產前和產後大環內酯暴露與嬰兒肥厚性幽門狹窄的後續發展的關係:一項係統綜述和薈萃分析

背景

大環內酯類藥物的使用與隨後發生的嬰兒肥厚性幽門狹窄(IHPS)之間的關係仍有爭議。本研究的目的是對圍產期大環內酯類藥物(主要是紅黴素)暴露與幽門狹窄發展之間的關係進行係統回顧和薈萃分析。

方法

使用MEDLINE、Web of Science、Scopus、穀歌Scholar和Cochrane圖書館數據庫確定原始研究。研究包括圍產期大環內酯暴露與幽門狹窄之間的關係。使用隨機效應薈萃分析彙集了調整最多的效應估計。我的²和Egger 's檢驗分別用於評估異質性和發表偏倚。

結果

納入14篇論文(12篇回顧性隊列研究和2篇病例對照研究)。對於產後暴露，7項隊列研究的總體估計表明有統計學意義的相關性(RR = 3.17, 95% CI: 2.38-4.23;我²= 10.0%)，沒有發表偏倚的證據(EggerP= 0.81)。關於產前暴露，包括6項隊列研究和2項病例對照研究。meta分析顯示隊列研究具有統計學意義的相關性(OR = 1.47, 95% CI: 1.03-2.09;我²= 29.3%)，但在病例對照研究中沒有(OR = 1.02, 95% CI: 0.66-1.58;我²= 51.2%)。總體彙總結果無統計學意義。僅納入了兩項關於母乳喂養暴露的研究，估計沒有顯示出統計學上顯著的關聯(OR = 1.31;95%置信區間:0.42—-4.1;我²= 69.1%)。

結論

該研究證明了IHPS的發展與出生後直接暴露於大環內酯之間的關聯。然而，關於產前暴露或產後產婦暴露(母乳喂養)的影響的證據並不確鑿。

嬰兒肥厚性幽門狹窄(IHPS)是嬰兒胃腸道梗阻的常見原因，影響1000個活產兒中多達3個[1，2］．它也是在生命早期進行外科手術的最易獲得的原因[3.］．潛在的病理是幽門區肌肉肥大[4]，導致胃出口梗阻。在出生後的前2-12周，嬰兒通常表現為拋射性非膽汁性嘔吐和一定程度的脫水。最初，研究人員認為IHPS是先天性的，但現在認為它是一種後天條件。確切的病因尚不清楚，但遺傳和環境因素已被認為是IHPS發生的危險因素[5，6，7，8］．例如，剖腹產、早產、初產婦、年輕產婦年齡和吸煙被報道為IHPS的重要危險因素[9］．IHPS也被證明具有很強的家族聚集性，特別是在雙胞胎中[10］．

一個被懷疑的環境風險因素是嬰兒早期接觸大環內酯(主要是紅黴素);然而，這種關聯的支持證據仍然難以找到[11］．圍產期嬰兒和母親都可能需要抗生素，包括大環內酯類抗生素。例如，大環內酯類藥物是治療和預防嬰兒百日咳的推薦藥物[12]，紅黴素被推薦用於治療妊娠期衣原體感染。提出的與幽門狹窄相關的解釋是，紅黴素是一種胃動素激動劑，與胃動素受體相互作用，從而刺激胃腸道平滑肌收縮;這些收縮可導致幽門肥大[13］．本研究的目的是對大環內酯類藥物(包括紅黴素)暴露與幽門狹窄發展之間的關係進行係統回顧和薈萃分析。

識別的研究

通過訪問以下數據庫:MEDLINE (PubMed接口)、Web of Science、Scopus(包括EMBASE記錄)、穀歌Scholar和Cochrane圖書館，進行了係統的文獻檢索，以確定討論大環內酯暴露與幽門狹窄發展之間關係的文章。搜索一直進行到2018年5月，沒有時間和語言限製。以下術語在搜索過程中被用作醫學主題標題術語和關鍵詞:幽門狹窄、幽門肥厚、幽門狹窄、幽門切開術、大環內酯類以及單個大環內酯類抗生素名稱(例如紅黴素)。完整的搜索策略在附錄A．在選定的文章中的參考文獻進一步探索，以找到其他相關的研究進行分析。數據檢索由兩位研究者獨立完成，並進一步交叉檢查。EndNote軟件用於編譯參考文獻，並檢查和刪除重複。

