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有證據表明，OM-85對免疫反應的初級抗病毒刺激降低了小鼠對繼發性呼吸道細菌感染的易感性

beplay怎么下载安装體積44文章編號:112（2018）引用這篇文章

摘要

背景

病毒性呼吸道感染可促進細菌的重複感染，降低宿主的免疫反應效率。然而，我們最近通過一個小鼠模型證明，用細菌提取物OM-85進行預防性治療可以降低繼發性疾病的易感性鏈球菌（年代．）肺炎流感病毒感染後感染。

方法

為了更好地表征OM-85對肺炎鏈球菌進行事後分析，比較OM-85組和對照(BLANC)組小鼠在以下情況下的療效(生存)和發病體征(臨床評分、體溫和體重減輕):a)靜脈感染;b)主肺炎鏈球菌c)靜脈注射後。肺炎鏈球菌超級。

結果

在亞致死的靜脈注射劑量後，所有小鼠在第5天都存活了下來，在OM-85組和BLANC組之間沒有發現疾病體征的差異。然而，OM-85預處理在病毒感染後的第5天顯著降低了肺中的病毒載量，並在第10天減少了中性粒細胞炎症，同時增加了氣道中流感特異性CD8 + t細胞的比例。與病毒感染相反，暴露於肺炎鏈球菌在感染後第3天，BLANC組沒有小鼠存活，而在OM-85預處理小鼠中觀察到部分保護作用(20%的小鼠在第3天存活，第4天和第5天存活10%)。發病率數據證實了生存結果。有趣的是，在“超級感染”研究中，當小鼠暴露在亞致死的靜脈注射劑量下，然後是第二劑量肺炎鏈球菌感染後，BLANC組小鼠在第4天全部死亡。相比之下，OM-85治療組在第4天的生存率為70%，第5天仍然為50%，對臨床評分和第1天和第2天已經檢測到的體溫產生了積極影響。

結論

OM-85預處理對肺炎鏈球菌超級感染反映了來自宿主的強烈而直接的免疫反應，這一事件可以部分解釋為免疫係統的“非特異性”激活，是一般OM-85誘導的免疫反應對靜脈注射的積極“免疫效應”

背景

病毒感染是一般人群致病的主要原因，通常較為輕微，往往局限於上呼吸道[1，2］．然而，它們可能發展為下呼吸道感染(RTI)。在這些情況下，可能會發展成嚴重疾病，需要住院治療，並可能導致死亡[3.］．越來越多的證據表明，病毒性呼吸道感染可通過降低先天免疫細胞清除細菌的效率來促進細菌的超級感染[4，5]，通過破壞氣道上皮表麵，促進細菌粘附，但也抑製適應性免疫反應[6］．嚴重的鏈球菌（年代．）肺炎感染加重流感是這一係列事件的經典例子[3.，7，8］．增加複發性呼吸道感染易感性的機製總體上反映了宿主防禦效率低下[1，2］．出生後，免疫係統成熟並發展出有效控製感染的能力，宿主與環境之間的接觸是進化的絕對必要[9，10］．近年來，所謂的“衛生假說”支持了這樣一種觀點:生活在更清潔的環境中不僅會增加過敏和哮喘的風險，還會增加複發性呼吸道感染和其他呼吸道疾病的風險[11，12，13］．因此，基於模仿細菌作用的衍生物刺激免疫係統的治療，作為感染的“保護”作用的替代品，已被認為是一種合理的預防方法[14］．臨床報告支持這一概念，即接觸細菌成分也可能影響對包括病毒在內的各種其他呼吸道病原體的反應[15，16，17，18，19］．在兒童中，使用細菌提取物Broncho Vaxom™(在實驗研究中通常稱為OM-85)治療複發性呼吸道感染是有效的，不僅可以降低複發性呼吸道感染的頻率和持續時間，還可以降低複發性呼吸道感染的強度[16，17，18］．此外，OM-85甚至具有抗病毒作用，其機製最近在亞致死流感病毒感染的小鼠模型中得到了表征[20.］．在OM-85治療的動物中，肺組織中的病毒載量下降，支氣管肺泡灌洗液中流感特異性CD8+細胞毒性t細胞數量增加。在這些小鼠中，OM-85還導致了樹突狀細胞的非特異性成熟，與抗原呈遞有關的表麵分子過表達。同時，多克隆b細胞活化，血清IgG水平顯著增加，氣道中IgA和IgG有增加趨勢[20.］．有趣的是，在“超級感染”的研究中，易感性是次要的肺炎鏈球菌在流感感染後7天誘導的小鼠感染，OM-85可減少感染[20.］．OM-85是否對肺炎鏈球菌是否被先前的流感病毒誘導的非特異性免疫反應激活所增強尚不清楚。在一組初步的實驗中，OM-85在保護小鼠免受一種初級肺炎鏈球菌進行了檢測，但沒有報告結果，也沒有與繼發性流感後肺炎鏈球菌研究。對這些初步數據的評價，比較OM-85在以下方麵的活性:a)流感感染;b)主肺炎鏈球菌和c) Post-influenza肺炎鏈球菌超級感染，是本事後分析的目標。

