自動吸鼻裝置對喘息兒童上呼吸道和下呼吸道症狀的影響:一項試點病例對照研究

背景

上呼吸道感染時正確吸入鼻分泌物對下呼吸道症狀的頻率和嚴重程度的影響從未被研究過。該研究旨在測試在寒冷季節，使用自動鼻吸器清潔反複喘息的兒童的鼻腔是否能改善上呼吸道和下呼吸道症狀。

方法

喘息兒童(3-72個月)的家長回答問卷，學習使用配備自動吸鼻器的霧化器(病例)或不配備自動吸鼻器(對照組)(DuoBaby, OMRON，日本)。在為期90天的監測期間，父母填寫了一份電子日記(BreathMonitor, TPS，羅馬，意大利)，記錄孩子上下呼吸道的症狀。

結果

89 /91例患者(43例，46例對照組)完成研究。天數較少，較高(25.0% vs 46.4%，p= 0.004)或更低(21.8%∶32.8%，p= 0.022)氣道症狀和吸入沙丁胺醇天數較少(12.2% vs 16.9%，p< 0.001)。上呼吸道症狀發作時間較短[4.3天(95%CI: 3.8-4.9) vs 5.7天(95%CI: 5.0-6.4)];p= 0.007]但同樣頻繁[2.3 (95%CI: 1.8-2.8) vs 2.6 (95%CI: 2.2-3.0)，p= 0.122]。同樣，下呼吸道症狀的發作時間也趨於縮短[3.8天，(95%CI: 3.4-4.2) vs 4.4天，(95%CI: 4.4 - 6.0)]。p= 0.067),但不是那麼頻繁[1.9(95%置信區間:1.5—-2.3)和2.1(95%置信區間:1.7—-2.4),p= 0.240]。

結論

在我們的初步研究中，在有反複喘息病史的兒童中使用自動鼻吸器與寒冷季節呼吸健康的改善有關。

上呼吸道和下呼吸道感染以及喘息是嬰兒出生後兩年內就醫的首要原因。它們在世界範圍內的社會和經濟負擔是巨大的。1，2］．呼吸道感染的一線治療通常基於局部藥物，而不是全身藥物。局部治療包括用於下氣道的皮質類固醇和β2激動劑，以及用於上呼吸道的皮質類固醇、鼻腔抗膽堿能藥物和減充血劑[3.，4］．可使用計量吸入器(MDI)、霧化器或其他設備給藥[5，6］．年輕的家庭，主要是西方社會的家庭，尤其是他們的第一個孩子，沒有受過良好的訓練，無法麵對孩子呼吸道感染的正常後果[7］．因此，上呼吸道感染(URI)和下呼吸道感染(LRI)往往會導致不必要的頻繁就醫、損失工作日和過度使用抗生素治療等。[7，8］．

上呼吸道感染和下呼吸道感染通常有相同的病因和危險因素，它們在病理生理上有聯係，而且經常出現相關的情況[9，10]，從而產生“聯合氣道疾病”的概念[11，12，13］．在UAD的概念下，及時和適當的URI治療被認為有利於減輕LRI的負擔。特別是，保持鼻腔“無”粘液(吸痰，灌洗)是大多數兒科醫生治療uri的另一個建議。然而，這一建議通常不被父母重視，目前尚不清楚這種幹預是否能夠改善孩子的呼吸健康。

該研究旨在驗證以下工作假設:在寒冷季節，使用自動鼻吸器對反複喘息的兒童進行適當的鼻腔清潔，可以改善上呼吸道和下呼吸道症狀，並減少藥物的使用。為此，我們隨機監測有喘息史的學齡前兒童的日常症狀和β -2腎上腺素能吸入(沙丁胺醇)的使用情況。在3個月的監測期內，病例組患者接受了帶有自動鼻吸器的霧化器在家使用，對照組患者接受了相同的霧化器，但不帶鼻吸器。

研究人群與設計

“免呼吸嬰兒”研究是一項關於設備輔助鼻吸對呼吸健康影響的病例對照研究。該研究分為時間“0”(T0)訪問、監測周期和時間“1”(T1)訪問。2016年12月至2017年2月期間，在參與的臨床中心因上呼吸道和/或下呼吸道症狀尋求治療的兒童被作為報名候選人進行檢查。符合條件的標準是:1)在過去12個月內發生一次或多次醫生診斷的需要吸入沙丁胺醇的喘息和/或複發性咳嗽;2) 3至72個月;3)對德語有足夠的理解能力;4)家中是否有可連接ADSL的智能手機和/或個人電腦。排除標準為:1)解剖畸形導致慢性鼻腔和/或支氣管梗阻;2)嚴重慢性病;3)擬交感神經藥物使用禁忌症; 4) intention to move away from Berlin during the monitoring period. Recruited patients were further randomized and allocated to one of the two groups: cases receiving the nebulizer with nasal aspirator and controls receiving the nebulizer without nasal aspirator. The study design included a first visit (T0), followed by a monitoring period and by a final visit (T1).

