嬰兒反複喘息的預測因素分析

背景

臨床上，由於缺乏診斷標準，5歲以下兒童的哮喘被低估。因此，目前的研究旨在確定嬰兒反複喘息的預測因素。

方法

145名3歲以下患有呼吸係統疾病的住院嬰兒被納入本研究。出院後隨訪1年，根據是否有反複喘息分為反複喘息組和非反複喘息組。除了過敏和呼吸係統疾病的血液測試外，還特別監測了喘息或反複喘息。

結果

複發性喘息組濕疹和呼吸道合胞病毒(RSV)感染率明顯高於對照組(74.2% vs 45.8%;分別為32.3%和13.3%P< 0.05);複發性喘息組入院時血液嗜酸性粒細胞百分比和血清嗜酸性粒細胞衍生神經毒素(EDN)濃度均高於對照組(3.10±2.54% vs. 1.31±1.15%;68.67±55.05 ng/mL vs. 27。36±19.51 ng/mL;分別都P< 0.001)。多因素logistic回歸分析嗜酸性粒細胞計數和血清EDN濃度對複發性喘鳴的預測結果顯示，嗜酸性粒細胞計數的敏感性最低(51.6%)，特異性最高(90.4%)，ROC曲線下麵積(AUC)為0.752±0.041;血清EDN的敏感性最高(88.7%)，特異性最低(56.6%)，AUC為0.795±0.037。

結論

結合嗜酸性粒細胞計數和血清EDN測量可能更好地預測兒童早期複發喘息的風險。

幼兒喘息是兒科呼吸係統疾病的一種常見臨床症狀，其特征是呼氣期從胸部發出持續而洪亮的聲音，但有時也出現在吸氣期，導致呼吸頻率增加[1］．一項前瞻性縱向觀察研究顯示，6265名嬰兒中有26%在出生後18個月內至少發生過一次喘息[2］．大約一半的兒童在學齡前至少經曆過一次喘息，一些患有急性毛細支氣管炎的嬰兒可發展為反複喘息[3.］．Pellegrini-Belincho等人[4]的研究報告指出，母親有哮喘、吸煙但在懷孕期間不吃地中海飲食的嬰兒在出生一年內複發喘息的概率(79.7%)明顯高於沒有這些因素的嬰兒(4.1%)。

呼吸道病毒感染，特別是呼吸道合胞病毒(RSV)，可導致症狀性喘息和哮喘加重[5，6］．反複喘息的症狀有時會加重，稱為發作性病毒性喘息(EVW) [7或嚴重的間歇性喘息[8］．呼吸道合胞病毒是嬰幼兒下呼吸道感染的最常見原因[9，10，11，12］．研究表明，與沒有呼吸道合胞病毒感染史的兒童相比，嬰兒期因呼吸道合胞病毒毛細支氣管炎住院的兒童在生命的頭10年更有可能出現隨後的喘息和哮喘發作[5，6，13］．

嗜酸性粒細胞含有細胞毒性顆粒蛋白，如嗜酸性陽離子蛋白(ECP)、嗜酸性過氧化物酶(EPO)、嗜酸性神經毒素(EDN)等，它們都是主要的堿性蛋白(MBP)。EDN是一種分子質量為18.6 kDa的單鏈多肽，被認為與晚年反複發作的喘息和哮喘有關[14］．EDN的表達不僅限於嗜酸性粒細胞，也可在單個核細胞和可能的中性粒細胞中檢測到[15］．每個嗜酸性粒細胞表達約10 pg EDN，個體間差異顯著。一方麵，EDN與對抗呼吸道感染的抗病毒活性有關[16］．另一方麵，EDN也可能與過敏的發病機製有關，特別是在呼吸道，與過敏性哮喘和反複喘息的發生有關[17］．

由於兒童反複喘息的複雜性，預防哮喘嚴重惡化和喘息發作的治療選擇在很大程度上是不同的[18，19］．此外，雖然對臨床醫生來說，預測反複發作的喘息以防止嚴重的喘息發作是很重要的，但有幾種生物標誌物可用於預測反複發作的喘息。在這方麵，EDN可能是早期識別患複發性喘息風險最高兒童的生物標誌物之一。因此，本研究的主要目的是通過隨訪患有呼吸道疾病的兒童，從實驗室檢測的參數中確定潛在的預測因素。

病人

本研究連續納入2015年10月至2016年1月在天津市兒童醫院內科住院的有不同程度喘息的嬰兒145例。這些患者在出院後隨訪1年。如果患者在1年內出現至少4次喘息，則定義為反複喘息。在隨訪期間專門監測喘息或反複喘息。

