維生素K缺乏症:病例報告和現行指南的審查

背景

維生素K是一種脂溶性維生素，是凝血因子II、VII、IX、X和蛋白C、s活化的必要輔助因子。在新生兒期，維生素K缺乏可能導致維生素K缺乏性出血(Vitamin K deficiency hemorrhage, VKDB)。

案例展示

我們提出的情況下，2個月零20天的白人男性，提出從注射疫苗的地方出血。出生時口服維生素K預防。新生兒期正常。全母乳喂養，每日口服維生素K 25 μg。懷疑為遲發性維生素K缺乏性出血。完全康複後靜脈注射維生素K。

結論

盡管口服預防，我們的病例發展了一個VKDB:有必要修改現行指南，以規範不同臨床條件下的時間和劑量。

維生素K是一種脂溶性維生素，是凝血因子II、VII、IX、X以及蛋白質C和s激活的必要輔助因子。維生素K缺乏可能導致維生素K缺乏性出血(VKDB)。VKDB是一種止血障礙，其中凝血參數可以通過補充維生素K迅速糾正。VKDB一詞取代了新生兒出血性疾病的措辭，因為維生素K缺乏性出血也可能發生在出生後時期。

國際標準化比值(INR)≥4或凝血酶原時間(PT)大於正常值的4倍，同時存在正常的血小板計數和正常的纖維蛋白原水平，建議進行診斷。診斷確認需要維生素K依賴因子劑量，通過靜脈注射1毫克維生素K可迅速糾正其水平[1］．

VKDB有不同的形式:早期、經典和晚期。

早期症狀發生在出生後24小時內，其母親在懷孕期間服用抗驚厥藥物(卡馬西平、苯妥英和巴比妥酸鹽)、抗結核藥物(異煙肼、利福平)、某些抗生素(頭孢菌素類)或維生素K拮抗劑(華法林)，但在分娩前未接受維生素K預防治療[1］．未補充維生素K的高危新生兒的發病率從6%至12%不等。典型形式發生在出生後24小時至7天之間，多為特發性;在以前的研究中，未接受維生素K預防的足月出生的發病率為0.25 - 1.5% [2]和0,01 - 0,44% [3.］．經典的形式與維生素K在胎盤中的低轉移、母乳中的低濃度、新生兒腸道中缺乏胃腸道菌群以及在開始母乳喂養時通常發生的新生兒期口服攝入量低有關。晚期出現在出生後第2周至第6個月之間，在出生後3至8周之間達到高峰;它的發病率為1/15.000-1/20.000，它是典型的純母乳喂養的嬰兒或新生兒吸收不良或膽汁淤積，因為維生素K的吸收密切依賴於膽汁的腸道利用率。出血表現主要累及胃腸道和皮膚，晚期亦可累及中樞神經係統[4,5］．晚期VKDB發病率和死亡率顯著，死亡率高達20-50%，以腦積水、腦萎縮、腦病、癲癇和發育遲緩等神經係統缺陷為特征[6］．

母乳喂養被認為是VKDB發生的危險因素，因為母乳維生素K濃度(中位數2.5 mg/L [0.85-9.2 mg/L])明顯低於目前可用的配方奶(4-25 mg/100千卡大約相當於24-175 mg/L) [7,8］．母乳喂養的嬰兒在出生後6個月內平均每日維生素K攝取量< 1毫克，而配方奶喂養的嬰兒攝取量平均高出100倍[9］．

維生素K缺乏導致合成被稱為PIVKA的羧化不足的蛋白質(由維生素K缺乏誘導的蛋白質)，無法結合鈣，因此不活躍。PIVKAs從肝髒釋放到血液中，其水平隨著缺乏症的嚴重程度而增加。然而，pivka在母乳喂養的嬰兒中更為常見[10］．

我們報告一例2個月零20天的白種人男性，因第一劑六價肺炎球菌疫苗注射部位出血而就診。

患兒於孕41周由無血緣關係的父母緊急剖宮產出生，出生體重3200 kg, 5min Apgar評分10分。他的母親報告說在懷孕期間沒有使用藥物，以前有過流產。出生時口服維生素K預防。新生兒期正常。他接受純母乳喂養，每天補充25 μg維生素K和400 IU維生素D。

入院時，他的總體狀況相當好，他是清醒的和有反應的，有有效的哭泣和年齡相符的神經學發現。雙大腿前區可識別疫苗注射部位，左腿注射部位輕微出血，無水腫征象。心肺活動正常，生命體征正常(血壓70/46 mmHg，心率126 bpm，呼吸次數30次/min，體溫36℃)。

