出生至足月矯正年齡健康晚期早產兒的出生後體長和體重增長速度及其相關圍產期因素:一項觀察性研究

背景

最佳的產後早期生長對於早產兒的早期和後期健康至關重要。沒有新生兒並發症和營養問題限製的健康晚期早產兒的出生後長度和體重增長速度及其相關圍產期因素尚未得到廣泛研究。

方法

作為中國山東千佛山醫院正在進行的早產兒生長發育縱向隨訪研究的一部分，從2014年1月至2017年4月出生的795名早產兒中抽取了599名沒有新生兒並發症和營養問題的健康晚期早產兒。記錄出生時的圍產期因素、生長參數、生長速度(ΔLengthZ和ΔWeightZ:長度和體重的z評分變化)和足月校正年齡。生長速度相關變量采用雙變量和多變量回歸分析。調整後的ΔLengthZ和ΔWeightZ在相關變量的子組之間使用協方差分析進行比較。追趕增長定義為ΔLengthZ或ΔWeightZ > 0.67。

結果

ΔLengthZ和ΔWeightZ的平均值分別為0.28、0.65。長度和重量的追趕增長普遍存在(分別為30.7%、46.2%)。長度生長速度與男性、出生時經後年齡(PMA)較大、母親年齡較年輕、來訪時PMA較大相關;較快的體重增長速度與男性、由出生體重百分位(小胎齡(P90))、雙胎和來訪時較大的PMA相關。在對相關協變量進行調整後，出生時36周PMA、男性、雙胞胎和SGA亞組存在體重追趕增長，而AGA幾乎達到了這一標準，調整後的平均值ΔWeightZ為0.66。雖然這些亞組都沒有達到身高追趕生長標準，但出生時PMA為36周的嬰兒在統計學上比出生時PMA為34周和35周的嬰兒的身高生長速度更快(34、35和36周亞組的平均調整ΔLengthZs:分別為0.10、0.22、0.38)。

結論

健康晚期早產兒出生至足月校正年齡的出生後體長和體重生長速度明顯優於Fenton對照，尤其是體重，普遍存在追趕生長。長度和重量生長的相關因素不同，表明有必要對相關因素進行具體分層，構建更詳細的生長標準。

晚期早產兒，以前稱為近期新生兒，定義為經後34 /7周至36-6/7周出生的嬰兒[1］．它們在早產兒中所占比例最大，占新生兒總數的8-9% [2，3.，4，5］．目前，新生兒服務機構並沒有對所有晚期早產兒進行常規隨訪，因為這樣做需要大量的資源[6］．然而，晚期早產仍然會在妊娠最後6周中斷子宮內胎兒的正常發育，這被認為是生長發育的一個時間敏感、不可逆的決定點[7，8］．越來越多的證據表明，晚期早產兒出現早期和晚期健康後果的風險較高[9，10，11，12，13]，這將在人口層麵上轉化為重大的醫療、情感和經濟影響[14，15］．

最佳的出生後早期生長對於改善早產兒的生存、神經發育和降低代謝風險至關重要[16，17］．然而，對於監測和評估晚期早產兒出生後生長的最合適的生長圖，目前尚無共識[18］．此外，出生後最佳生長的判斷仍有爭議。越來越多的證據表明，以宮內生長為參考來評估產後生長是不合適的(通過超聲掃描估計胎兒體重，PMA出生大小圖表)[19，20.，21］．由於不同研究之間的概念和方法差異，縱向生長值仍然存在很大的異質性，因此不一定適合評估健康的晚期早產兒[18］．Fenton胎兒-嬰兒參照法已廣泛應用於早產兒出生後生長評估，其對胎兒和嬰兒數據集分離期約40周PMA的計算機輔助圖形平滑已通過早、中早產兒縱向生長數據得到驗證[19］．然而，當通過Fenton參考進行評估時，在新生兒合並症和營養限製得到充分控製的健康晚期早產兒的出生後生長軌跡/速度及其相關圍產期因素尚未得到廣泛研究。

