新生兒壞死性小腸結腸炎的實驗室和影像學診斷現狀

壞死性小腸結腸炎仍然是新生兒重症監護病房極低出生體重兒的致命疾病。壞死性小腸結腸炎的病因和發病機製尚不明確。眾所周知，壞死性小腸結腸炎是繼發於多種因素的複雜相互作用，導致粘膜損傷，從而導致腸缺血和壞死。新生兒護理方麵的進展，包括複蘇和通氣支持技術，已經提高了早產新生兒的存活率，並同時發現了這種腸道疾病的發病率。

診斷可能很困難，在發病時識別嬰兒仍然是一項挑戰。早期診斷依賴於影像學表現，並立即開始治療，對於限製發病率和死亡率至關重要。此外，早期管理至關重要，可以挽救生命。

這篇綜述總結了改善新生兒預後所需的實驗室和儀器診斷策略，並可能預防顯性壞死性小腸結腸炎的發生。

壞死性小腸結腸炎(NEC)是一種以影響回腸、空腸和/或結腸的腸壞死為特征的疾病，是早產兒發病和死亡的主要原因[1］．“壞死性小腸結腸炎”一詞最早出現在20世紀50年代，當時Schmid和Quaiser [2描述了死於胃腸道壞死病變的嬰兒。然而，直到20世紀60年代，巴洛等人。3.]報道了一係列64名NEC患兒，並將其視為一種獨特的臨床實體。發病率從每1000個活產0.5到5不等，但NEC主要是一種極低出生體重兒的疾病，臨床表現為局性腸穿孔，在手術治療方麵是NEC的一個獨特亞群[4，5］．早產新生兒有許多腸道弱點，使微生物病原體侵入組織，造成嚴重的發病率和死亡率[6］．NEC的動物模型表明，先天免疫係統，特別是toll樣受體-4是NEC易感性的關鍵組成部分。該受體可識別脂多糖，因此是致病菌過度生長和跨越黏膜粘膜屏障易位的有效傳感器[7］．其發病機製尚不完全清楚;已經報道了幾種危險因素，如不成熟、缺血、腸道菌群改變、黏液蛋白屏障降低、腸道通透性增加、腸道免疫力下降和腸內喂養配方類型[8，9，10，11］．這種多因素病因導致了新生兒腸道氧化應激、炎症和壞死這一共同的最終途徑[8，9］．死亡率仍然很高;通常死於NEC的嬰兒(66%)很快就會死亡，需要新的治療幹預措施[7］．目前的治療方法包括經驗性使用廣譜抗生素、開始腸休息、腸減壓、輸液和肌力劑以支持心功能[12］．高達50%的NEC病例需要手術治療，包括切除壞死腸、回腸造口或吻合[12］．迄今為止，降低NEC發病率的主要和最有希望的方法在於預防NEC [13］．

本文總結了改善新生兒預後所需的診斷策略，如果可能的話，預防複雜NEC的發生。

實驗室診斷

早期和準確地識別NEC是臨床實踐的主要目標，但真正的早期診斷受限於缺乏任何高靈敏度和及時的檢測，以發現NEC的體征和確定將出現這種腸道疾病的新生兒[13，14］．到目前為止，臨床生物標誌物在預測NEC何時會發生或誰會發展為該病方麵還不可靠。在NEC影響的嬰兒中可以觀察到幾種生化改變，如白細胞計數升高或降低、血小板減少、代謝性酸中毒、葡萄糖不穩定和c反應蛋白水平升高[15，16]，但這些實驗室參數都沒有準確的敏感性和特異性。特別是，血小板中性粒細胞產物是否可用於評估NEC患者的預後，無論是從疾病程度還是生存率方麵。Ragazzi等人構建了ROC曲線來評估這些產品的特異性和敏感性之間的關係;它們顯示，中性粒細胞存活的ROC曲線下麵積為0.58，血小板為0.75，及其產物為0.71，表明這些最後一種作為存活指標的表現並不優於單獨的初始血小板計數;然而，鑒別多灶或全腸受累患者的ROC曲線顯示，血小板-中性粒細胞產物的曲線下麵積為0.69，其表現優於單獨血小板(0.65)或單獨中性粒細胞(0.64)[15］．