入選標準:1)年齡3歲及以下。2)患者因喘息住院，經醫生體檢發現為細支氣管炎、喘息性支氣管炎或支氣管肺炎。3).入組前1周患者未接受類固醇或白三烯受體拮抗劑治療。

排除標準:1)充血性支氣管肺缺損、原發性或繼發性氣道狹窄、充血性心髒病、胃食管反流病、支氣管異物。2)癌症或惡性疾病。3)原發性或繼發性免疫缺陷或其他免疫相關疾病。4)拒絕簽署同意書或因不到場或轉院等原因無法完成隨訪檢查。

數據收集

1. 1）

   一般信息:性別、年齡、居住地區(城市或農村)、足月或早產(< 37周)分娩、陰道分娩或剖腹產、是否第一個孩子、住院天數、濕疹和藥物過敏。

2. 2）

   呼吸道或其他重大疾病史，哮喘、過敏性鼻炎或其他過敏性疾病家族史。

3. 3）

   在1年的隨訪中是否出現反複喘息。

實驗室檢查

入院時采集血液樣本，並對所有患者進行以下實驗室檢查:血清總Ig E、抗原特異性Ig E、食物過敏Ig G、血清EDN、血細胞計數、呼吸道病原體血清抗體(A型流感、B型流感、1-3型流感副病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、支原體、肺炎衣原體、Q立克次體、嗜肺軍團菌)、鼻咽液病毒(包括A型和B型流感病毒)、腺病毒、呼吸道合胞病毒、1-3型流感副病毒。

為了排除肺炎、肺囊腫或氣管支氣管軟化等潛在的喘息原因，還進行了胸部x光片和CT、心電圖和超聲心動圖檢查。

統計分析

采用SAS 9.3軟件進行數據分析。比較前采用Kolmogorov-Smirnov方法檢驗連續數據的分布正態性。正態分布的數據用均數±標準差表示，用t測試。非正態分布的連續數據用中位數和四分位數(M, P25, P75)表示，用Wilcoxon二樣本檢驗進行分析。分類資料以頻數表示，並用卡方檢驗進行分析。繪製受試者工作特征(ROC)曲線，並計算ROC曲線下麵積(AUC)和Somers ' D值。當豫登指數達到最大值時應用最優截止點。采用Mann-Whitney方法比較預測ROC下麵積的變量參數。建立logistic回歸模型後，逐步回歸篩選複發性喘息的潛在危險因素。P< 0.05為顯著。

嬰兒的一般特征

共62例反複喘息的嬰兒(男42例，女20例，中位年齡5個月)住院，中位住院時間為6(4,11)天，其中40例居住在城市;83例(男53例，女30例，中位年齡4個月)無反複喘息的嬰兒(對照組)住院時間中位為5(4,10)天，其中52例居住在城市(表4)1而且2)．62例反複喘息的嬰兒中有28例是家中第一個孩子，35例是陰道分娩的，27例是剖腹產的。83例無反複喘息的嬰兒中有71例是家中的第一個孩子，所有83例嬰兒都是陰道分娩的。

有趣的是，複發性喘息患兒的濕疹患病率明顯高於無複發性喘息患兒(74.2%比45.8%)。P< 0.05)。然而，兩組在藥物過敏方麵無顯著差異(4.8%，無複發喘息，2.5%)。P> 0.05)。

病原體與其他實驗室檢查的比較

對患者上氣道液中的病原體進行了檢測。反複喘息患兒的各種病毒感染發生率明顯高於無反複喘息患兒(28/ 62,45.2% vs. 22/ 83,26.5%)。P< 0.05)。具體而言，反複喘息患兒的呼吸道合胞病毒(RSV)感染率明顯高於無反複喘息患兒(20/ 62,32.3% vs. 11/ 83,13.3%)。P< 0.05)。其他病原體包括支原體和流感病毒感染差異不顯著(表2)2)．

反複喘息患兒嗜酸性粒細胞數量及嗜酸性粒細胞衍生神經毒素(EDN)濃度明顯高於無反複喘息患兒(嗜酸性粒細胞:3.10±2.54% vs 1.31±1.15%);P< 0.001;EDN: 68.67±55.05 vs 27。36±19.51 ng/mL;P< 0.001)。此外，複發性喘息患兒的c反應蛋白(CRP)、鐵蛋白、白細胞計數(WBC)、乳酸脫氫酶(LDH)、降鈣素原(PCT)和γ-珠蛋白均略高於無複發性喘息患兒(表2)3.)．有趣的是，反複喘息組的血清Ig E略低於無反複喘息組(43.71±80.44 IU/mL vs 44.58±92.23 IU/mL)，但無顯著性差異。此外，兩組在接受抗生素、靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)和類固醇治療方麵無顯著差異(表4)．