本研究的目的是根據Fenton參考文獻監測出生後生長軌跡/速度，並探討健康晚期早產兒從出生到足月矯正年齡的相關因素。將相關變量分層的不同亞組的生長參數進行比較。

研究設計

本研究是山東省濟南市千佛山醫院兒童保健中心正在進行的早產兒生長發育縱向隨訪研究的一部分。

主題

從2014年1月至2017年4月出生的795名早產兒中抽取599名符合條件的健康晚期早產兒，在兒童保健中心接受定期保健服務。項目啟動前獲得山東千佛山醫院研究與倫理委員會的倫理批準。對於所有符合條件的嬰兒，在入組前均獲得父母的知情同意。

納入和排除的標準如下:①出生時PMA:晚期早產，定義為34-36個完整的妊娠周，由最後一次月經日期計算，早期超聲測量確認;②無嚴重新生兒並發症:排除有新生兒並發症(如新生兒嚴重窒息、缺氧缺血性腦病、顱內出血、呼吸窘迫綜合征、壞死性小腸結腸炎等)需要腸外營養和靜脈輸液治療的嬰兒;③無先天性畸形和綜合征;④訪視時PMA(周):按出生時PMA(周)+(訪視日期-出生日期)/7計算。作為本研究的結束時間點，來訪時pma應嚴格控製在40周(術語校正年齡)，但在實踐中難以控製。為了更好地控製可能的偏差，我們將來訪時的PMA設置在37.7-42.3周的範圍內，相當於從預期分娩日起±0.5個月齡(CA)。就診時PMA超過此範圍的嬰兒被排除在外。招募健康晚期早產兒的流程圖如圖所示。1．

營養實踐

根據《CSPEN新生兒營養支持指南》及《社區早產兒營養實踐護理指南2013》[22，23]，我們的早產兒根據營養風險進行喂養:低營養風險(LNR)定義為出生體重> 2000 g，無並發症;中等營養風險(MNR)定義為出生體重< 2000 g且無並發症;高營養風險(HNR)定義為出生體重< 2000 g並伴有並發症。出院前，MNR嬰兒直接母乳喂養，加3-4次/天強化母乳喂養(母乳強化劑:德國雀巢BEBA FM85)，母乳不足時加早產兒配方奶粉(德國雀巢PreNAN);LNR嬰兒作為足月出生嬰兒喂養:鼓勵母乳喂養，在母乳不足的情況下添加標準嬰兒配方奶粉。本研究中沒有HNR嬰兒。出院時(嬰兒達到目標體重2000克以上，喂養和體溫穩定)，鼓勵家長以不加強化的母乳喂養嬰兒，母乳不足時使用標準嬰兒配方奶粉。根據世界衛生組織現行的喂養建議，出院後的喂養方式被定義為純母乳喂養、部分母乳喂養和純配方喂養[24］．

數據收集和增長測量

基線特征是回顧性地從出生證明和在足月校正年齡(來訪時)的父母問卷中獲得的:性別(女性0，男性1)、分娩方式(自然分娩0，剖宮產1)、胎數(單胎0，雙胎1)、胎次(非初產0，初產1)、營養風險(LNR 0, MNR 1)、喂養方式(EBF 0, PBF 1, EFF 2);宮內生長狀況(小胎齡(SGA) 0、適胎齡(AGA) 1、大胎齡(LGA) 2:根據Fenton參考分別定義為出生體重P90百分位);出生時PMA(周);來訪時的積極心態(周);父母學曆(≤高中0，≥大學1);父母年齡(年)。

由有經驗的護士在出生後12小時內分別在產科和兒童保健中心的足月校正年齡測量生長參數。用校準至0.05 kg的電子秤測量體重;長度用便攜式嬰兒計測量(範圍30-110厘米，校準至1毫米);使用2013年Fenton-growth-chart計算器計算出生時生長參數(birth WeightZ和LengthZ)和term-corrected age(term-corrected WeightZ和LengthZ)的z -score [25］．

出生後生長速度定義為z評分(ΔLengthZ， ΔWeightZ)從出生到足月校正年齡的變化。生長模式定義為追趕增長(ΔZ < -0.67)、曲線跟隨增長(-0.67≤ΔZ≤0.67)和追趕增長(ΔZ>-0.67)。

