天進行，以防止肺炎。在文獻中，平均手術間隔時間為22 - 24小時[17]至4天[18]，在綜合征性LGEA或晚手術轉診的情況下，進行端對端吻合的間隔時間最長(平均48.5天)[19］．我們的平均手術間隔時間為2天(範圍1-5天)符合早期治療策略。

通氣支持

術前氣管插管是不良預後因素[20.我們的樣本中有三個嬰兒。2例與VACTERL相關，均早產，手術修複後死亡，1例足月，外胎，孤立EA發生出生窒息，手術修複前拔管。

在EA患兒樣本中，作為一個整體來看，插管天數的平均長度並不總是與IMV花費的天數相對應，因為在CPAP過程中需要維持ET [21］．所述通氣支持的平均天數從少於4天不等，96小時前拔管頻率較高[21]至9.6天(範圍1至106天)[18］．術前插管被認為是嚴重呼吸係統疾病的一個指標，當>5天[20.］．Bagolan等人。[19]建議，為防止破裂性吻合力，對EA患兒進行至少6天的麻痹和輔助IMV治療。在我們的樣本中，鎮痛一直與IMV相關，我們在四組患者中注冊了相似的IMV中位長度，從5到9天不等，在統計上顯著長於C組和D組(p =。036)。

TPN

術後TPN難以脫機(≥30天)被認為是預後較差的因素[20.]，術中放置TAFT [17據報道，與沒有喂食管的嬰兒相比，TPN持續時間縮短至12天。在我們的機構，放置TAFT是常規操作，早期嚐試從TPN斷奶，導致組間有統計學顯著差異。A、B和D組的中位持續時間為10天，而與VACTERL相關的嬰兒的中位TPN持續時間較長(13天)，可能是由於伴隨的腸道畸形。早期去除中心靜脈導管和機構感染監測方案降低了敗血症的風險，在我們的樣本中僅影響8.9%。

滯留時間

在C組和D組的嬰兒中，也觀察到出院時校正胎齡的LOS延長。這些發現與此類嬰兒更複雜的全球臨床情況有關，也可將C組的LOS延長歸因於TPN的中位持續時間較長，而將D組的LOS延長歸因於頻繁的中樞性低張力影響喂養技能[22］．15.6%的嬰兒發生早期手術並發症(氣胸、乳糜胸、吻合口漏、聲帶麻痹)，組間無統計學差異，因此不認為是導致長時間LOS的原因。因此，我們將觀察到的較高的LOS歸因於較長的時間來實現充分的消化自主到出院。

我們的結果並不完全符合De Jong等人的結論。[23]，他們報告了非孤立性EA患兒的LOS時間較長，但在統計學上不顯著。我們假設，統計顯著性方麵的不同結果可以歸因於我們采用的更明確的分組細分。因此，在我們的樣本B組(EA伴單一畸形)顯示較低的強度水平，其他“未孤立的EA”。

在我們的研究中，我們發現EA患兒在重症監護階段的差異與眾所周知的分類和個體生長性和病理特征有關。根據臨床表現對四組的樣本細分顯示出顯著差異，病情越複雜，重症監護水平越高。在非孤立的EA中從未發現重大心髒異常為獨特畸形。在具有遺傳和綜合征實體的EA嬰兒中，與非VACTERL遺傳和綜合征實體的嬰兒相比，與VACTERL相關的受試者顯示出較低的死亡率和較高的重症監護水平。

冠心病:

先天性心髒病

EA:

食管閉鎖

IMV:

侵入性機械通氣

LGEA:

EA的時間間隔

RDS:

呼吸窘迫

SGA:

對於孕齡來說太小了

SGEA:

EA短差距

塔夫特:

Trans-anastomotic喂食管

TBS:

Tracheobronchoscopy

微軟:

氣管食管瘺

不適用

資金

作者聲明他們沒有資金來源。

數據和材料的可用性

本研究中使用和/或分析的數據集可根據合理要求從通訊作者處獲得。

作者和聯係

1. 新生兒重症監護病房，a.o.u.p。健康促進和婦幼保健科學部" G。亞曆山德羅”，巴勒莫大學，阿方索佐丹奴街3號，意大利巴勒莫，90127

   埃托雷·皮羅，英格麗德·安妮·曼迪·希爾茲，馬裏奧Giuffrè，喬瓦尼·庫法羅，西蒙娜·拉·普拉卡，文森佐·安東尼，費德裏科·馬蒂納，朱塞佩·普喬和喬瓦尼·科塞略

2. 小兒外科單位。A.O.U.P.“P。健康促進和婦幼保健科學部" G。亞曆山德羅”，巴勒莫大學，阿方索佐丹奴街3號，意大利巴勒莫，90127

   馬塞洛Cimador

貢獻

EP對研究進行了概念化和設計，對數據庫進行了收集和統計分析，並對稿件進行了嚴格的審查。IAMS設計了數據采集儀器，對數據庫進行了統計分析，並對手稿進行了嚴格的審查。MG進行了遺傳谘詢。GC收集數據庫。SL進行了臨床評估和超聲檢查。VA進行了基因谘詢和計劃的基因檢測。FM進行了臨床評估。GP對數據庫進行了統計分析，並對手稿進行了嚴格的審查。MC實施手術診斷和治療策略。GC監督臨床評估並修改最終手稿。 All authors contributed to clinical evaluations of the patients, approved the final manuscript as submitted and agree to be accountable for all aspects of the work.

相應的作者

對應到埃托雷•Piro．

倫理批準和同意參與

從所有參與研究的新生兒父母處獲得與流行病學和臨床報告相關的書麵知情同意。這項研究得到了巴勒莫醫科大學倫理委員會的批準。

同意出版

不適用。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

出版商的注意

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