方法

對原始研究設計的詳細描述已在原稿中詳細報道[20.]在此隻作簡要概括。在三項研究中，“流感感染”，“初級肺炎鏈球菌感染”和“肺炎鏈球菌在前10天，8周齡雌性BALB/c小鼠每天灌胃7.2 mg OM-85活性成分，相當於320 μL可溶性OM-85濃縮物，或其等效的不含任何細菌提取物的工程生物過程(簡稱“BLANC”)(圖1)。1a, b和c)．8周齡雌性BALB/c小鼠的數量為:A)“流感感染”:每組10隻小鼠至第10天，每組5隻小鼠於第5天進行瘢痕切除，以測定肺內病毒載量。B)“主肺炎鏈球菌感染”，每組5隻(見圖)，每組2 × 10隻，測定菌血症;C)在“肺炎鏈球菌超感染”，每組10隻小鼠至第10天，第5天每組5隻小鼠獻祭，用於測定肺內病毒載量。在"流感感染"和"肺炎鏈球菌在“超級感染”研究中，小鼠通過鼻內給藥，接受流感病毒株PR8的亞致死劑量(100空斑形成單位或PFU)。1 a和c)．在“原發性感染”研究中(圖4)。1 b)，進行了一組初步實驗，以確定的數量肺炎鏈球菌殺傷力。65隻(13組，每組5隻)經OM-85或BLANC預處理10 d的小鼠鼻內感染50 μL的白癜風肺炎鏈球菌含有四種不同CFU劑量的細菌溶液樣品:劑量A = 1.4 × 108菌落;劑量B = 7.0 × 107菌落;劑量C = 3.5 × 107菌落;劑量D = 1.75 × 107CFU [20.］．相比之下，在“肺炎鏈球菌“超級感染”研究(圖c)，肺炎鏈球菌以較低的CFU劑量(1.0 × 105)鼻內注射亞致死劑量(100 PFU)流感病毒株PR8 5天後。每日測量臨床評分(範圍從1到5)、體重和體溫，在流感病毒感染後的第0天至第5天或第10天，以及在流感病毒感染後的第0天至第5天肺炎鏈球菌感染和超級。疾病評分為1的是健康老鼠;疾病評分為2的小鼠表現出不適跡象，包括輕微的脊椎勃起，輕微的步態改變和下床活動增加;疾病評分為3的小鼠表現出強有力的脊柱勃起、腹部收縮、步態改變和不活動的時間;疾病評分為4，前一組小鼠特征增強，但表現出很少的活動，並趨於死亡;一隻死老鼠得了5分。所有實驗均按照《機構指南》和瑞士聯邦和州動物保護法進行。

圖1
圖1

三項研究的實驗條件概述:一個“流感感染;b“主要肺炎鏈球菌感染”;c．”肺炎鏈球菌超級”

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統計分析

學生的t采用單因素方差分析(無配對，雙尾)或單因素方差分析計算治療組之間的顯著性水平。

結果

OM-85對小鼠流感病毒感染的抑製作用

在“病毒感染”實驗中，為了深入了解OM-85是否能增強抗病毒反應，小鼠分別口服OM-85或BLANC 10天。隨後，他們通過鼻內給藥亞致死劑量(100 PFU)的流感病毒株PR8感染(圖。2)．獨立於前處理類型(OM-85或BLANC)，所有小鼠在第5天都存活(圖。2 b)，沒有臨床評分、體重減輕和體溫差異顯示的疾病體征(圖1)。2 c, d而且e)．相反，OM-85預處理顯著降低了第5天(感染高峰期)的流感病毒肺水平(p< 0.01)，減輕第10天支氣管肺泡灌洗(BAL)中性粒細胞炎症(p< 0.05)，這是第5天病毒滴度降低的預期反映(圖5)。3.)．有趣的是，OM-85在第10天增加了BAL中np四聚體陽性的流感特異性CD8+ t細胞的比例(p< 0.05)，證明免疫係統的適應性臂增強，從而改善了對流感病毒感染的控製(圖。3.)．