統計分析

通過雙變量線性回歸分析，我們首先調查了圍產期因素與ΔLengthZ/ΔWeightZ之間的關係。在用相關矩陣檢查共線性後，變量與P< 0.1者納入多元線性回歸模型。采用逐步選擇的方法從多元模型中剔除變量。最終的模型隻包含帶有a的變量P< 0.05。采用T檢驗、卡方檢驗、方差分析(ANOVA)、協方差分析(ANCOVA)對相關變量分層的亞組間進行比較。所有統計分析均使用IBM SPSS Statistics 21軟件(芝加哥，伊利諾伊州，美國)進行。兩種分類變量以數(N)和百分比(%)表示，連續變量以均數±標準差或均數(95%CI)表示。

總的來說，從795名早產兒中抽取了625名晚期早產兒。26名晚期早產兒被排除在這項研究之外:①總體而言，有625名15歲晚期嬰兒在來訪時的37.7-42.2周PMA期間沒有進行人體測量;②2例嬰兒先天性畸形/綜合征(1例為先天性軟骨發育不全，1例為嚴重先天性心髒病);③新生兒並發症9例。其餘599名健康的晚期早產兒最終被納入這項研究(圖2)。1)．在訪問時，15例PMA患兒的關鍵基線特征與納入研究的患兒無差異，但11例患有先天性畸形/綜合征或新生兒並發症的患兒出生體重明顯小於納入研究的患兒(平均出生長度z和體重z分別為−0.17和−0.43，數據未得到證實)。以下結果均來自599名入選的健康晚期早產兒。

1. 1.

   健康晚期早產兒從出生到足月矯正年齡的基線特征、生長參數。

599名入組受試者的基線特征見表1．雙胞胎比例較高(25.0%)，以AGA嬰兒(91.2%)為主，初產婦(67.6%)，剖宮產(65.3%)，母乳喂養(EBF 60.8%， PBF 28.9%)，父母學曆較高(> 80%父母一方學曆為大學及以上)，MNR比例較低(5.2%)。

本研究的生長參數見表2．出生時平均PMA為35.38周，平均身高47.35 cm，體重2.62 kg;LengthZ和WeightZ分別為0.26和−0.07。在足月校正年齡時，平均PMA(來訪時PMA)為40.84周，平均長度和體重為52.92 cm, 4.04 kg;LengthZ和WeightZ分別為0.54、0.58。體重和體長的增長與宮內生長水平相比均有明顯的上升趨勢，其中體重增長速度是體長增長速度的兩倍多(ΔLengthZ: 0.28±0.81，ΔWeightZ: 0.65±0.73)。

至於增長模式(表3.)，體重捕獲生長的比例極低(3.0%)，僅為長度捕獲生長的1/4 (13.0%);在體長和體重的增長上，追趕增長是普遍存在的(分別為30.7%和46.2%)，尤其是在體重方麵，幾乎占了人口的一半。

1. 2.

   從出生到足月校正年齡與長度和體重相關的出生後生長速度的變量。

雙變量線性回歸分析證明了潛在的相關變量(變量與P如性別(B: 0.177, P: 0.009)，出生時PMA (B: 0.188，P< 0.001)，就診時PMA (B: 0.138，P產婦年齡(B: -0.016, P: 0.053);潛在的相關變量(變量與P(B: 0.218，P出生時PMA (B: 0.160，P< 0.001)，胎兒數(B: 0.136, P: 0.045)，就診時PMA (B: 0.176, P: 0.045)，P< 0.001)，宮內生長狀況(B: -0.274, P: 0.006)，產婦年齡(B: -0.013, P: 0.071)。(表4)．

這些變量然後進一步評估在逐步多元回歸模型使用P≤0.05，以排除混雜變量，探索實際影響長度和重量生長速度的變量。如表所示5，性別(B: 0.152，P: 0.022)、出生時PMA (B: 0.144, P: 0.004)、產婦年齡(B: -0.017, P: 0.037)、來訪時PMA (B: 0.078, P: 0.048)均為ΔLengthZ的相關變量;性(B: 0.205,P< 0.001)、宮內生長狀況(B: -0.225, P: 0.019)、胎數(B: 0.154, P: 0.020)、訪視時PMA (B: 0.171，P< 0.001)與ΔWeightZ顯著相關，而出生時PMA和產婦年齡被排除(P> 0.05)。

1. 3.