複發性喘息的危險因素及其預後價值

如表所示5經逐步回歸分析，確定以下因素為複發性喘息的潛在危險因素:嗜酸性粒細胞，OR (95% CI)為2.137 (1.507,3.03);P< 0.001;EDN的OR (95% CI)為1.040 (1.021,1.059)，P< 0.001;濕疹OR (95% CI)為4.313 (1.608,11.571)，P= 0.004;RSV感染OR (95% CI)為3.481 (1.143,10.605)，P< 0.028。

嗜酸性粒細胞計數和血清EDN水平的多因素logistic回歸分析及其診斷價值

采用logistic多變量回歸和受試者工作特征(ROC)曲線分析預測複發性喘息的危險因素的價值。如圖所示。1和表6，在評價參數中，嗜酸性粒細胞計數和血清EDN的敏感性和特異性對複發性喘息的預後評價具有較強的作用，這與複發性喘息患兒嗜酸性粒細胞計數和血清EDN明顯較高的結果一致。其中，嗜酸性粒細胞計數的敏感性為51.6%，特異性為90.4%，ROC曲線下麵積(AUC) = 0.752±0.041，截斷值為2.50%(圖1)。2和表6)．同樣，血清EDN診斷複發性喘息的敏感性為88.7%，特異性為56.6%，AUC = 0.795±0.037，截斷值為20.18 ng/mL(圖1)。3.和表6)．此外，比較複發性喘息的危險因素評分，RSV感染評分最高(AUC值±SD:−0.274±0.045，P< 0.001、表7)其次為濕疹(AUC±SD:−0.227±0.046，P< 0.001、表7)，嗜酸性粒細胞計數(AUC值±SD:−0.117±0.033，P< 0.001、表7)和EDN (AUC值±SD:−0.074±0.029，P= 0.01,表7)．

反複發作的喘息和/或哮喘是兒童常見的慢性呼吸道疾病。在目前的研究中，我們對因喘息而住院的3歲或3歲以下的兒童進行了1年的隨訪，以分析可能預測喘息複發的因素。我們的結果顯示，複發性喘息患兒的濕疹、RSV感染、嗜酸性粒細胞計數和EDN四個參數均顯著高於非複發性喘息患兒，強烈提示它們是複發性喘息的相關危險因素。此外，EDN達到了較好的AUC，分別為0.795和0.752，盡管EDN對嗜酸性粒細胞計數的敏感性和特異性分別僅為0.516和0.566。因此，結合嗜酸性粒細胞計數和血清EDN定量可作為臨床預測反複喘息的生物標誌物之一。

最近的幾項研究報告稱，嬰兒或生命早期的呼吸道感染可能對包括喘息和/或哮喘在內的呼吸道疾病的發展產生深遠影響[6，20.，21］．在這方麵，研究強調，早產兒中與呼吸道感染相關的呼吸道感染可能與成年後期幼兒喘息和哮喘患病率增加有關[5，13，22，23］．一項研究報道了palivizumab(一種靶向RSV的人源化單克隆抗體)對444名早產兒的預防效果，發現在接受或不接受palivizumab治療的嬰兒組中，5歲時特應性哮喘的患病率沒有差異[18］．然而，15.3%和31.6%的患者被醫生診斷為複發性喘息(P= 0.003)， [24］．與以往研究一致，我們發現反複喘息的患兒RSV感染發生率明顯高於無反複喘息的患兒。

過敏性疾病的發病機製可能相同[25，26］．在這方麵，嗜酸性粒細胞在包括哮喘和濕疹在內的特應性疾病的發病和發展中起著關鍵作用[14，27］．嗜酸性粒細胞分泌細胞毒性顆粒，包括主要堿性蛋白(MBP)、嗜酸性陽離子蛋白(ECP)、嗜酸性粒細胞過氧化物酶(EPO)和嗜酸性粒細胞衍生神經毒素(EDN) [14］．嗜酸性粒細胞顆粒包含由MBP-1組成的晶體核和由ECP、EDN和EPO組成的基質[27］．MBP、EPO和ECP對多種細胞和組織，包括心髒、大腦和支氣管上皮細胞都是有毒的[28，29］．感染、過敏或兩者同時發生後，激活的嗜酸性粒細胞釋放EDN [30.］．一項對6-12月齡呼吸道合胞病毒毛細支氣管炎患兒血清EDN水平和12個月反複喘息發作的研究表明，在接受安慰劑或白三烯受體拮抗劑治療的兩組中，3個月血清EDN水平與12個月喘息發作的總次數顯著相關[31，32］．本研究一致表明，反複喘息患兒血清EDN水平明顯高於反複喘息患兒，血清EDN對反複喘息的預後評價具有更強的作用。