此外，炎症級聯的不同種類的成分，如c反應蛋白、血清澱粉樣蛋白A、趨化因子、細胞因子和白細胞介素，可以幫助準確診斷或預測NEC的嚴重程度和演變[17］．

Yang等研究了前白蛋白對重度NEC新生兒的診斷價值，結果表明該生物標誌物具有較高的敏感性和特異性，可能是診斷重度NEC(≥IIB)的重要價值[18］．

還有其他更具體的腸道損傷標誌物，如腸道脂肪酸結合蛋白(I-FABP) [19，20.]，從受損的腸細胞釋放到循環中並隨尿液排出，但這些還不適合臨床常規使用。Liebermann等人報道，血漿I-FABP水平可作為早期腸黏膜損傷的診斷標誌，如NEC [21］．幾項研究發現，I-FABP的血漿濃度是嚴重NEC (Bell 's III期)早期識別的一個特殊標記物，但對鑒別最初的Bell 's期作用不大[22，23］．關於血漿(I-FABPp)和尿液(I-FABPu)檢測NEC的I-FABP的潛在診斷價值，Schurink等人證明，I-FABPp和I-FABPu的敏感性分別下降到11-77%和5-50%，特異性很快達到100% [24］．因此，I-FABP判斷患者是否會發生複雜NEC的特異性隨著時間的推移逐漸增加，從發病時的75%到48 h後的91% [24］．然而，健康早產兒體內的I-FABP濃度變化非常大，血漿的半衰期很短，因此利用血漿或尿液中I-FABP濃度診斷早期NEC具有局限性。因此，I-FABP可用於識別患有晚期疾病並因此可能需要更廣泛切除的嬰兒[25］．此外，Heida等人最近的多中心研究表明，在手術NEC新生兒中，血漿和尿液I-FABP水平均與腸切除時間的長短密切相關，支持了I-FABP水平升高與壞死組織的程度相對應的假設[25］．

最近，其他創新的生物標誌物，如尿蛋白質組[26和peptidome [27]已被確認並與不良預後相關，包括疾病進展，但僅憑這些生物標誌物無法區分進展與非進展。然而，這些生物標誌物和其他臨床因素可以預測NEC的臨床亞群[26，27］．

克勞丁蛋白是緊密連接蛋白，已被確定為成人患者炎症性腸病和小鼠模型腸損傷的潛在生物標誌物。最近，有研究表明，與沒有NEC的新生兒相比，NEC新生兒尿中clauin -2水平升高;因此，該分子可能是早期NEC的潛在預測因子[28］．

多項研究表明，急性腸缺血、再灌注和細菌定位點與黏膜屏障衰竭、腸壁通透性增加有關，從而使d -乳酸進入門靜脈循環，門靜脈和全身血液中血漿d -乳酸水平增加[29］．此前，Garcia等人發現NEC患兒尿d -乳酸增加，且NEC患兒腸道細菌活性增加[30.］．最近，郭峰等人對NEC影響的早產兒血漿d -乳酸水平進行了檢測，發現其在早期顯著升高，與腸道疾病的總體程度成正比，沒有明確的敏感性和特異性[31］．作者假設，使用血漿d -乳酸水平作為腸道損傷的標記物可以作為NEC早期的診斷指標。

許多nicu采用的另一種檢測方法是常規糞便潛血(FOB)，其假設是與NEC相關的腸道損傷和炎症會導致糞便中有潛血[32］．Abramo等人進行了一項前瞻性盲法研究，對95名出生體重< 1800克、至少接受部分腸內喂養的新生兒進行了6周內隱性便血的檢測。58%的嬰兒在出生後的前6周有一個或多個FOB陽性結果，而在FOB陰性的嬰兒中NEC的發生率(9.8%)高於FOB陽性的嬰兒(3.7%)。因此，他們得出結論，隱匿性便血在該人群中很常見，似乎與NEC無關，顯示出FOB檢測對NEC診斷的敏感性、特異性和預測價值較低[33］．最近，Pickering等人評估了常規FOB檢測在鑒別極低體重嬰兒NEC的價值。他們證明，FOB檢測陽性出現在大多數超低體重嬰兒中，早產兒和宮內生長受限的幾率更高，但常規FOB檢測識別NEC的敏感性、特異性和預測價值都很低，結論是該檢測在NEC的早期診斷中沒有優勢[34］．