   關鍵相關變量子組之間增長參數的比較(表2)6)．

34、35、36周出生PMA亞組調整後的ΔLengthZ(根據性別、產婦年齡和來訪時PMA進行調整)分別為0.10(−0.07,0.27)、0.22(0.10,0.34)、0.38(0.29,0.47)，34周和36周組差異顯著，35周和36周亞組差異顯著(P< 0.05)， 34周與35周亞組間差異無統計學意義(P> 0.05);調整ΔWeightZ(調整性別，來訪時PMA，宮內生長狀況，胎兒數量)34,35,36周出生時PMA亞組為0.55(0.41,0.70)，0.60(0.50,0.71)，0.70(0.62,0.78)，任何兩個亞組之間無統計學意義(P> 0.05)。

男嬰出生後比女嬰長得更快，體重也更重。調整後的女性和男性亞組的ΔLengthZ(調整出生時PMA、母親年齡和就診時PMA)分別為0.20(0.10,0.30)、0.35(0.27,0.44)，P< 0.05;調整ΔWeightZ(調整來訪時PMA，宮內生長狀況，胎兒數量)女性和男性亞組分別為0.53(0.45,0.62)，0.73(0.66,0.81)，P< 0.05。

雙胎體重出生後生長速度明顯快於單胎，而兩亞組間長度生長無顯著差異。調整後的ΔWeightZ(根據性別、宮內生長狀況、來訪時PMA進行調整)，獨生子女和雙胞胎分別為0.61(0.54,0.67)、0.76(0.65,0.87)、P< 0.05。調整後的獨生子女和雙胞胎的ΔLengthZ(調整性別、出生時PMA、母親年齡和來訪時PMA)分別為0.26(0.19,0.34)、0.36(0.23,0.49)，P> 0.05。

不同宮內生長狀態亞組的體重出生後生長速度有顯著性差異:SGA和AGA嬰兒的體重生長速度明顯優於LGA嬰兒。SGA、AGA和LGA亞組的校正ΔWeightZ(校正性別、訪視PMA、胎數)分別為0.70(0.45,0.95)、0.66(0.60,0.72)、0.18(- 0.11,0.46)，SGA和LGA之間差異有統計學意義(p < 0.05)。P< 0.05)， AGA和LGA亞組(P< 0.05)， SGA亞組與AGA亞組間差異無統計學意義(P> 0.05)。3個亞組間出生後生長長度差異無統計學意義。SGA、AGA和LGA亞組調整後的ΔLengthZ(調整性別、出生時PMA、母親年齡和就診時PMA)分別為0.23(- 0.06,0.52)、0.28(0.22,0.35)、0.45(0.11,0.78)、P> 0.05。

體重追趕增長(平均調整ΔWeightZ> 0.67)存在於出生時36周PMA、男性、雙胞胎和SGA嬰兒亞組。AGA嬰兒幾乎達到這一標準，調整後的平均值ΔWeightZ為0.66。雖然所有亞組的體長增長均呈上升趨勢，但出生時PMA 36周的嬰兒體長增長速度在統計學上均快於出生時PMA 34和35周的亞組。

早產兒出生後早期發育對其日後的健康有潛在影響，因此非常重要。在這個關鍵的時間窗口內，出生後的生長軌跡無疑取決於多種因素，如出生時的PMA、性別、父母的人體測量、環境因素(最主要的是營養和疾病)以及區域、地方、倫理和傳統因素等，所有這些因素都通過遺傳和表觀遺傳機製影響出生後的生長，導致生長模式的異質性。因此，在評估和監測早產兒產後生活時，應始終考慮到遺傳學和表觀遺傳學。在我們的研究中，健康晚早產兒從出生到足月矯正年齡的產後生長情況，可以很好地代表當地晚早產兒在這一關鍵階段的最佳產後生長情況，原因是我們采用了與intergrowth -21項目和WHO多中心生長參考研究相似的納入標準來確定健康人群[21，26]:似乎沒有疾病(沒有新生兒並發症和先天性疾病/綜合征)，遵循當前的健康建議(《CSPEN新生兒營養支持指南》和《2013年社區早產兒營養實踐護理指南》)[22，23]，生活在不太可能限製成長的環境(在中國東部經濟發達的城市)，父母受過高等教育，掌握良好的育兒技能[22，27］．也就是說，我們的研究對象的產後生長可以代表中國東部城市中健康的晚期早產兒在沒有有害因素(表觀遺傳學)的情況下的生長情況，這些不利因素會使實際的產後生長偏離生長潛力(遺傳學)。此外，我們的研究對象的平均出生體重處於Fenton參考胎兒的中位數水平(birth WeightZ:−0.07)，這表明我們的研究對象處於最佳的宮內營養和健康狀態。