圖2
圖2

BALB/c小鼠的亞致死流感病毒感染。一個實驗概述:小鼠口服OM-85或對照液(BLANC)，連續10天，然後經鼻腔給藥亞致死劑量(100 PFU)的流感病毒株PR8感染。b用OM-85或BLANC治療後再用亞致死劑量的流感病毒感染小鼠的存活方案。小鼠感染後存活的百分比在縱坐標上，感染後的天數在橫坐標上。c，d而且eOM-85或BLANC處理過的小鼠，然後用亞致死劑量的流感病毒感染。臨床評分、體溫(以攝氏度表示)和體重減輕(以原始體重的百分比表示)在縱坐標上，在橫坐標上是流感病毒感染後的天數。數據代表3個實驗，每個時間點5-10隻小鼠

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圖3
圖3

口服OM-85預防流感感染的療效觀察感染後第5天肺組織病毒載量顆粒減少，支氣管肺泡灌洗液(BAL)中性粒細胞和肺泡巨噬細胞(AM)減少，第10天肺泡灌洗液中np -四聚體陽性流感特異性CD8+ t細胞比例增加* =p< 0.05;* * =p< 0.01

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OM-85對肺炎鏈球菌感染小鼠

在“原發感染”實驗中，為了深入了解OM-85是否能增強抗菌反應，小鼠分別口服OM-85或BLANC治療10天，隨後用不同劑量的肺炎鏈球菌(無花果。4)．獨立於預處理類型(OM-85或BLANC)，兩者最高肺炎鏈球菌感染劑量(A和B)是高度致死的，所有小鼠在最初12小時內死亡(圖。4 b)．相比之下，C劑量治療的所有小鼠(3 × 107)在使用BLANC治療的第3天死亡，而使用OM-85預處理的小鼠中有20%在第3天存活，10%持續到第5天。相反，當暴露在最低劑量時，所有小鼠都存活到第5天肺炎鏈球菌劑量(D)。盡管不同動物組的小鼠數量較少，且實驗排除了可靠的統計評價，但臨床評分反映了生存數據，表明OM-85對被中間體感染的小鼠具有保護作用肺炎鏈球菌劑量(C)(圖4 c, d而且e)．

圖4
圖4

OM-85口服治療的療效觀察肺炎鏈球菌感染的老鼠。一個實驗概述:BALB/c小鼠每日用OM-85或對照液(BLANC)治療10天，隨後用不同劑量的CFU鼻內給藥感染肺炎鏈球菌．b用OM-85或BLANC治療後，再用不同S．肺炎CFU劑量。小鼠感染後存活的百分比在縱坐標上，感染後的天數在橫坐標上(c，d,e) OM-85或對照治療小鼠的發病率肺炎鏈球菌感染。臨床評分，體溫和體重減輕在縱坐標上肺炎鏈球菌橫膈膜感染。數據代表3個實驗，每個時間點5-6隻小鼠

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OM-85在“原發性”與“超級感染”研究中的療效

在這些實驗中，小鼠暴露於亞致死流感感染，然後是次級的，較低的肺炎鏈球菌劑量(1 × 105細菌感染。與之前唯一的“原發感染”研究相比(圖。5而且c)，在“超級感染”研究中，om -85治療的小鼠存活率得到了更大程度的提高(圖5)。5 b而且d)．第3天，OM-85組成活率為80%，BLAC組為30%;第4天，BLANC組小鼠全部死亡，OM-85組小鼠存活率為70%，第5天仍為50%。當臨床評分時，檢測到相似的結果(圖。6而且d)、體溫(圖。6 b而且e)和體重減輕(圖5。6攝氏度而且f)進行評估。值得注意的是，在暴露後的第1天和第2天，對臨床評分和體溫的積極影響已經被檢測到和明顯肺炎鏈球菌，表明宿主對細菌感染立即產生免疫反應。

圖5
圖5

口服與OM-85治療的療效比較肺炎鏈球菌小鼠的“原發感染”與“超級感染”(即流感後)。一個而且c．經OM-85或BLANC治療後感染的小鼠存活率肺炎鏈球菌在3.5 × 107CFU劑量(劑量C)。b而且d小鼠經OM-85或對照溶液(BLANC)處理後，隨後感染亞致死劑量(100空斑形成單位或PFU)的PR8流感病毒株，7天後感染肺炎鏈球菌在1.0 × 105CFU劑量。小鼠感染後的存活率在縱坐標和感染後的天數上。數據代表3個實驗，每個時間點5-6隻小鼠