血液檢查顯示進行性貧血，最低血紅蛋白值為7.8 g/dl(實驗室結果見表)1)．凝血因子用量低(因子II 2%，因子VII 4%，因子IX 2%，因子X 5%)，而因子V正常值(128%)。腹部和腦部超聲排除了持續出血。3例糞便彈性蛋白酶檢測及HIV、HCV、HBV、巨細胞病毒、EBV、HHV-6、細小病毒B19血清學均陰性(巨細胞病毒IgG陽性)。

根據臨床病史和實驗室檢查結果，懷疑是維生素K缺乏性出血“晚發型”。靜脈注射維生素K (Konakion 10 mg)，同時持續輸注氨甲環酸1 g。考慮到血紅蛋白值較低，輸血後無不良反應。

服用維生素K後，觀察到凝血參數恢複正常，貧血持續(Hb 8.8 g/dl)。治療因此繼續口服維生素K，鐵和葉酸補充。

住院期間無進一步出血等症狀。放電時凝血參數正常(PT 12.4 s, INR 0.94, aPTTs 28.5 s, aPTT-r 0.98, PLT 328000 /μl，纖維蛋白原414 mg/dl)，血紅蛋白值升高(Hb 9.8 g/dl)。患兒出院，指征是繼續口服維生素K補充Konakion 10 mg，每周兩次，直到斷奶。

自1961年以來，美國兒科學會建議所有新生兒接受0.5-1毫克的單次肌肉注射維生素K來預防VKDB [11］．

2015年NICE指南重申了出生時服用維生素K的建議;他們特別建議，為預防VKDB，所有新生兒都應肌肉注射1毫克維生素K。如果父母拒絕肌肉給藥，建議多次口服給藥。這些建議的依據是，有證據表明，在臨床上，肌肉注射維生素K比口服給藥更有效，而且多次口服劑量的維生素K對於母乳喂養的兒童獲得足夠的預防晚期VKDB發作的保護是必要的[12,13］．

加拿大兒科學會和加拿大家庭醫生學院於1997年發表並於2014年再次確認的聯合立場聲明建議，所有新生兒在出生後6小時內應給予單次肌肉注射維生素K劑量(出生體重≤1500 g時0.5 mg或出生體重≥1500 g時1.0 mg)。如果父母拒絕肌肉注射維生素K，建議在第一次喂食時口服2毫克維生素K，然後在2至4周注射第二劑，在6至8周注射第三劑[14］．兩份實踐指南提供了類似的建議，一份來自不列顛哥倫比亞省圍產期服務[15]和溫尼伯地區衛生局的一份[16］．

1992年，Golding等人報道了肌肉注射維生素K預防後兒童患癌症的風險增加[17］．然而，隨後的研究表明，出生時靜脈注射維生素K預防與兒童腫瘤發展之間沒有顯著相關性[18,19］．但自從戈爾丁等人的報告以來，口服維生素K的趨勢越來越明顯。

出生時口服單一劑量維生素K可有效預防經典VKDB，但不能預防晚期VKDB，因為與肌肉注射相比，口服維生素K的活性持續時間較短。事實上，研究表明，單次口服維生素K後，兩周內維生素K水平就會下降到沒有補充的水平。有幾種機製可以解釋肌注維生素K的主要療效，包括口服給藥後吸收不良和肌注部位的蓄積效應[20.］．

雖然很明顯需要口服多於一次劑量，特別是在純母乳喂養的嬰兒中，但關於預防晚期VKDB的最佳口服維生素K方案，文獻中沒有共識。在缺乏證據的情況下，預防策略在給藥途徑和使用維生素K的劑量方麵存在差異，不僅在國家之間存在差異，而且在同一國家內部也存在差異，如意大利。因此，研究了各種連續口服方案(表2)，但缺乏比較其療效和安全性的臨床試驗。

主要來自幾個歐洲國家的流行病學數據表明，最有效的劑量策略似乎是連續口服預防，每周劑量為1毫克(丹麥方案)或每日劑量為25 μg(荷蘭方案)，持續3個月。特別是，丹麥方案是基於Hansen等人於2003年發表的一項重要研究，該研究確定，在出生後直接口服2毫克維生素K的初始劑量後，在生命的前3個月內每周口服1毫克維生素K，其效果與出生時肌肉注射1毫克維生素K相同[21］．隨後，荷蘭於2008年發表了一項2005年的監測研究，證明每日25 μg劑量對預防特發性晚期VKDB無效。為此，作者建議所有母乳喂養的嬰兒在1至13周內將維生素K的每日劑量增加一倍至50 μg，以防止患有潛在膽汁淤積性肝病的嬰兒出血[22］．