先前的研究表明，晚期早產兒在生命最初幾周內的體重和長度增長明顯低於我們的研究。Nadia Liotto研究中晚期早產AGA嬰兒從出生到足月矯正年齡的平均值ΔLengthZ和ΔWeightZ [28]為−0.27和−0.15，對應於我們的0.28和0.66;同一研究中晚期早產兒SGA的平均ΔLengthZ和ΔWeightZ [28]為0.12和0.39，對應於我們的0.30和0.75。INTERGROWTH-21(st)計劃的早產兒產後隨訪研究[21]和最新的中國早產兒隊列[29兩者的體重增幅都略小。173例PPFS晚期早產兒體重增量為1.20-1.30 kg，略低於我們同期的1.42 kg [21］．出生時平均PMA相似的中國早產兒隊列(34.9周)從出生到1.40個月體重增量為1.43 kg，對應於我們從出生到1.25個月體重增量為1.42 kg [29］．但這項研究沒有排除早期和中度早產兒。

納入標準的差異可能是導致出生後生長差異的最重要因素。我們的研究對象無新生兒並發症和營養不良。此外，他們的樣本來自衛生保健中心，在一定程度上排除了再住院的生長軌跡偏離的嬰兒。而以往的研究對象大多來自新生兒重症監護室(NICU)，這不可避免地增加了未接近生長潛力的不健康嬰兒的不適當比例。我們的研究和PPFS相似的納入標準和快速的產後生長速度可以支持這一假設[21］．

第二個可能的原因是喂養和營養策略的差異。在Nadia Liotto的研究中，沒有一個晚期早產兒得到強化營養，包括SGA [28];而在我們的研究中，有5.2%(17例SGA和14例AGA)屬於MNR，在出院前(在達到2000 g目標體重之前)接受了部分強化營養，絕大多數(97.4%)AGA和所有LGA屬於LNR，作為足月出生的嬰兒按需喂養。出院前營養策略的差異是否導致了生長結果的明顯差異，還需要進一步研究。但在本研究中，通過雙變量線性回歸分析，飼喂方式和營養風險對這一階段的產後生長沒有顯著影響，這可能是由於本研究中MNR和EFF的比例較低所致。

另一個原因是混雜因素-來訪時積極心態的差異。在我們的研究中可以看到，訪視時的PMA對體長和體重增長速度有明顯的共同積極影響，這意味著在學期校正年齡後，增長趨勢持續上升。在確切的40周PMA時很難嚴格控製就診時PMA，因此我們將就診時PMA設置在37.7-42.3周範圍內，並采用多元回歸分析或ANCOVA來控製其混雜效應。而以往的研究沒有具體描述受試者來訪時的積極心態，這可能會降低不同研究之間比較的可靠性。

除了上述研究與以往研究在方法和營養方麵的差異外，區域、地方、倫理和傳統因素也可能通過遺傳和表觀遺傳學的複雜相互作用導致早產兒出生後生長模式的差異。事實上，在胎兒和兒童生長領域的主要爭議領域之一是單一生長參考是否代表生長，而不考慮種族、地區或國家。我們的研究對象都出生和生活在山東省濟南市，這裏屬於經濟發達的北方地區，一直是中國的高知名度地區。因此，晚期早產兒的生長軌跡優於Fenton參考文獻和以往的研究，這在一定程度上可能是由於地區和種族的差異。這一假設應在今後的研究中得到驗證。

總體而言，PPFS快速的出生後生長速度與Fenton參照和出生後生長標準在這一階段的優越的、接近線性的生長速度基本一致，這與胎兒在足月校正年齡前幾周的生長速度緩慢形成了對比[27］．雖然PPFS的產後生長標準是通過PMA 27-36周出生的“健康”早產兒的縱向數據構建的，並被指定為評估所有早產兒產後生長的有力工具[21]，我們注意到PPFS中晚期早產兒出生尺寸明顯小於芬頓參考、新生兒尺寸標準[27]和我們的受試者，其中生長水平的差距一直持續到足月校正年齡。因此，在健康晚早產兒的產後生長標準得到廣泛應用之前，Fenton基準仍然是與其他生長參考/標準相比，生長水平和生長速度最接近的監測晚早產兒產後生長的有效工具。

