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兒童過敏原免疫治療的未來展望:2018年及以後

beplay怎么下载安装體積44文章編號:80（2018）引用這篇文章

摘要

過敏原免疫治療(AIT)是目前唯一可用的免疫修飾和病原學治療患者的ige介導的疾病。在兒童時期，在鼻結膜炎和哮喘等呼吸道過敏性疾病的早期階段進行幹預是一種合適的治療選擇，因為這個階段的疾病進展可能更容易受到影響。越來越多的證據表明，口服免疫療法是一種有前途的治療方案，兒童持續性IgE介導的食物過敏。AIT在外源性特應性皮炎患者中的療效也在研究中，目前的結果有爭議。此外，AIT可能是預防新的致敏性或(新的)過敏性疾病發展的一種策略。然而，仍有一些方法上的批評，如:a)給藥方案和維持劑量都有很大的變化;B)管理規程不規範;C)副作用的描述和分類在不同的研究中是不同的，需要標準化;D)生活質量和衛生經濟學評價總體缺失。所有這些方麵都使兩項研究難以進行比較。 In addition, the content of major allergen(s) remains largely variable among manufacturers and the availability of AIT products differences among countries. The interest and the attention to AIT treatment are currently fervent and increasing. Well-designed studies are awaited in the near future in order to overcome the current gaps in the evidence and furtherly promote implementation strategies.

背景

據估計，全世界超過三分之一的人口目前至少患有一種過敏疾病[1］．特別是過敏性鼻炎、哮喘和食物過敏是主要的疾病。其發病率正在上升，特別是在兒童和青年中，他們與其家人和衛生服務一道承受著這些趨勢的最大負擔[1］．目前，大多數患者通過回避策略和對症藥物治療，疾病控製良好，生活質量可接受。然而，少數人仍有持續的症狀或仍有危及生命的過敏反應風險。過敏原特異性免疫治療(AIT)目前被認為是唯一能夠對ige介導的過敏性疾病產生疾病改善作用的臨床有效治療方法[1，2，3.，4，5，6，7，8］．AIT不僅可以使患者脫敏(包括對回避策略或藥物治療沒有反應的患者)，從而改善治療期間的症狀，而且還可以帶來長期的臨床效益，在停藥後可能持續數年。自1911年倫納德·努恩(Leonard Noon)首次報道花粉提取物皮下注射治療花粉熱的臨床療效以來[9，進行了AIT(圖。1)．通常使用皮下、舌下或口腔途徑。其他的，如表皮和淋巴內的正在調查中。在早期，過敏性提取物的質量和清晰度都很差。在了解過敏反應的病理機製方麵取得了實質性進展，從而提高了AIT在臨床實踐中的安全性和有效性。目前，AIT已被世界範圍內的兒科人群接受並常規處方用於呼吸道過敏和越來越多的食物過敏。然而，仍有一些空白需要填補，特別是在人工智能技術的長期效益和兒童使用方麵。AIT在外源性特應性皮炎患者中的療效也在研究中，目前的結果存在爭議[10，11］．更好地理解AIT的作用機製可能提高治療的臨床療效——同時為患者提供更短、更安全、更方便的策略——以及早期甚至初步識別AIT應答者。為了使人工智能技術成為針對患者的精準醫學，仍然需要精心設計的大規模研究。

圖1
圖1

過敏原免疫療法曆史上的裏程碑。河中的小島,過敏原免疫治療;點蝕電位,上皮免疫治療;FDA，食品和藥物管理局;IgE,免疫球蛋白E;ILIT Intralymphatic免疫治療;RDBPCT，隨機、雙盲、安慰劑對照試驗;SCIT皮下免疫治療;狹縫,舌下免疫治療;Th, T細胞助手; VIT, Venom Allergen ImmunoTherapy; WAO, World Allergy Organization; WHO, World Health Organization

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在下文中，我們將初步綜合目前對人工智能技術作用機製的認識。然後，我們從預防、過敏性鼻炎和食物過敏的角度描述了目前關於AIT的證據。最後，將討論目前的差距和解決它們的計劃。