最近Witt等人評估了出生時口服1毫克維生素K的預防方案，然後在第2至13周內每天150 μg，是否足以預防母乳喂養嬰兒的VKDB。他們在高危組(例如膽道閉鎖未確診兒童)的數據顯示，與出生時單次肌肉注射2毫克維生素K的方案相比，這種方案不能成功地預防這些兒童的VKDB。他們得出結論，母乳喂養嬰兒的預防方案包括出生時口服1毫克維生素K，然後在第2至13周內每天服用25 μg或150 μg，不能充分預防仍未診斷為膽道閉鎖的母乳喂養嬰兒的VKDB。他們認為這種不充分的預防也存在於尚未診斷出其他形式的新生兒膽汁淤積症的嬰兒中。在他們的研究中，通過出生時單次肌肉注射2毫克維生素K的方案獲得了有效的預防[23］．

然而，純母乳喂養的健康新生兒的VKDB病例，盡管在出生時進行了肌肉注射預防，已被描述，這表明單劑量肌肉注射維生素K的預防可能不足以預防所有晚期VKDB病例[24,25,26］．

考慮到這些報告，自2004年以來，意大利新生兒學會建議所有純母乳喂養的新生兒在第2至14周齡期間口服維生素K [27］．

在我們的臨床病例中，兒童出生時口服維生素K，隨後每天口服25 μg。盡管他沒有膽汁淤積病或吸收不良，但僅母乳喂養是唯一的危險因素，但他患上了遲發性VKDB。

母乳喂養兒童的報告晚VKDB邀請我們去反思的問題預防在母乳喂養的嬰兒和審查指南的需要,特別是,劑量口服補充維生素K的孩子隻有母乳,考慮,此外,那頂帽子口服補充取決於父母的合規管理形式的維生素滴(真正的風險,認為劑量小於所需的劑量)。

最後，盡管有證據表明肌肉注射在預防晚期VKDB方麵有重要療效，主要是在有危險因素的兒童(母乳喂養、未知的膽汁淤積或吸收不良)中，在缺乏共同指南的情況下，仍有一些出生中心在出生時常規進行口服預防。

2015年NICE指南建議所有新生兒肌肉注射1毫克維生素K，以預防VKDB。如果父母拒絕肌肉給藥，建議多劑量口服作為第二種選擇。這些建議是基於以下證據，即肌肉給藥在臨床上比口服給藥更有效，並且多次口服維生素K是必要的，以獲得足夠的保護，防止母乳喂養的兒童遲發性VKDB [12,13］．

然而，出生時開始給藥後，口服藥物的確切劑量和時間尚不明確[28］．另一方麵，在出生時肌肉注射維生素K(未隨後口服補充)的兒童中也有遲發性VKDB病例的報道[24,25,26］．

沒有關於出生時肌注預防和口服補充後晚發型VKDB發生率的數據[29］．

應進行研究，以評估出生時接受維生素K肌肉注射預防的兒童與口服維生素K預防的兒童的晚發型VKDB發病率，並進行相同的連續口服補充方案。

基於這些結果，我們認為有必要對VKDB預防指南進行回顧，以規範不同臨床條件下的時間和劑量。

中樞神經係統:

中樞神經係統

印度盧比:

國際正常比率

好:

國家健康和護理卓越研究所

PIVKA:

維生素K缺乏引起的蛋白質

PT:

凝血酶原時間

VKDB:

維生素K缺乏性出血

沒有確認

資金

Maria Rosaria Marchili，寫了手稿的初稿，沒有給任何人任何資助或其他形式的報酬來完成手稿。

作者及隸屬關係

1. 意大利羅馬聖奧諾弗裏奧廣場4號，紅十字會兒童醫院，傑蘇兒童醫院兒科和傳染病科

   Maria Rosaria Marchili, Alessandra Marchesi, Simona Bianchi, Lelia Rotondi Aufiero和Alberto Villani

2. 托爾維爾加塔大學兒科，羅馬，意大利

   Elisa澳網

貢獻

她寫了手稿。她收集了臨床和實驗室數據。MVG:為了撰寫討論，她回顧了當前的指導方針。她收集了參考書目。AV:他審閱了手稿。手稿上列出的每一位作者都已看到並批準了本版本手稿的提交，並對手稿承擔全部責任。撰寫手稿的MRM沒有獲得任何資助或其他形式的報酬來完成手稿。所有作者都閱讀並批準了最終的手稿。

相應的作者

對應到Maria Rosaria Marchili．

發表同意書

已獲得患者父母/法定監護人書麵知情同意，以發表本病例報告及任何隨附圖像。這份書麵同意書的副本可供本刊主編查閱。

請聯係作者獲取表格。

相互競爭的利益

作者宣稱他們之間沒有利益衝突。

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