與早產兒出生後加速生長有關的一個眾所周知的現象是“追趕生長”。它是在一段時間的生長停滯或延遲後恢複到遺傳軌跡，明顯的追趕生長常見於嚴重的宮內生長抑製(多為SGA出生)[30.］．雖然追趕式增長的定義並不一致[16，31］．在我們的研究中，根據Fenton文獻(ΔZ > 0.67)定義為生長參數的Z-score變化超過原水平0.67 [16，30.]，對應於catch-down生長(ΔZ <−0.67)和順著曲線生長(−0.67≤ΔZ≤0.67)，因為0.67的SD評分表示標準生長圖上相鄰兩個百分位曲線之間的寬度(例如，P25到P50)，可以更好地適用於所有早產兒，反映臨床顯著的生長波動，可能對後期代謝或神經發育產生影響[30.］．在我們的健康早產兒中，近一半和1/3的嬰兒分別屬於體重和長度追趕生長模式。相反，捕獲生長的比例很低，尤其是體重(3.0%)。體重追趕生長在SGA、AGA、男性和PMA 36周出生的嬰兒中普遍存在。這與我們之前認為的沒有宮內生長遲緩(IUGR)證據的早產兒理想的產後生長是遵循原始的宮內生長曲線，即理想的宮外生長應該模仿子宮內的生長曲線形成對比。由此可見，早產兒的最佳出生後生長速度應達到或模仿宮內生長速度的概念並不適用於健康的晚期早產兒。健康晚期早產兒的實際出生後生長速度遠高於相同PMA的胎兒，特別是體重。甚至高於Fenton胎-嬰參照，其生長水平和生長速度明顯高於36-40周PMA參照胎兒[19］．在健康的晚期早產兒中，這種普遍存在的追趕生長是一種更好地適應宮外環境的生理現象，還是可能存在潛在代謝風險的過度生長?其短期和長期影響仍需進一步的後續研究。

許多研究已經闡明了與早期和中度早產兒出生後生長相關的因素。例如，在出生後早期生長的差異中，營養約占50% [32]，新生兒並發症直接(引起高代謝狀態)或間接(導致能量和營養不足)導致生長遲緩[33］．然而，在新生兒合並症和營養限製得到充分控製的情況下，與晚期早產兒最佳出生後生長相關的變量尚未得到廣泛研究。在沒有新生兒並發症和營養問題危害的健康晚期早產兒中，其他重要圍產期因素(如出生時的PMA、性別)與產後生長的相關性更容易被揭示。

出生時的PMA代表早產兒的成熟程度。出生時的PMA越小，出生後早期和後期的死亡率、發病率和生長遲緩的風險就越大。然而，小PMA出生的嬰兒生長遲緩往往是新生兒並發症和營養問題伴隨不成熟的結果。我們的健康早產兒在出生時PMA對出生至足月矯正年齡的體長增長有顯著的積極影響，出生時PMA越大，體長增長速度越快，在36周亞組和34、35周亞組差異最顯著。關於不同PMA出生的晚期早產兒長度生長差異的文獻仍然很少。在PPFS中，36周亞組在此期間的長度生長速度也明顯優於34和35周亞組[21］．從出生後的體重增長推斷，似乎子宮內生長潛力受損越嚴重(例如，SGA，雙胞胎)，出生後生長越快。是否表明較大PMA出生的晚期早產兒宮內長度增長有更多潛在的限製，有待進一步探索。但是，至少在Fenton參考中，出生亞組不同PMA的出生長度z沒有顯著差異，因此這一假設尚不成立。不同出生亞組間PMA長度生長差異的原因及意義有待進一步研究。