AIT的作用機製和預測生物標誌物

AIT通過多種免疫途徑起作用[12，13］．作用機製包括誘導肥大細胞和嗜堿性粒細胞早期脫敏[14，15];特異性調節性T細胞和調節性B細胞應答的產生[16，17];過敏原特異性IgE、IgG4和IgA的調節[18，19，20.，21];靶器官黏膜效應細胞(包括肥大細胞)數量及活性下降[22),嗜堿粒細胞(23),嗜酸性粒細胞(24]和2型先天性淋巴樣細胞[25];循環中的嗜堿性粒細胞活性降低[9(圖。2)．然而，關於有效的人工信息技術所涉及的機製的詳細知識仍然缺乏。此外，尚不清楚改變的長期記憶是位於t細胞還是b細胞區。理解耐受性的誘導和持續機製是一個關鍵點，以確定新的和更有效的策略量身定製的個體模式和建立臨床反應的預測生物標誌物。到目前為止，已經研究了幾個候選的生物標誌物:IgE[總IgE，特異性IgE (sIgE)和sIgE/總IgE比值];igg子類(sIgG1, sIgG4包括sIgE/IgG4比值);血清IgE抑製活性(IgE- fab和IgE- bf);嗜堿細胞激活;細胞因子和趨化因子;細胞標記物(T調節細胞、B調節細胞和樹突細胞)和體內生物標記物(例如激發試驗)[26］．特別是，IgE比活性(比特異性IgE/總IgE比值)和血清IgE- fab目前被認為是潛在的替代候選生物標誌物;然而，數據並不一致[26］．為了探索過敏原特異性IgG4被推薦作為順應性的生物標誌物。還需要更多的研究來確認和解釋與AIT臨床反應的可能聯係。

圖2
圖2

免疫治療的免疫學作用機製:誘導Treg;IL-10和TGF-β的產生，細胞因子上調調節樹突狀細胞(regDC)和免疫調節靶細胞，如B細胞，肥大細胞/嗜堿性細胞，通過IgG4的產生下調IgE的產生，這是“阻斷抗體”

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藝術的現狀，未滿足的需求和未來的展望

一般考慮

幾項研究調查了AIT的有效性和安全性[5，6，7］．然而，由於研究之間的深度異質性，對現有證據的解釋仍然具有挑戰性。例如，他們在評估不同的人群。眾所周知，特應性遺傳在過敏性疾病發生的風險中起著重要作用。此外，有特應性致敏和/或特應性疾病早期表現(如特應性皮炎和食物過敏)的兒童出現其他過敏表現(如哮喘)的風險更高[27，28，29］．人群的年齡也是一個關鍵因素，因為表型表達可能隨著年齡的變化而變化，一些表現甚至可能自發消失[27，28，29］．個體研究的結果很難比較，因為研究不僅使用了不同的人群，而且使用了不同的方法(例如診斷標準;所使用產品的過敏原、配方和強度;日程安排;劑量;給藥途徑;幹預時間)和結果。此外，許多研究樣本量小，且缺少對混雜因素的調整。此外，並非所有使用的AIT產品都能提供足夠的數據來支持其在臨床實踐中的療效。因此，在開始使用特定產品治療之前，強烈建議對療效證據進行基於個別產品的評估[5，6，7］．為了在不久的將來促進縱向的、前瞻性的、精心設計的研究的發展，最終目標是為每個人量身定製的“精準醫療/預防”，識別當前證據中的差距是一個初步和強製性的階段。

預防

預防是主要問題之一，尤其是在兒科。此外，眾所周知，呼吸道過敏的臨床表現往往隨著時間的推移而改變，根據“自然史”，即所謂的“特應性行軍”。在典型的序列中，變應性鼻炎往往先於哮喘的發生，因此，它可以被認為是變應性哮喘發展的一個危險因素[27，28，29］．此外，隨著時間的推移，常常有發展新的敏感的趨勢:敏感的自然曆史通常開始於食物，繼續於環境過敏原(通常是塵蟎)，結束於花粉。然而，有些人一開始隻對沒有食物過敏原的蟎蟲、花粉或黴菌敏感[30.］．此外，基於分子的診斷表明，在大多數兒童中，IgE對單一過敏原源的反應隨著時間的推移而演變，變得越來越複雜:血清中IgE抗體的濃度逐步上升，無論是致敏分子的增加，還是針對任何單個過敏原分子的IgE抗體濃度的上升(所謂的“分子擴散”現象)[30.］．有趣的是，在季節性變應性鼻炎的發病前幾年(最多5年)就已經出現了“臨床前”IgE致敏，最初的特征是微弱和簡單的IgE反應，然後逐漸增加濃度和分子複雜性[30.，31］．因此，由於AIT是過敏性疾病中唯一的改善疾病的治療方法，已經有人提出並研究了AIT的潛在預防作用，不僅用於預防已確診的過敏性疾病患者的過敏性合並症的發展，還包括未致敏兒童(“一級免疫預防”)和仍健康、有特異性IgE抗體的兒童(“二級免疫預防”)的第一種變態反應性疾病的發生，以及有其他變態反應條件的患者的變態反應性致敏(“特應性的三級免疫預防”)[4］．當然，除了療效，另一個需要考慮的關鍵問題是安全性，特別是在健康個體的預防方麵。