迄今為止，據我們所知，上述生物標誌物中沒有一種具有“理想生物標誌物”的特征，即定義明確的最佳臨界值、靈敏度和陰性預測值接近1.00、特異性和陽性預測值> 0.85以及常規臨床實驗室中每日或按需可用性[17］．

影像診斷

新生兒NEC活躍期的成像方式包括腹部平片和最近的腹部超聲。放射學影像在NEC的診斷中是必不可少的。Bell在1978年發表了NEC的臨床分期，這是將NEC分組到患者隊列的主要力量，而不是作為病例報告和係列[35］．過去三十年來，貝爾標準一直是NEC診斷和分期的主要標準。然而，Bell的分期已經被Walsh和Kliegman修改過了。36]，他將每個階段分為兩大類，並包括區分較輕和較嚴重疾病過程的體征，如腸鳴音缺失、腹部壓痛和腹水，以及指示酸中毒、血小板減少、中性粒細胞減少和彌散性血管內凝血的實驗室參數[36］．隨後，一種新的ANID分類法(有時稱為戈登分類法)被提出。37];盡管如此，貝爾分期仍被用作NEC診斷、分期和治療的實踐標準[35］．證實NEC診斷的腹部平片最重要的影像學表現是腸道氣積症、門靜脈氣體和氣腹[38］．在這十年中出現了開創性的突破，例如通風支持和父母的總營養，隨著這些技術的出現，越來越多的早產兒中出現了“新NEC”，他們因為這些技術而存活下來。一旦患者被確診為NEC (Bell 's 2期)，就有可能發生嚴重的腸道損傷。因此，及早發現腸道損傷並進行適當治療可能會阻止該病的發展[39］．腹部平片仍然是NEC診斷和隨訪的主要診斷工具。然而，有時不可能讓病人連續接受輻射。超聲檢查(美國)似乎可以替代目前標準的x射線檢查[40］．超聲是評估腸壞死的理想方式，因為它是非侵入性的，不涉及電離輻射的使用，可以很容易地在床邊進行。許多研究強調了超聲比腹部平片的諸多優勢，包括不暴露於電離輻射、不限製頻繁使用、可用性、在患者床邊使用的可能性、評估腸動力學指標、腸壁厚度、回聲、腸積氣、腸壁灌注率、確定腹腔內液體性質和估計量的能力[41，42]，但它的作用仍然被低估，而普通放射學仍然是診斷目的的黃金標準模式。在腹部超聲檢查中均可發現腸性積氣和門靜脈氣體，比x線平片更早發現[43］．此外，與x線平片相比，超聲能以更詳細的方式顯示腸壁，評估腸壁的厚度、灌注和蠕動情況;此外，其他資料，例如是否有遊離的腹腔氣體及是否有遊離的腹腔液體，均可從腹部超聲(US)獲得，以表明是否有腸穿孔。[44］．超聲檢查結果也有助於預測NEC的嚴重程度。Yang等人研究了腹部超聲在NEC診斷中的價值及其在評估疾病嚴重程度中的意義[45］．根據改進的Bell-NEC分期標準，納入84例新生兒，其中疑似NEC 44例，確診NEC 40例;根據臨床預後，將其分為治療組(n= 58人)和手術/死亡組(n= 26)，比較兩組間腹部超聲、腹部x線平片檢查結果的變化。確診NEC組，腹部超聲對門靜脈氣體及腸擴張的檢出率明顯高於腹部x線平片;手術/死亡組的腸擴張、腸壁增厚、腹膜積液、腹膜內遊離空氣檢出率明顯高於藥物治療組(P< 0.05)。此外，腹部x線平片顯示腸擴張和腹膜內遊離空氣在手術/死亡組中更為常見。因此，作者得出結論，超聲檢查可以預測NEC的嚴重程度[45］．在另一項研究中，NEC患者的腹部超聲和x線攝影有助於預測預後[46］．