遺傳差異決定了男孩和女孩不同的生長潛力和生長軌跡，因此大多數生長參考和標準都分別建立了男孩和女孩的生長曲線。根據Fenton生長曲線，在子宮PMA 24-36周期間，男性胎兒的體重增幅略高於女性(約5.8 g/周)，長度增長基本相同[25］．然而，即使在最佳環境下，出生後生長的性別差異也不等同於胎兒生長的性別差異。在出生至足月校正年齡期間，男嬰的體重增加明顯多於女嬰，且在子宮內的差異更明顯(男嬰的體重比女嬰多約23克/周，而長度的增長幾乎相同)。以往早期和中度早產兒的數據表明，女孩的體重增加變化和宮外生長遲緩(EUGR)發生率明顯較低[4，34，35]，這可能反映了女孩由於不成熟，對較差的宮外環境有較好的耐受性，從而獲得較好的生長結果[34］．男女亞組間在營養風險和飼養方式上無差異，營養和飼養不能解釋出生後體重增長的明顯性別差異。在健康的晚期早產兒中，這是否是一種由於基因差異引起的生理現象，還是男孩比女孩有更高的過度生長風險，還需要進一步的研究。

過去40年來，由於輔助生殖技術的發展和母親育齡年齡的提高，雙胎懷孕的發生率穩步上升[36］．而對於晚期早產兒雙胞胎產後早期生長發育的研究還很少。在我們的研究中，雙胞胎的體重生長速度明顯高於單胞胎，而長度生長速度沒有顯著差異。即使控製了混雜因素，雙胞胎和獨生子女之間的體重增長差異仍然顯著，其中雙胞胎可以達到追趕生長的標準。是否暗示雙胎妊娠與潛在IUGR的關係，需要通過母嬰隨訪研究進一步闡明。

據我們所知，母親年齡對晚期早產兒從出生到足月矯正年齡的長度增長的影響還沒有報道。雖然出生時性別和PMA的影響隻有1/8-1/9，但母親年齡對長度生長速度的負麵影響仍然具有統計學意義。母親年齡對晚期早產兒出生後早期長度增長的負麵影響的原因及其長期影響尚不清楚，因此需要進一步增加樣本量對這一影響進行更詳細的研究。

宮內生長狀態按出生體重百分位定義為SGA、AGA和LGA對體重生長速度有負向影響，SGA和LGA、AGA和LGA嬰兒存在顯著差異。經混雜因素調整後，SGA和AGA嬰兒的體重生長速度是LGA嬰兒的3.5倍以上，分別超過或幾乎達到追趕生長標準。在三個亞組中，長度生長沒有顯著差異，這可能是由於宮內生長狀態的定義(由出生體重百分位數定義，而不是出生長度百分位數)。出生後追趕生長在SGA嬰兒中是一個眾所周知的現象，被認為是近期和長期健康的雙刃劍[16，30.，37］．但AGA嬰兒追趕生長的原因及其對後期神經發育和代謝風險的影響仍需長期隨訪研究。

可見，在一定範圍內，宮內生長的潛在限製(如SGA、雙胞胎)越多，最佳宮外環境下體重出生後生長速度越快。因此，對於這種健康晚期早產兒一致的產後快速生長的合理假設是IUGR可能是晚期早產兒普遍存在的現象，即即使AGA嬰兒的宮內環境也可能不太理想，這可能導致宮內體重增加減少，同時早產。研究估計高達30-50%的早產與IUGR有關[38，39］．一旦出生後宮內有害因素得到緩解，就會有產後加速甚至追趕生長的自然反彈。然而，這些結論主要來自早、中度早產兒，潛在IUGR的比例仍難以定義和準確評估。

這項研究有幾個意義。證實我中心健康晚期早產兒的最佳出生後早期生長速度遠快於Fenton胎-嬰參照。體重和體長的追趕生長普遍存在，尤其是36周出生的PMA、男、雙胎、SGA和AGA的體重增長(AGA基本達到追趕生長標準)。在嚴格控製新生兒並發症和實施推薦營養策略的情況下，出生時PMA、性別、宮內生長狀況、產婦年齡等圍產期因素對長度和體重生長速度有不同的影響。就診時的混雜因素- pma對體長和體重增長的積極影響表明，在學期校正年齡後，追趕趨勢延長。這意味著遺傳學和表觀遺傳學對晚期早產兒出生後早期生長的不可分割和複雜的相互作用。這也說明有必要根據出生時PMA、性別等重要相關因素分層建立更詳細的產後生長標準，以便更好地監測當地健康晚早產兒的最佳產後生長狀況，當對近區域的大人群進行檢查時，建議使用自己的局部圖。