目前的證據表明，對於因草或樺樹花粉引起的中度至重度過敏性哮喘的兒童和青少年，除了對過敏性哮喘症狀和藥物的持續作用外，建議進行為期三年的皮下或舌下AIT療程，以防止在停止AIT後長達2年的過敏性哮喘發作[4，32，33，34，35，36，37］．然而，基於兩項中度[33，35]和兩個高偏倚風險[32，34rct和一些CBA前後對照研究。一些試驗表明，對ait後2年以上的哮喘症狀發作和藥物使用具有預防作用[34，35］．然而，缺乏證據表明，由室內塵蟎或其他不同於草/樺樹的過敏原引發的AR [4，34，38］．總的來說，由於結果不一致，目前不能推薦AIT用於預防新的過敏反應，也不能用於過敏性鼻炎和/或哮喘患者，也不能用於健康人群[4，34，39，40，41］．由於缺乏證據，對於具有早期特應性表現的個體(如特應性濕疹和食物過敏)的AIT，以及在有或無特應性致敏的健康受試者中，對於預防過敏性疾病的發生，無法提出支持或反對的建議[4，42］．因此，雖然有證據表明AIT作為疾病修正治療的預防潛力，但還需要進一步精心設計的臨床試驗來確認AIT在預防過敏性疾病方麵的可能價值。他們還應考慮到安全狀況、衛生-經濟方麵以及生活質量(表2)1)．此外，戰略需要針對不同的情況，例如，計劃懷孕的婦女采取預防措施，如AIT，以降低其孩子發生過敏的風險，患有特應性皮炎和食物過敏的健康嬰兒和幼兒，患有AR的年齡較大的兒童，健康(有或沒有特應性致敏)的青少年/成人和患有過敏性疾病的青少年/成人。

表1 AIT預防證據的空白
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過敏性鼻炎

AIT是一種治療過敏性鼻炎/鼻結膜炎伴/不伴過敏性哮喘，且有證據表明對臨床相關吸入性過敏原有特異性ige致敏的患者的治療選擇[2，5，43］．當出現幹擾日常活動或睡眠的中重度症狀時(如變應性鼻炎及其對哮喘的影響，ARIA) [44]盡管采取了避免措施和藥物治療[2，5］．

由於AIT是過敏原特異性的，它的療效取決於對觸發過敏原的正確識別。這一概念符合“精確醫學”的觀點，並意味著對臨床病史的適當記錄和對環境暴露的確定[45，經診斷化驗證實[46］．在開AIT處方之前，應考慮與患者相關的任何特定(例如，無法控製或嚴重的哮喘和堅持治療)和產品特定的絕對或相對禁忌症。

