魚油基脂質乳劑治療腸外營養相關性膽汁淤積症

背景

腸外營養相關膽汁淤積症(PNAC)是長期接受腸外營養的早產兒的嚴重並發症。大豆脂質乳劑(SLE)似乎在其發病機製中有作用，而魚油基乳劑(FOLE)似乎能夠逆轉膽汁淤積。本研究旨在評估FOLE逆轉PNAC的有效性。

方法

在非常早產嬰兒的前瞻性隊列研究中評估逆轉PNAC的有效性，並與曆史對照進行比較:26名嬰兒(27.0±2.6周GA;724±204 g)在SLE期間出現膽汁淤積的患兒轉移到FOLE治療，並與30例(27.3±2.5周GA 838±277 g)在診斷為膽汁淤積時繼續患有SLE的患兒進行比較。

結果

兩個研究組膽汁淤積逆轉的時間相同(45±21天vs 43±32天)。

結論

FOLE在逆轉膽汁淤積方麵似乎並不優於SLE。考慮到缺乏關於FOLE逆轉PNAC實際療效的決定性數據，需要更大規模的隨機試驗，主要是評估FOLE是否可能在PNAC預防而不是PNAC治療中發揮作用。

腸外營養(PN)是一種挽救生命的治療，為無法忍受腸內營養的早產兒提供營養。長期使用會引起嚴重的並發症，如pn相關性膽汁淤積症(PNAC)。PNAC的發生率是可變的，從12到85%，與胎齡成反比[1］．

PNAC的危險因素包括低出生體重、早產、長時間使用PN、缺乏腸內攝入、酶缺乏、遺傳原因、解剖因素、對膽汁淤積損傷的易感性以及與PN本身相關的因素。另一個危險因素是發生嚴重感染，這是由於PN輸注需要中央管路，以及腸內饑餓和免疫功能不成熟導致的細菌過度生長[2］．

PNAC最有效的治療方法是在切斷PN的同時增加腸內能量攝入，但約3-15%的患者會發展為終末期肝病，因此肝/小腸移植仍然是唯一的治療選擇。患有終末期肝病的膽汁淤積嬰兒在確診後的一年內死亡率幾乎達到100%，除非可以停止PN或進行肝/小腸移植[3.］．

靜脈內脂質乳劑似乎在PNAC的發病機製中具有重要作用[4］．一些報道和臨床研究發現，當用魚油基脂質乳(FOLE)取代標準的大豆基腸外脂質乳(SLE)時，PNAC發生逆轉[5，6，7，8，9，10，11，12］．

大豆乳劑可能與PNAC的病因有關，原因有幾個。它們富含ω-6脂肪酸，這種脂肪酸具有促炎代謝產物，可導致免疫功能受損。此外，大豆衍生的脂質乳劑含有植物甾醇，這是一組植物類固醇化合物，在動物模型中被證明可以減少膽汁流動，被認為具有肝毒性。相反，魚油乳劑富含ω-3脂肪酸代謝物，包括二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸，可以增強抗炎途徑[13，14，15］．

在這項研究中，我們評估了FOLE逆轉PNAC的有效性，這些患者均為出生體重極低的早產兒，在SLE時出現膽汁淤積。

本研究在NICU的A. Gemelli醫院進行。2010年1月，我們開始在符合以下標準的PNAC患兒中使用FOLE:出生體重< 1500 g, PN伴SLE超過14天，預測PN輸注> 30天。

所有PNAC患兒在確診時均由SLE轉為FOLE。我們對這些嬰兒進行前瞻性研究(FOLE組)，並將其與我們單位2005年至2009年收治的曆史隊列嬰兒(SLE組)進行比較。SLE組的嬰兒在診斷為膽汁淤積時繼續接受SLE。PNAC的定義是:在接受NP≥2周、無其他肝髒疾病(如囊性纖維化、先天性代謝錯誤和肝炎)的患者中，連續兩次測量直接膽紅素濃度≥2 mg/dL [1］．機構審查委員會批準了該研究，並獲得了FOLE組所有受試者父母的書麵知情同意。

我們用2005年至2009年住院的PNAC患兒作為對照組。當時SLE在診斷為膽汁淤積時繼續進行(SLE組)。

FOLE組在診斷PNAC時，開始使用魚油乳狀液(Omegaven, Fresenius Kabi, Italy)治療。患者接受1.5 g/Kg/死亡的魚油乳劑和0.5 g/Kg/死亡的大豆基乳劑(脂質內，費森尤斯卡比，意大利)。給藥總劑量為2 g/kg/die。維持極少量的大豆脂乳，以避免發生必需脂肪酸缺乏綜合征的可能性。

SLE組繼續接受大豆乳劑，劑量由之前接受的3.5 g/Kg/死亡減少至2 g/Kg/死亡。

主要研究結果是膽汁淤積逆轉所需的時間，定義為從治療幹預開始，連續兩次血清直接膽紅素< 2 mg/dL所需的時間。實驗室檢測，包括血清總膽紅素和直接膽紅素、脂質和凝血試驗，大約每隔一周前瞻性測量一次。同樣的數據也適用於SLE組。