研究選擇

在文獻檢索過程中識別的文章，第一階段根據標題和摘要進行篩選，第二階段根據所選文章全文進行篩選。我們納入了滿足以下標準的文章:i)調查了嬰兒接觸大環內酯類藥物(包括嬰兒使用，以及產前和產後產婦使用)與幽門狹窄之間的關係;Ii)來自介入或觀察研究的原始數據報告;iii)報告效果測度及其置信區間或計算置信區間所需的數據。感興趣的暴露是嬰兒大環內酯暴露，包括產前和產後暴露，而感興趣的結果是幽門狹窄。選擇由一名研究人員完成，另一名研究人員獨立進行雙重檢查。從每個納入的研究中調整最多的效應估計用於meta分析。

數據提取

從選定的文章中提取的相關數據包括第一作者、國家、研究設計、研究期間、暴露和結果的確定、數據分析方法、暴露類別和時間、粗略和調整後的影響估計，以及用於調整的混雜因素。

偏見風險評估

我們使用紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale)評估meta分析中非隨機研究的質量，以評估個體研究的偏倚風險[14］．該量表使用一個星級係統來評估偏誤的風險，每項研究都從總共9顆可能的星中給出一些星級。當沒有明確說明哪些因素在分析中被調整時，該分析被認為沒有調整。

統計分析

主要薈萃分析基於隨機效應建模，計算幽門狹窄的總優勢比(OR)和95%置信區間(CI)，以比較大環內酯暴露與非暴露。在meta分析中，我們從每項研究中選擇了調整最多的估計值。我們使用了原始研究報告的OR或風險比;然而，如果報告了比率比率，我們使用原始數據來計算OR用於meta分析。兩項研究報告了其中一隻手臂上沒有細胞的結果。在這些情況下，我們使用了在每個單元格中添加0.5的方法[15］．然而，如果一項研究在兩個手臂上都沒有細胞，我們就將其從元分析中剔除。

我們分別對嬰兒直接暴露、產前產婦暴露和產後產婦暴露進行了meta分析。我的²檢驗統計量用於評估研究的異質性。采用Egger 's線性回歸方法評估發表偏倚。所有統計分析均使用Stata 13。我們遵循係統評審和薈萃分析(PRISMA)的首選報告項目[16]流行病學觀察性研究(MOOSE)指南及薈萃分析[17報告結果。本研究豁免了醫學院機構審查委員會的審查。

描述的研究

總共有14篇符合條件的文章，涉及7755例幽門狹窄病例。數字1總結了選擇過程。入選文章包括12項回顧性隊列研究[2，4，18，19，20.，21，22，23，24，25，26，27]和兩項病例對照研究[28，29］．另外兩項隨機對照試驗[30.，31]也被鑒定出來，但被排除在外，因為他們在兩個手臂中都沒有事件(零細胞)。表格1總結了當前係統綜述中的研究。

嬰兒暴露(出生後直接使用)

通過彙總7項隊列研究的結果，我們調查了嬰兒(生命120天以內)接觸紅黴素與IHPS之間的關係[4，19，21，22，23，26，27］．總體估計顯示有統計學意義的相關性(RR = 3.17, 95% CI: 2.38-4.23;我²= 10.0%;無花果。2)．我們沒有發現發表偏倚的證據(EggerP= 0.81)。

我們注意到Cooper等人的研究結果可能不一致。[19]，經調整後的事故率比率為2.05(95%可信區間:1.06-3.97)。然而，從報道的原始數據計算OR, OR為0.49 (95% C.I. = 0.25-0.94)，這是比值與文中報道的95% C.I.的倒數。我們聯係了通訊作者，他解釋說報告的結果是調整後的估計。我們上麵討論的主要分析是基於報告的調整估計。然而，我們通過運行另一個基於Cooper研究原始數據的估計的元分析來測試這項研究對元分析結果的影響;分析仍顯示兩者正相關(RR = 2.52, 95% CI: 1.24-5.15)，但研究間異質性較高(I²= 81.7%)。此外，在忽略Cooper研究的情況下運行元分析得出的結果與我們的主分析得出的估計結果相似(RR = 3.47;95%置信區間:2.60—-4.62;我²= 0.0%)。