舌下(SLIT)和皮下(SCIT)過敏原免疫治療是AIT治療呼吸道過敏的首選途徑。可選擇的分娩方式[如皮膚[47),皮內注射(48和淋巴內途徑[49]]最近正在接受調查，然而目前證據有限[2］．總的來說，目前的證據表明，SCIT和SLIT對AR都有效[2，5］．兩種給藥途徑都與症狀減輕和藥物使用有關。由於缺乏數據，在成人患者中證據強度較高，但在兒童患者中證據強度中等[2，5］．特別是，對於患有中度至重度季節性AR的兒童，目前建議在AIT治療期間，無論是連續的和提前的(即AIT至少在花粉季節前2個月開始，最好是在花粉季節前4個月開始)和提前/共季節性的AIT都具有臨床效益[2，5，50，51，52，53，54，55，56，57］．總的來說，沒有足夠的數據來確定SCIT和SLIT中哪一種最有效[2，5］．對於家庭塵蟎引起的常年AR，有證據表明連續AIT(包括SCIT和SLIT，後者以片劑形式，而不是水溶液形式)治療AIT的療效[2，5，58，59］．目前，兒科患者在停止AIT療程後至少1年(所謂的“長期療效”)的臨床益處的證據僅限於在因草花粉引起的季節性AR中持續至少3年的草花粉AIT(包括SLIT -片劑或溶液和SCIT) [2，5，50，60］．據我們所知，還沒有研究調查AIT對兒童長年性AR的長期療效，但有證據表明，成人AR患者持續使用SLIT片治療塵蟎[61］．此外，支持在HDM導致的哮喘兒童中使用SLIT的證據仍然很少[62］．影響AIT療效的因素有很多。一些因素與患者有關，包括多發性致敏、共存哮喘和學齡前兒童的特定問題。其他因素與過敏原相關，如:過敏原提取物的標準化(包括常見的過敏原-其特性在許多商業產品中仍然缺失和/或缺乏穩定性，如黴菌-和“孤兒過敏原”，影響少數患者);SLIT製劑和過敏原混合物的配方(一些具有酶活性的過敏原，如HDM，可能會影響SLIT滴劑的療效)。在開特定的AIT產品處方之前，對AIT適應症的仔細評估和基於單個產品的療效證據的評估是關鍵。在可用的情況下，應使用具有臨床療效證據的標準化AIT產品[2，5］．不幸的是，在發表的數據中，在研究設計(特別是使用的不同結果)、研究人群和評估的產品方麵存在很大的異質性。如上所述，這種異質性阻礙了可用數據之間的元分析和比較[2，5］．

許多差距仍未得到滿足(表2):為了解決這些問題，正在等待更多使用標準化產品的前瞻性多中心對照試驗。已經提出並試驗了新的聯合方法，以縮短療程，提高依從性和生活質量，同時降低不良反應風險並提高療效[63］．例如，在AIT提取物中添加了佐劑[例如TLR-4激動劑]64，65，66，67， TLR-9激動劑[68]]，在成人中有很好的效果。抗ige注射已與AIT方案相結合，在兒童中具有更安全的profile和保持有效性。然而，這種方法成本昂貴，而且在實現AIT維持後抗ige停藥的時間和方式上沒有達成一致意見[69，70］．另一種有吸引力的方法是使用重組AIT，因為它允許過敏原產品的精確標準化，並有可能基於個人過敏致敏性進行個性化治療[71］．這些有趣的方法有待進一步研究。

表2變應性鼻炎的AIT證據空白
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食物過敏

ige介導的食物過敏(FA)是一種潛在的危及生命的疾病[72]，對病人及其家屬的生活質素有負麵影響[73，74］．目前的標準方法包括:在發生過敏反應時，嚴格避免食用罪魁禍首的食物，並服用搶救藥物[75］．然而，對持續性FA患者來說，消除飲食可能是困難和令人沮喪的，尤其是那些在常見飲食中處於中心位置的食物(例如牛奶、CM和雞蛋，HE) [75］．然而，盡管努力遵守這一飲食，意外接觸導致不良反應是經常發生的[76，77］．在此背景下，考慮到過敏原給藥的潛在脫敏作用，對AIT進行了研究。最常見的給藥途徑包括立即吞下過敏原(口服免疫治療，OIT)。在現有證據的基礎上，OIT在臨床實踐中越來越多，盡管仍有少數符合條件的患者。OIT包括增加罪魁過敏原的劑量，直到食物能以通常的飲食劑量耐受。這種方法可防止意外過敏反應，並有助於改善受影響患者的營養狀況和生活質量[74］．許多使用牛奶、雞蛋和花生進行的臨床試驗一致表明，當使用OIT(脫敏)時，可以有效提高反應閾值，因此建議在4-5歲左右的持續性FAs兒童中，因為大多數患者自發地克服了他們的FAs到CM和HE。然而，尚不明確的是，當脫敏後，是否會持續長期耐受，而不依賴於正常的責任食物[3.，6，78，79］．不良事件可能會發生，但多數並不嚴重[6］．隻有在獲得父母知情同意後，才能在高度專業化的中心和嚴格的醫療監督下進行[3.，6，80，81，82］．研究了其他給藥途徑(如舌下、皮下和表皮給藥)[83，84，85，86]以及輔助治療(如omalizumab和益生菌)[87，88，89］．盡管AIT作為ige介導的食物過敏的積極治療手段已經成為一種新興的現實，但許多問題仍未得到解答。到目前為止，OIT的臨床試驗是非常不同的，因此他們的結果是不可比較的。差異包括劑量、數量和頻率、累積和維持階段的持續時間、使用的過敏原類型、患者特征、不良事件報告和輔助治療(表2)3.) [78］．為了標準化產品和驗證協議(最佳劑量和時間表)，評估脫敏過程的可持續性，提高AIT停藥後的有效性、安全性和對生活質量的影響，以及確定輔助療法(如奧瑪珠單抗和益生菌製劑)的作用，需要進行更大規模的、縱向的和設計良好的研究，采用更同質的方案[78］．