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圖6
圖6

口服與OM-85治療對糖尿病發病率的療效比較肺炎鏈球菌“原發感染”(一個，b,c)與“超級感染”，即流感後感染(d，e而且f)，用OM-85或BLANC治療的小鼠。臨床評分，體溫和體重減輕在縱坐標和天數後肺炎鏈球菌橫膈膜感染。數據代表了各種實驗，包括建立模型，每個時間點5-6隻小鼠

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討論

OM-85是一種生物來源的口服藥物:其活性原理是一種堿性水溶性萃取物，提取自最初分離自呼吸道感染患者的7屬21種細菌裂解物[21］．幾項研究強調了OM-85觸發針對不同病原體的免疫調節和保護性免疫反應的能力，最近，旨在解剖其體外和體內作用模式的連續實驗研究已與科學界分享[16，20.，22，23，24，25，26，27，28，29，30.，31，32，33，34］．以細菌和病毒起源的感染為重點，在動物或人類細胞模型上的研究揭示了這類產物能“什麼”和“如何”調節宿主免疫反應的新見解[24，26，33，34］．最近的文獻表明，細胞激活發生在腸道相關的淋巴組織中，然後通過淋巴循環遷移到肺相關的淋巴組織[20.，30.，33，35］．通過人體取樣原位分析，進一步研究OM-85對病毒感染的保護活性。更準確地說，使用對照和RTI供體疾病樣本，在支氣管鏡檢查後來自肺的人原代支氣管上皮細胞(BECs) [36］．在最後的研究中，通過在BECs表麵產生多種抗病毒蛋白來證實其抗病毒機製，其中抗病毒的β-防禦素就是其中的一種。本事後分析的第一個相關發現是，在狹窄的感染劑量窗口內發生了致死性。盡管事實是中級/低肺炎鏈球菌使用BLANC治療的小鼠死亡率較高，且伴隨所有的發病體征。OM-85處理能產生一定的保護作用;然而，這還不足以將易感性降低到致死閾值以下。然而，在最初的研究中，當小鼠首先暴露於亞致死流感感染時[20.]， OM-85預處理導致了更相關的預防肺炎鏈球菌感染，如存活率提高和發病率降低所示。在最初的研究中，OM-85在亞致命性流感感染後產生了更相關的保護作用肺炎克雷伯菌超級(20.］．這些發現表明對繼發性細菌感染的抵抗力有所提高，這可能隻是部分解釋了低致死率肺炎鏈球菌劑量使用。然而，對OM-85誘導的流感病毒感染的非特異性宿主免疫反應發揮了重要作用[20.］．事實上，正如本文前麵所舉的例子，OM-85可以:a)引起樹突狀細胞和b細胞的成熟，同時上調表麵表達MHC II、CD40和CD86 [20.，33b)多克隆激活b細胞，血清中IgG水平有統計學意義的增加，氣道中IgA和IgG水平有增加的趨勢;c)抗i.v.。血清和BAL抗體[20.］．病毒感染後對宿主防禦的非特異性刺激的保護作用在觀察中得到了明確的證明，在OM-85治療的小鼠(而不是BLANC治療的小鼠)中，在超感染後24小時肺炎鏈球菌,不再檢出菌血症[20.］．考慮到一些重要的發現，原發性病毒感染提高了OM-85對宿主中傳入的細菌感染的有效性，承認這種事後分析的一些局限性是公平的。一個原因是這些數據大多來自動物，由於實驗方法的複雜性和體內條件的不同，使用的小鼠數量有限。另外一個限製也可能源於對流感病毒和的選擇肺炎鏈球菌，通常用於研究小鼠呼吸道合並感染的病原體[37，38]，但通常不涉及兒童複發性呼吸道感染。盡管存在這些局限性，但必須強調的是，OM-85的抗菌效果已被證明對其他細菌具有抗菌效果[20.，21］．與此同時，OM-85的抗病毒作用最近被證實，其機製證據來自鼻病毒感染的人原代肺細胞[36］．我們的事後分析結果支持OM-85 BV在預防兒童和青少年複發性呼吸道感染方麵的臨床療效，通過meta分析和係統綜述顯示[15，16，18，21］．從轉譯的角度來看，這些實驗結果支持在兒科常見的呼吸道病毒和細菌超級感染的臨床環境中使用OM-85 BV等免疫調節藥物的概念。雖然病毒(如鼻病毒、腺病毒、副流感病毒和流感病毒)是呼吸道感染的主要原因，但呼吸道病原體(如呼吸道感染)持續的細菌超級感染。肺炎鏈球菌，流感嗜血杆菌化膿性鏈球菌在這一年輕人群中，高達60%的患者被診斷為長期(> ~ 10天)RTI症狀[39］．病毒和細菌(通常是流感病毒和細菌)之間的協同作用肺炎鏈球菌)在RTI的發病機製中亦有文獻描述[37，38，39，40］．盡管流感可能是致命的，但眾所周知，在細菌過度感染的情況下，死亡率會增加[40］．因此，所描述的臨床前觀察結果解釋了OM-85 BV在預防兒童和青少年呼吸道感染、減輕症狀嚴重程度和持續時間以及減少缺課天數方麵的臨床療效，正如係統綜述和meta分析所顯示的那樣[15，16，18，21］．減少與較高發病率、抗生素處方、轉介專家就診和住院有關的細菌並發症，也有助於控製衛生保健費用[41］．