我們的研究有一些局限性，因為其他一些可能影響產後生長的圍產期因素沒有被記錄下來:①攝入的營養物質和能量的量，能準確反映營養對生長的影響;②代表遺傳對生長影響的親代人體測量數據;③早產指征分為自然分娩、醫學指征分娩或選擇性分娩，以核實宮內健康狀況(出生體重百分位除外)[38，39];④反映產後健康狀況的住院時間(新生兒並發症除外)[40］．

要觀察到最“健康”的晚期早產兒的最優產後生長狀況，還需要進一步完善和豐富上述因素。我們還需要觀察更詳細的生長波動，除了這一階段的開始(出生時)和結束(足月校正年齡)，以及更長時間的隨訪。需要擴大健康SGA和LGA樣本量，以進一步監測其具體的最佳生長模式，並探索其影響因素。宮內生長狀況和出生後早期生長模式對健康晚期早產兒後期代謝和神經發育結局的聯合影響還需要進行後續研究，以獲得健康與疾病發育起源(DOHaD)理論更客觀和具體的證據[41］．

綜上所述，健康晚期早產兒產後早期生長速度明顯快於Fenton胎-嬰對照。追趕增長是普遍存在的現象，尤其是體重增長。長度和體重出生後生長速度相關的變量不同，表明有必要建立更詳細的出生後生長標準，以相關變量分層，以便更好地監測出生後生長。未來的隨訪研究需要探索這種產後快速生長的意義和長期的健康後果。

將軍:

Appropriate-for-gestational-age

ANCOVA:

協方差分析

方差分析:

方差分析

CA:

實足年齡

EBF:

純母乳喂養

傑夫:

專屬配方飼料

EUGR:

宮外生長遲緩

曼:

高營養風險

IUGR:

宮內生長遲緩

LengthZ:

長度z值

達到:

Large-for-gestational-age

LNR:

營養風險低

MNR:

中等營養風險

NICU:

新生兒重症監護室

PBF:

部分母乳喂養

PMA:

Postmenstrual年齡

生產可能性邊界:

早產兒產後隨訪研究

SGA:

Small-for-gestational-age

WeightZ:

權重z分

ΔLengthZ:

長度的z分數變化

ΔWeightZ:

z分數的權重變化

我們感謝我們團隊的所有同事，尤其是經驗豐富的護士，為這項研究做了標準的人體測量，詳細記錄了基線特征。

資金

本研究得到了中國安徽安科生物工程股份有限公司“安科杯”青年醫師科研基金的部分支持。資助者在研究設計、數據收集、數據分析、數據解釋或報告的撰寫中沒有任何作用。

數據和材料的可用性

在當前研究期間生成和/或分析的數據集可根據合理要求從通信作者處獲得。

作者及隸屬關係

1. 山東大學附屬山東省醫院兒科，山東省濟南市經石路9677號，250014

   張莉，李桂梅

2. 山東省濟南，山東大學附屬千佛山醫院兒童保健中心

   張莉和李燕

3. 山東大學第二醫院兒科，濟南，中國

   雙梁

4. 山東大學公共衛生學院，中國濟南

   劉小娟，康鳳玲

貢獻

LZ在研究的構思和設計，數據的收集、分析和解釋，以及手稿的撰寫和修改方麵做出了重大貢獻。YL在研究和修改稿件的構思和設計上做出了實質性的貢獻。SL對資料的獲取和稿件的修改做出了很大的貢獻。XJL和FLK對數據的分析和解釋做出了重大貢獻。GML對研究的概念和設計做出了實質性的貢獻，參與了對重要知識內容的手稿的修改。所有作者都閱讀並批準了最終的手稿。

相應的作者

對應到Gui-Mei李．

倫理批準並同意參與

項目啟動前獲得山東千佛山醫院研究與倫理委員會的倫理批準。對於所有符合條件的嬰兒，在入組前獲得父母的知情同意。

發表同意書

對於所有符合條件的嬰兒，在入組前均獲得父母的知情同意。

相互競爭的利益

作者宣稱他們之間沒有利益衝突。

出版商的注意

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