表3 FA-AIT證據的空白
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結論

通過對AIT預防、過敏性鼻炎和食物過敏的作用機製、有效性和安全性方麵的最新證據的概述，本講壇試圖衡量AIT目前未滿足的主要需求，以便在不久的將來促進縱向、前瞻性、精心設計的研究的發展，最終目標是為每個合格受試者量身定製“精準醫學”[90，91］．對作用機製的深入理解將改進當前的策略，並為免疫幹預提供新的策略，其中可能包括針對過敏原耐受的分子機製和效應因子和調節性T細胞亞群的相互調控。基於分子的診斷肯定會提高AIT處方的準確性，允許解剖真正的致敏和泛過敏原引起的交叉反應[92］．移動醫療技術可能會在患者IgE致敏模式識別的花粉接觸與患者症狀之間建立因果關係，並準確評估患者症狀的嚴重程度，因為AIT主要應應用於中重度鼻炎患者[2］．結合不同可用診斷工具的綜合方法可能實現更精確的病因診斷，從而獲得更好的AIT處方。然而，據我們所知，目前還沒有專門用於支持國際驗證算法實現的信息學工具。此外，綜合護理途徑的發展(教育和培訓)，包括初級和二級保健，以及高質量的AIT產品的可用性，基於單個產品的證據評估，以及旨在製定一個協調的國際方法來規範AIT產品的全球行動，以在臨床實踐中實施AIT。目前，人們對AIT治療的興趣和關注日益濃厚。將在不久的將來進行設計良好的研究，以克服目前證據方麵的差距，並進一步促進執行戰略。

縮寫

河中的小島:

過敏原免疫療法

CBA:

研究前後對照

CM:

牛奶

費爾南多-阿隆索:

食物過敏

HDM:

屋塵蟎

他:

母雞的蛋

OIT:

口服免疫療法

個隨機對照試驗:

隨機對照試驗

SCIT:

皮下免疫療法

狹縫:

舌下免疫治療

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下載參考

確認

我們感謝過敏兒童和他們的家人，多年來，他們以奉獻、耐心和善意參與了AIT兒科試驗。

數據和材料的可用性

對主要的醫學電子文獻數據庫進行了綜合檢索。

作者信息

作者和聯係

  1. 意大利墨西拿大學兒科過敏研究室

    Stefania Arasi和Giovanni Battista Pajno

  2. SIAF- Schweizerischers研究所für過敏和哮喘，瑞士達沃斯

    普Arasi

  3. 兒科過敏科，Bambino Gesù意大利羅馬兒童醫院

    普Arasi

  4. 意大利巴勒莫大學婦幼保健係

    喬凡尼Corsello

  5. 意大利羅馬巴比諾兒童醫院兒科和傳染病科Gesù

    阿爾貝托的同時

作者
  1. 普Arasi
    看來作者出版物

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  2. 喬凡尼Corsello
    看來作者出版物

    您也可以在中搜索這個作者PubMed穀歌學者

  3. 阿爾貝托的同時
    看來作者出版物

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  4. Giovanni Battista Pajno
    看來作者出版物

    您也可以在中搜索這個作者PubMed穀歌學者

貢獻

SA撰寫了手稿的初稿。GBP, AV, GC審閱了手稿。所有作者閱讀並批準了最終稿件。

相應的作者

對應到普Arasi．

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倫理批準和同意參與

不適用。

同意出版

不適用。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

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引用這篇文章

阿拉西，S，科塞洛，G，維拉尼，A。et al。兒童過敏原免疫治療的未來展望:2018年及以後。斜體字J Pediatr4480(2018)。https://doi.org/10.1186/s13052-018-0519-4

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關鍵字

  • 有濃度過敏原特異性免疫療法
  • 過敏性鼻炎
  • 過敏
  • 孩子們
  • 食物過敏
  • ige過敏疾病
  • 口服免疫療法
  • 預防
  • 含於免疫療法
  • 皮下免疫療法

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