記錄每個嬰兒的最大直接膽紅素水平、發病年齡和PNAC消退年齡。腹腔病理和敗血症的存在、PN持續時間、住院時間和死亡率也被考慮在內。

評估兩組基線差異的統計學意義t報告均值時進行檢驗(或報告中位數時進行Wilcoxon檢驗)和x²報告比例時進行測試(或有必要時進行費雪精確測試)。一個p數值低於0.05被認為有統計學意義。

基線時，兩組患者的特征無明顯差異(表2)1)．

兩組發生壞死性小腸結腸炎(NEC)的患者均行回腸造口手術。根據改良的Bell標準，所有NEC均為NEC分期>2a [16］．

兩個研究組的PNAC逆轉時間相同。診斷時間和PNAC的嚴重程度也類似(表2)．在兩組研究中均未發現血脂變化(高甘油三酯血症和高膽固醇血症)或凝血異常(數據未顯示)。

我們的結果表明，魚油基脂質乳劑在1.5 g/Kg/模時，具有與標準大豆脂質乳劑(2 g/Kg/模)相同的逆轉PNAC的效果。

FOLE組與SLE組具有可比性。事實上，除了脂質乳劑外，影響PNAC的變量沒有任何統計學差異。A)敗血症的數量沒有差異，考慮到住院時間幾乎完全重疊，我們可以合理地假設兩組患者每天的感染數量也相似。B)腸外營養的長度沒有差異，這可能被認為是腸內喂養的進展和數量的代理。C)所有患者均未接受熊去氧膽酸治療。

這些結果與過去十年文獻報道的結果形成對比，這些文獻顯示，與繼續接受大豆脂質乳劑的患者相比，接受魚油基脂質乳劑的患者的PNAC有消退的趨勢[5，6，7，8，9，10，11，12］．這種分歧可能是由於在曆史隊列的嬰兒中，PNAC的管理包括將總脂質攝入量降低到2克/公斤/死，而這種幹預本身就是解決PNAC的一種措施[17］．此外，我們研究中包括的少數嬰兒可能沒有發現主要結果的差異。然而，如果我們考慮每組患者的數量和獲得PNAC解決的天數的標準偏差，我們將能夠檢測到主要結果中至少10天的差異，alpha = 0.05和1-beta = 0.80。

我們的結果確實與Lam等人的結果一致，他們在前瞻性、雙盲、隨機對照試驗中發現，在4個月時，FOLE組和SLE組之間PNAC逆轉沒有差異，盡管他們注意到SLE組血漿結合膽紅素和丙氨酸氨基轉移酶顯著升高，表明使用魚油脂乳劑的PNAC進展較慢[18］．

最近一項調查不同脂質乳劑對幾個項目影響的係統綜述表明，從早產兒到18歲以下兒童，相關的實驗室或臨床結果存在有限的差異[19］．

我們意識到，使用曆史隊列進行比較可能會產生偏見，但可能影響PNAC發生和嚴重程度的變量如胎齡、敗血症和壞死性小腸結腸炎的發生率、腸外營養持續時間等在兩組中相似。此外，我們的研究結果並沒有阻礙人們對FOLE可能帶來的好處越來越多的興趣，但它們強調，關於FOLE在PNAC治療中的真正療效，還需要更多的信息。此外，我們的發現強調了一個事實，即使用脂質限製和脂質替代治療PNAC仍有爭議，需要進一步研究[20.］．

考慮到魚油乳劑對肝髒有潛在的保護作用，而且現有的大多數研究都是回顧性的，缺乏高質量的前瞻性隨機對照試驗，我們認為需要更大的隨機試驗來評估是否不僅僅是作為已建立的PNAC的治療，使用魚油乳劑應該作為一種預防方法，特別是對那些類別的新生兒，由於他們的特點，似乎傾向於較長時間的PN。

FOLE:

魚油脂質乳劑

PN:

腸外營養

PNAC:

腸外nutrition-associated膽汁淤積

係統性紅斑狼瘡:

大豆脂質乳劑

在當前研究中使用和/或分析的數據集可根據合理要求從通訊作者處獲得。

作者和聯係

1. 婦女和兒童保健部，產科和新生兒科，意大利羅馬拉戈·a·格梅利醫學基金會，意大利羅馬8,00168

   Simonetta Costa, Rossella Iannotta, Luca Maggio, Giovanni Barone, Francesca Serrao & Giovanni Vento

貢獻

LM, SC對概念和設計做出了巨大貢獻;SC、RI采集數據;GB、SC對數據的分析和解釋做出了貢獻;SC起草了手稿;GV、LM對手稿進行了批判性的修改，修改了重要的知識內容，並最終批準了即將出版的版本。

相應的作者

對應到Simonetta科斯塔．

倫理批準和同意參與

機構審查委員會批準了該研究，並在入組前獲得所有受試者父母的書麵知情同意。

同意出版

不適用。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

出版商的注意

beplay外围下载施普林格自然對出版的地圖和機構附屬的管轄權要求保持中立。

開放獲取本文根據創作共用署名4.0國際許可協議發布(http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)，該協議允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，前提是您適當地注明原作者和來源，提供創作共用許可的鏈接，並說明是否有更改。創作共用公共領域奉獻放棄書(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)除另有說明外，適用於本條提供的資料。

再版和權限