T0訪問

在第一次研究訪視(T0)期間，醫生向家長詳細告知了研究方案和程序。家長們回答了一係列關於社會人口信息和症狀的問題。研究護士指導家長霧化器的設置、使用和清潔。並指導患者使用鼻吸器。所有家長都被要求在護士的監督下在辦公室正確使用DuoBaby噴霧器在咳嗽或喘息時吸入沙丁胺醇安瓿的能力和(僅限情況)其鼻吸器。要求家長“根據需要”使用鼻吸器，即在出現鼻部症狀時(如鼻塞、鼻漏、打噴嚏等)。研究護士指導家長正確檢查鼻腔是否無粘液，何時開始/結束使用吸鼻器。電子日記“BreathMonitor”(TPS，羅馬，意大利)的移動應用程序(App)下載並安裝在父母的智能手機上。向家長解釋了App的正確使用方法。

監測期間

在監測期間，由患者父母通過電子日記(e-Diary) (BreathMonitor®，TPS, Rome, Italy)記錄患者症狀和藥物使用的逐日數據以及生活質量數據。家長被要求在T0訪問後的第二天開始填寫電子日記(附加文件)1:表S1)。監測期≥90天。患者可以像往常一樣按照常規程序向醫生和同事谘詢。“呼吸監測器”應用程序包括關於上呼吸道和下呼吸道症狀的問題，它們的觸發因素和對日常生活的影響，以及日常藥物的使用。還登記了住院、醫生或護士會診。

T1訪問

在監測期結束時，每個兒童再次接受檢查(T1次來訪)。家長填寫了三份問卷:A)監測期間與兒童呼吸健康相關的症狀和生活質量;B) DuoBaby噴霧器單元的使用情況(可用性、驗收、功效等)(附加文件1:表S2);C) DuoBaby吸鼻器的使用情況(僅限病例)(可用性、接受度、療效等)(附加文件1:表S3)。

DuoBaby設備

“DuoBaby”噴霧器(歐姆龍醫療保健，京都，日本)已經過全麵測試，並通過歐洲共同體的標準兒童使用認證(附加文件)1:圖S1)。該設備配備了兩個不同的霧化頂部，其中一個是專門用於治療上呼吸道(MMAD約9 um)和一個用於治療下呼吸道(MMAD約4 um)。此外，DuoBaby還包含一個鼻吸器，由於文丘裏效應，它可以產生一個吸力在0.15到0.2巴之間的真空。產生的吸力允許粘液從鼻腔中去除，並收集在收集室中。

隨機化

根據外部研究人員使用R統計軟件(R Core Team, 2014)， version 3.2.3編寫的簡單隨機化列表，按治療組和對照組1:1的比例分配每個患者進行隨機化。分配序列的每個名字都被放進按順序編號、不透明、密封的信封中，隻有在參與者的名字寫在相應的信封上後，醫生才在T0訪問時打開。醫生登記分配，然後告知患者。每個患者的分配組對分析數據的統計學家一無所知。

主要和次要結果

本研究旨在驗證一種工作假設，即使用自動吸鼻器對反複喘息兒童的鼻腔進行定期和適當的清潔，可以改善上呼吸道和下呼吸道症狀。

作為次要目標，該研究測試了定期輔助抽吸是否改善了與兒童呼吸健康相關的家庭生活質量，並減少了寒冷季節藥物的使用。此外，還測試了噴霧器(箱體和控製器)和吸入器(箱體)設備的可用性、可接受性和耐受性。

樣本大小

在研究環境中(Pizzulli博士及其同事的辦公室)，符合條件的兒童類別在“感冒”季節(1月至4月)因喘息和/或複發性咳嗽而就診和/或住院的平均頻率約為每月1.5次。這對應於4個月(≈120天)觀察期的6次發病。我們認為在使用DuoBaby鼻吸器的兒童組(病例)中，該發生率至少降低了12%(即從6次發作降低到5.3次發作，標準偏差為1)。考慮到alpha誤差為5%，冪為90%，每組需要43名受試者。考慮到15%的退出率，每組招募50名患者。