結論

考慮到最近對病毒與病毒-細菌混合感染的作用提出挑戰的見解[41，42，43，44，45，46]在RTI疾病(即COPD和哮喘)的起源和發病機製中起著重要作用，在這些不同的研究中OM-85所代表的雙重和潛在的“協同”免疫反應可能帶來其作用模式的另一層。由於病毒和細菌都參與急性和複發性呼吸道感染的發病機製，在本事後分析中描述的OM-85對這兩類病原體的聯合作用可能有助於解釋在預防這些常見疾病方麵獲得的積極臨床結果[47］．

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下載參考

資金

最初的研究由瑞士日內瓦Vifor製藥集團的OM Pharma SA公司資助，由瑞士洛桑epallings合同研究組織precin Biosystems執行。隻有首席科學官和本報告的最後一位作者參與了研究的設計、數據收集和分析。

數據和材料的可用性

目前研究期間分析的數據集可在:a) Broncho Vaxom™(OM85): 135.414 -中試研究- bv2012 /6，“流感後的細菌超級感染”;b) Broncho Vaxom™(OM85): 135.414裏程碑1和2 BV2012/7，“流感後亞致死細菌超級感染”;c)最終科學報告Broncho-Vaxom™(OM85): 135.442, BV2012/11，“流感後細菌超級感染的重複”。

作者信息

作者和聯係

  1. 意大利熱那亞，IRCCS Giannina Gaslini Istituto兒科肺部和過敏科

    喬凡尼a羅西

  2. OM Pharma SA, Vifor Pharma Group的一家公司，瑞士日內瓦

    Wolfgang Bessler, Stefania Ballarini和Christian Pasquali

作者
  1. 喬凡尼a羅西
    看來作者出版物

    您也可以在中搜索這個作者PubMed穀歌學者

  2. 沃爾夫岡貝斯勒
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  3. 普Ballarini
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  4. 基督教Pasquali
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貢獻

所有的作者都參與了數據的分析和解釋，並為撰寫稿件做出了貢獻。所有作者閱讀並認可最終稿件。

相應的作者

對應到喬凡尼a羅西．

道德聲明

倫理批準

動物實驗是根據《機構準則》和瑞士聯邦和州動物保護法進行的。

同意出版

不適用

相互競爭的利益

G.A. Rossi是瑞士日內瓦Vifor製藥集團的OM Pharma SA公司的活躍顧問;W. Bessler是德國弗賴堡的名譽教授和特邀嘉賓;S. Ballarini是瑞士日內瓦Vifor Pharma Group旗下公司OM Pharma SA的員工;C. Pasquali是瑞士日內瓦Vifor Pharma Group旗下公司OM Pharma SA的員工。

出版商的注意

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權利和權限

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再版和權限

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引用這篇文章

羅西，G.A，貝斯勒，W，巴拉裏尼，S。et al。有證據表明，OM-85對免疫反應的初級抗病毒刺激降低了小鼠對繼發性呼吸道細菌感染的易感性。斜體字J Pediatr44112(2018)。https://doi.org/10.1186/s13052-018-0569-7

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關鍵字

  • 呼吸道感染
  • 細菌中提取
  • 鏈球菌引起的肺炎
  • 流感病毒
  • 適應性免疫

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ISSN: 1824 - 7288

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