濕疹是嬰兒時期一種非常常見的皮膚慢性炎症，其特征是紅腫、瘙癢和/或幹燥。雖然濕疹患兒更易發展為過敏和哮喘，但濕疹與患兒反複喘息的相關性尚未深入研究。研究發現，在1歲以內的兒童中，過敏與濕疹的相關性最強，過敏與哮喘、鼻炎的相關性從3歲開始，逐漸持續到16歲[33］．Zinelli等人報道，與健康兒童相比，特應性濕疹兒童的強迫一氧化氮(FE(NO))呼氣增加，即使在沒有呼吸道症狀和肺功能正常的情況下[34]，因此，他們提出FE(NO)可能是兒童哮喘發展的預測生物標誌物。在我們的研究中，複發性喘息組的濕疹患病率明顯高於對照組，通過危險因素評分比較，濕疹是預測複發性喘息的第二大潛在因素。邏輯回歸分析一致顯示，與兒童持續呼吸的3個獨立危險因素(濕疹史、食物過敏史和父母鼻炎史)相比，隻有濕疹史是與持續呼叫相關的主要危險因素[35］．

我們意識到這項研究有一些局限性。首先，沒有評估環境因素(如父母吸煙和空氣汙染)對複發性喘息的潛在影響。在這方麵，最近的縱向研究調查了兒童喘息疾病的發生與產前暴露(包括父母吸煙、戶外空氣汙染和母親壓力)之間的潛在聯係[36，37，38］．在一項來自荷蘭的出生隊列研究中，作者發現，母親在懷孕期間每天至少抽5支煙的兒童在6歲時患持續性喘息的幾率增加約50%，患哮喘的幾率增加約65%。36］．嵌套病例對照研究[39]的研究發現，產前暴露在較高水平的一氧化氮、二氧化氮、一氧化碳、二氧化硫和10 μm以下的特殊物質(PM₁₀)增加了學齡前兒童，特別是低出生體重嬰兒患哮喘的風險。其次，對空氣過敏原的特應性致敏被公認為是隨後出現複發性喘息(和哮喘)的危險因素[40］．然而，目前的研究沒有評估過敏原的特應性致敏狀態。

目前的研究評估了3歲或3歲以下兒童複發喘息的潛在預測因素。呼吸道合胞病毒(RSV)感染率、嗜酸性粒細胞百分比和血清嗜酸性粒細胞衍生神經毒素(EDN)水平是主要危險因素，可用於預測嬰兒反複喘息。在三個因素中，嗜酸性粒細胞計數的敏感性最低，特異性最高，血清EDN的敏感性最高，特異性最低。因此，結合嗜酸性粒細胞計數和血清EDN測量可能更好地預測兒童早期複發喘息的風險。

項目:

嗜酸性粒細胞陽離子蛋白

版:

Eosinophil-derived神經毒素

EVW:

情景性病毒喘息

HRV:

人類鼻病毒

MBP:

主要的基本的蛋白質

中華民國:

接受者操作特性

RSV:

呼吸道合胞體病毒

一個也沒有。

資金

本研究得到天津市衛計委重點學科項目(13KG125)的支持。

數據和材料的可用性

支持本文結論的數據集包含在本文中。

作者和聯係

1. 300074天津，天津市兒童醫院呼吸二科

   翟佳，鄒英雪，劉傑，金興南，馬翠安，李姣，郭潤，黃兵

貢獻

YZ設計研究，JZ和JL準備稿件，XJ和CM收集數據，JL和RG進行數據分析，BH潤色稿件。所有作者閱讀並批準了最終稿件。

相應的作者

對應到Yingxue鄒．

倫理批準和同意參與

該研究方案由天津兒童醫院倫理委員會批準，並根據《赫爾辛基宣言》進行。16歲以下的兒童必須獲得法定監護人的同意。

同意出版

不適用。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

出版商的注意

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再版和權限