統計分析

分類數據彙總為數字(n)和頻率(%)，定量數據彙總為均值/中位數和標準差(SD)/四分位間距(IQR)。在尊重條件的情況下，采用卡方檢驗或Fisher檢驗來評價組間類別數據的相關性。采用Mann - Whitney U檢驗比較組間定量非正態分布變量。為了評估定量數據的正態分布，應用了Shapiro-Wilk檢驗。監測期間呼吸道症狀的嚴重程度是根據電子日記收集的數據在個體水平上計算的。在組水平上，對於每個參數，所有病例或對照組記錄的每種症狀的累計天數分別指的是所有病例或對照組報告的累計天數。在個人層麵上，對於每個參數，出現症狀的天數百分比被稱為患者記錄的天數總和。我們將上呼吸道或下呼吸道症狀的發作定義為從最後一天無症狀到最後一天有症狀記錄之間有症狀的時間(天數)。采用多水平混合效應來考慮相同患者的重複測量，以分析發作持續時間。一個p-value < 0.05為有統計學意義。使用R統計軟件(R Core Team, 2014)， 3.2.3版本進行統計分析。

研究人群特征

91例有上氣道和/或下氣道症狀的患者符合納入標準，並被1:1隨機分配到接受鼻吸器霧化治療的病例組(n= 45)或接受霧化器而不使用鼻吸器的對照組(n= 46)。接受噴霧器+鼻吸器的組中有2例患者沒有完成監測期，因此被排除在分析之外(圖2)。1)．61名(69%)參與者為男性，月平均(SD)年齡為32.5歲(20.5歲)。其中大多數是白種人(76%)，母親回答問卷的頻率更高(64%)。兩個研究組在一次或多次感冒以外的咳嗽事件和哮喘嚴重程度的間接標記物(睡眠障礙、緊急事件、住院天數和缺席幼兒園/日托的天數)的頻率上沒有觀察到顯著差異(表2)1)．

患者對霧化器和鼻吸器的評價

兩組中超過90%的參與者認為DuoBaby噴霧器易於使用和清潔(表2)．總體而言，27個家庭最初在實施霧化時出現了小問題，通過進一步谘詢研究護士迅速解決了這些問題。僅有2例患兒不耐受霧化。絕大多數家庭報告使用噴霧器後症狀有所改善(80%，病例;69%(對照組)，會在接下來的冬季再次使用它(70%，病例;69%(對照組)，並會向其他家庭推薦該儀器(77%，病例;79%，對照組)(表2)．

大多數參與者認為“DuoBaby”吸鼻器易於組裝和清潔(表3.)．分別有19%和54%的家庭認為吸除鼻分泌物非常成功或部分成功。同樣，分別有17%和46%的父母認為吸痰後鼻腔症狀有很大或部分改善。大約50%的家長觀察到使用鼻吸器對孩子的睡眠、飲食和整體健康有積極影響(表2)3.)．當隻檢查年齡小於或大於24個月的孩子的父母時，這些值沒有變化(未顯示)。