直到今天，從科學文獻中還不清楚腸超聲檢查結果是否可以提供有用的預後信息，以幫助指導臨床決策。最近有報道稱，腸道超聲檢查可能有助於早期識別可能受益於手術治療的高危嬰兒[47］．作者進行了一項meta分析，確定了與NEC患兒預後不良相關的幾種腸道US特征。研究表明，與手術或死亡最密切相關的腸道超聲特征是自由空氣、蠕動缺失、複雜腹水和局灶性液體聚集;而其他輕微特征，如腸壁變薄、腸壁回聲增強、灌注缺失和腸擴張與手術治療或死亡有中度相關性。因此，所有這些發現都可能提示重要的額外腸道超聲檢查，可能有助於識別不良結局的高危嬰兒[47］．

腹部x光片檢測到的氣腹是唯一被普遍認為是手術指征的體征[48];然而，並不是所有患有腸壞死和穿孔的嬰兒都出現這種情況。此外，彩色多普勒超聲在描述NEC腸壞死時比腹部x線片更準確[49］．彩色多普勒超聲檢查腸壁無灌注比腹部x線檢查有無遊離空氣對NEC壞死腸的檢測更為敏感和特異性[49］．Faingold等人表明，彩色多普勒超聲在檢測壞死腸時比腹部x線攝影更敏感和特異性更高[38］．超聲和x線檢查異常是需要手術幹預的最有力的預測指標，包括x線檢查發現腸袢持續擴張和門靜脈氣體的證據，以及超聲檢查發現腸壁增厚、蠕動缺失和無回聲液體或局灶性液體聚集。因此，回聲液體和局灶液體的存在已被報道為外科幹預的指標[50］．其他研究也評估了計算機斷層掃描和磁共振成像的使用，但尚未發現這些模式在臨床實踐中有用[51，52］．

NEC的診斷通常依賴於臨床症狀和體征的組合，包括喂養不耐受、腹脹和血便，以及放射學特征，如腸積氣、門靜脈氣體和氣腹[14］．盡管NEC的預防、診斷和治療已經取得了改進，但唯一有效的策略是發展多學科規劃方法來減少NEC。個性化的治療策略將是理想的，但在“理想的”預測和診斷生物標誌物被發現之前，將不會輕易獲得。影像學診斷也在不斷發展。有文獻表明，腹部x線攝影和超聲檢查是迄今為止可以共同預測手術幹預必要性的技術[53］．

總之，在NEC演變為嚴重膿毒症之前，還需要進行幾項研究來發現治療策略，以減弱無法控製的炎症反應，並提供治療NEC的其他醫療機會[54］．

交貨:

糞便隱血

I-FABP:

腸脂肪酸結合蛋白

NEC公司:

壞死性小腸結腸炎

我們:

超聲檢查

出生時:

出生體重過低

作者感謝瑞特教授在整個研究過程中的支持，以及他對手稿的深刻評論。

資金

這項研究沒有從公共、商業或非營利部門的資助機構獲得任何具體的資助。

數據和材料的可用性

數據共享不適用於本文，因為在當前的研究中沒有生成或分析數據集。

作者和聯係

1. 墨西拿大學臨床與實驗醫學係，意大利墨西拿，1,98125

   加布裏埃爾D天使

2. 意大利墨西拿大學，成人和發育年齡人類病理科“Gaetano Barresi”，新生兒和兒科重症監護室，Via Consolare Valeria, 1,98125

   Gabriella D 'Angelo, Lucia Marseglia和Eloisa Gitto

3. 意大利墨西拿大學成人和發育年齡人類病理“Gaetano Barresi”兒科外科單元

   Pietro Impellizzeri, Angela Simona Montalto, Tiziana Russo和Carmelo Romeo

4. 意大利墨西拿大學Policlinico G. Martino醫院生物醫學和牙科科學及形態功能影像學腫瘤放射科

   新Salamone

5. 意大利卡塔尼亞大學波利利尼科-維托裏奧-伊曼紐爾大學醫院兒科和兒科急症科

   拉斐爾Falsaperla

6. 意大利巴勒莫大學婦幼保健係

   喬凡尼Corsello

貢獻

GD:研究稿件的構思和設計，協助撰寫稿件。PI:論文初稿的撰寫。LM-ASM:幫助起草手稿。TR-IS:對工作數據的獲取有重大貢獻。RF-GC-CR:對文章重要的知識內容進行批判性修改。審定稿。所有作者閱讀並批準了最終稿件。

相應的作者

對應到加布裏埃爾D天使．

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不適用。

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作者聲明他們沒有競爭利益。

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