呼吸道症狀和吸入沙丁胺醇的頻率

病例和對照組在T0次就診後監測的平均天數(95% CI)分別為102(90-113)和111(102 - 120)。使用帶有鼻吸器的霧化器的患者吸入沙丁胺醇的頻率低於不使用鼻吸器的患者(12.2% vs 16.9%)。p< 0.001)(圖2)．在按年齡組分層後，這種差異僅在24個月以上的兒童中觀察到1:圖S2)。有任何上限的天數的平均百分比(25.0% vs 46.4%，p= 0.004)和較低(21.8% vs 32.8%，p= 0.022)使用鼻吸霧化器組氣道症狀明顯低於不使用鼻吸霧化器組(表4)．其中流鼻涕天數占比有統計學意義。與對照組相比，病例的咳出頻率降低(14.7%對20.3%，p< 0.033)，而兩組間喘息頻率分析無差異(表24)．根據使用控製治療(吸入皮質類固醇，ICS)對樣本進行分層後，最相關的關聯仍然顯著(表2)5)相比之下，年齡分層後，僅在年齡大於24個月的兒童中，觀察到的上呼吸道和下呼吸道症狀差異更強且顯著(附加文件)1:表S4)。以上患者每月平均發病次數[2.3 (95%CI: 1.8-2.8) vs 2.6 (95%CI: 2.2-3.0)，p= 0.122)或降低(1.9(95%置信區間:1.5—-2.3)和2.1(95%置信區間:1.7—-2.4),p= 0.240]使用霧化器和不使用鼻吸器組的呼吸道症狀(圖2)。3.)．相比之下，以上發作的持續時間[4.3天(95% CI: 3.8-4.9) vs 5.7天(95% CI: 5.0-6.4)，p= 0.007)和低(3.8天,(95%置信區間CI: 3.4 - -4.2)和4.4天,(95%置信區間:4.4—-6.0),p= 0.067]與對照組相比，兩組患者的呼吸道症狀分別顯著或略微縮短。4)．當比較兩組患者出現症狀的累計天數時，不僅上呼吸道和下呼吸道症狀的天數更少，而且喉嚨疼痛、耳朵疼痛和睡眠障礙的天數也更少(附加文件)1:圖S3)。

主要發現

我們在德國完成了89名喘息學齡前兒童的病例對照研究，在寒冷季節監測了3個多月。為了在家中治療孩子的呼吸道症狀，我們為所有家長提供了相同的霧化器，無論是配備(病例)還是不配備(對照組)自動鼻吸器。我們觀察到，與對照組相比，患者上呼吸道症狀和咳嗽負擔顯著降低，霧化沙丁胺醇的使用也較低。我們的初步研究結果表明，用自動裝置定期吸入鼻腔可以改善氣喘兒童的呼吸道症狀。

鼻誤吸的臨床影響

我們的研究顯示，在接受或不接受常規控製治療(吸入糖皮質激素、LTRA和/或鼻用糖皮質激素)的兒童中，鼻吸入對上呼吸道和下呼吸道症狀的影響:a)病例中上呼吸道症狀的發作時間較短，但頻率並不低於對照組。這一觀察結果表明，感冒期間定期吸鼻可能會加速緩解鼻病毒感染，但不能防止其複發。B)咳嗽負擔的減輕表明，感冒期間經常吸鼻可能會防止鼻後滴涕(鼻粘液在咽部的轉移)，即眾所周知的咳嗽誘因[14］．

鼻後滴液可能是將鼻誤吸與呼吸道症狀改善聯係起來的最重要因素。上氣道炎症的藥物治療可改善支氣管高反應性和咳嗽[15，16，17，18，19］．我們的研究結果表明，特別是在24個月以上的兒童中，即使是簡單的機械去除鼻腔粘液也可以改善下氣道的症狀，減少沙丁胺醇的需求。上氣道和下氣道之間的密切關係已在文獻中反複出現[20.，21，22］．

更難以解釋的是，為什麼在病例中減少使用沙丁胺醇並沒有減少喘息或呼吸困難的頻率。我們隻能推測，父母在識別喘息時遇到了困難，這個問題在以前的許多研究中都有報道[14，23，24］．另一方麵，咳嗽(一種類似哮喘的症狀)頻率的降低可能導致父母減少給孩子服用沙丁胺醇。

父母對吸鼻的意見

大多數家長認為DuoBaby設備的霧化器和吸鼻器的操作、組裝和使用都很簡單，對用戶很友好。此外，大多數家長認為吸入沙丁胺醇對兒童症狀的影響是有用和非常有效的。約四分之三的患兒家長認為摘除鼻分泌物完全或部分成功，約三分之一的患兒家長認為使用自動鼻吸器對孩子的呼吸道症狀沒有益處。考慮到研究人群的廣泛年齡範圍和分布，包括嬰兒、幼兒和學齡前兒童，這一結果並不令人驚訝。

優勢和局限性

一個多世紀以來，在西方國家，清潔鼻子對改善兒童呼吸係統健康至關重要的觀念被廣泛接受。然而，據我們所知，我們的研究是第一次係統地探索吸鼻對上呼吸道和下呼吸道症狀發生的影響。此外，我們的研究是首批利用電子日記的研究之一，可以在長時間的觀察期內輕鬆監測患者的症狀和藥物使用情況。呼吸監測器電子日記彙編的高依從性和對這一診斷程序的良好接受度將在其他地方徹底討論。然而，我們必須承認我們的研究設計有一些局限性。首先，使用鼻吸器是“根據需要”規定的。因此，在本組病例中，使用鼻吸器頻率較高的患者也是鼻、支氣管症狀較嚴重的患者。與對照組相比，這種偏差妨礙了對使用鼻吸器與病例呼吸道症狀頻率降低之間因果關係的調查。其次，用於回答主要研究問題的研究人群不夠大，無法確定在監測期間哪個亞組患者對使用鼻吸器反應更好。第三，由於研究的性質，對照組沒有使用“安慰劑”吸痰器; moreover, the data on primary outcomes during the monitoring period were self-reported. Thus we cannot exclude a “placebo” effect due to the availability of the aspirator.

我們的研究首次表明，在一個中歐國家的寒冷季節，用自動裝置吸入鼻分泌物可以改善氣喘兒童的呼吸道症狀。該研究還表明，在兒童早期，霧化器聯合鼻吸器被廣泛接受和有效。需要進一步的研究來確定聯合鼻吸加霧化幹預對URI和LRI最有利的表型。這些未來試驗的結果也將回答這種新方法是否值得在兒童呼吸道疾病的治療指南中考慮。

• 2018年7月10日

  原文[1]在表5中有排版錯誤;這一點現在已經得到糾正．

置信區間:

置信區間

差:

四分位範圍

LRI:

下呼吸道感染

LTRA:

白三烯受體拮抗劑

MDI:

計量吸入器;

SD:

標準偏差;

UAD:

聯合氣道疾病;

URI:

上呼吸道感染

血管:

視覺模擬量表

我們非常感謝Jürgen Schwarze教授對手稿進行了批判性的修改。我們感謝三家診所的所有醫生和護士的貢獻，感謝所有家庭參與研究。我們也感謝查爾斯·克勞森先生的英文編輯。

資金

本研究由歐姆龍醫療保健有限公司資助。本公司不參與數據的設計、管理、數據收集、分析或解釋，也不參與稿件的撰寫或提交出版的決定。本文的內容反映了作者的個人觀點，而不是他們所在機構的觀點。本文以個人身份撰寫，Matricardi博士的作者身份獨立於Charité醫科大學。

數據和材料的可用性

本研究中使用和/或分析的數據集可根據合理要求從通訊作者處獲得。

作者及隸屬關係

1. 兒科過敏和肺病學的實踐，柏林，德國

   安東尼奧Pizzulli

2. 兒科肺科，免疫學和重症監護醫學係，Charité -柏林大學醫學，奧古斯滕堡廣場，1,13353，柏林，德國

   Serena Perna, Jakob Florack, Petra Wagner, Stephanie Hofmaier和Paolo Maria Matricardi

3. 普通兒科和兒科心髒病學實踐，柏林，德國

   安雅Bennewiz

4. 一般兒科和兒科過敏實踐，柏林，德國

   Holger Roeblitz

5. 意大利羅馬Sandro Pertini醫院兒科和兒科過敏症科

   薩爾瓦多Tripodi

貢獻

PMM構思並設計了這項研究，並在AP、JF和SH的輸入下撰寫了手稿;AP還與AB和HR進行了患者訪談和數據收集;JF還幫助驗證了應用程序;ST製定了平台細節和IT相關方麵;PW是本次研究的研究護士;SP對該研究進行了數據管理和統計分析。所有作者都閱讀並批準了最終的手稿。

相應的作者

對應到Paolo Maria Matricardi．

倫理批準並同意參與

該研究方案於2016年11月7日由柏林醫學委員會倫理委員會批準(應用程序編號Eth-41/16)。家長或合法監護人在報名時提供書麵知情同意。

發表同意書

家長或合法監護人在報名時提供書麵知情同意，方可公布任何個人資料。

相互競爭的利益

Matricardi博士報告來自OMRON Healthcare的補助金和個人費用。作者宣稱他們之間沒有利益衝突。

出版商的注意

beplay外围下载施普林格自然對出版的地圖和機構從屬關係中的管轄權主張保持中立。

這篇文章的原稿經過了修改。表5排版正確。

開放獲取本文根據創作共用屬性4.0國際許可協議(http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)，允許在任何媒介上不受限製地使用、分發和複製，前提是您對原作者和來源給予適當的讚揚，提供到創作共用許可證的鏈接，並注明是否進行了更改。創作共用公共領域奉獻棄權書(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)除另有說明外，適用於本條所提供的資料。

轉載及權限