四項研究分別提供了關於生命頭兩周內接觸紅黴素與IHPS之間關係的報告。所有四項研究都發現了兩者之間的正相關，並且與同一研究報告的任何時間接觸的結果相比，對影響的估計都更高。具體來說，馬洪等人。[27]報告的相對風險為10.51 (95% CI, 4.5-24.7)， Eberly等人[21]報告的OR為13.3 (95% CI, 6.8-25.9)，而Cooper等人[19]報道的發病率比為7.88 (95% CI, 1.97-31.57)， Lund等人[26]報告的比率為29.8 (95% CI, 16.4-54.1)。由於四項單獨研究中使用的影響估計類型不同，無法彙總生命頭兩周接觸紅黴素的影響估計。

產前暴露(孕婦在懷孕期間使用)

六項隊列研究[18，20.，24，25，26，27]和兩項病例對照研究[28，29]報道了產前大環內酯暴露與IHPS之間的關係。這些研究的meta分析(圖。3.)在隊列研究中顯示有統計學意義的相關性(OR = 1.47, 95% CI: 1.03-2.09;我²= 29.3%)，但在病例對照研究中沒有(OR = 1.02, 95% CI: 0.66-1.58;我²= 51.2%)。總體彙總結果沒有達到統計學意義(OR = 1.28, 95% CI: 0.97-1.70;我²= 40.4%)且不存在明顯的發表偏倚(EggerP= 0.309)。

我們通過彙總四項隊列研究的估計，分別評估了與產前紅黴素暴露的關係[20.，24，25，26]和兩項病例對照研究[28，29(圖。4)．在隊列研究中未發現有統計學意義的相關性(OR = 1.12;95%置信區間:0.75—-1.66;我²= 52.7%)或病例對照研究(or = 0.92;95%置信區間:0.65—-1.31;我²= 3.1%)。

產後產婦暴露(嬰兒通過哺乳間接暴露)

隻有兩項研究[2，26評估了IHPS與產後母親在母乳喂養嬰兒時暴露於母乳中的關係。對這兩項研究估計數的meta分析沒有顯示任何統計學上顯著的關聯(OR = 1.31;95%置信區間:0.42—-4.1;我²= 69.1%)。

這項薈萃分析研究回顧了大環內酯暴露(主要是紅黴素)與不同暴露時間下嬰兒幽門狹窄的發展之間的關係:產前、出生後嬰兒直接使用和出生後通過母親使用和喂養間接使用。

本薈萃分析的主要發現是出生後嬰兒直接接觸紅黴素與IHPS之間的強烈關聯(RR = 3.17, 95% CI: 2.38-4.23)。報告暴露時間的個別研究表明，與生命頭兩周的早期暴露密切相關。相反，通過產婦使用的間接接觸，無論是產前或產後，與IHPS的風險有有限的關聯。

對於產前暴露，我們的隊列研究薈萃分析顯示，產前暴露於大環內酯的風險略有增加，但具有邊緣性統計學意義;然而，隊列研究和病例對照研究的合並結果無法達到統計學意義。根據隊列研究或病例對照研究的彙總結果，產前紅黴素暴露與IHPS無關。雖然有文獻記載了紅黴素的胎盤轉移，但轉移的量僅限於產婦血清濃度的2.6%左右[32］．羅紅黴素和阿奇黴素也觀察到有限的經胎盤轉移[33］．相比之下，克拉黴素顯示出較高的胎盤轉移[34］．不同的大環內酯似乎有不同的經胎盤轉移能力，這可能解釋了個體研究之間的混合結果，以及與出生後嬰兒直接接觸紅黴素相比，懷孕期間接觸紅黴素的效果不明顯。

對於產後產婦暴露(母乳喂養)，我們的彙總結果沒有顯示出與IHPS有統計學上的顯著相關性。生物學上，大環內酯是在母乳中分泌的;然而，母乳中的可測量水平遠遠小於嬰兒使用的標準治療劑量[26］．值得注意的是，Lund等人報告，在出生後的前兩周通過母乳喂養暴露於大環內酯的嬰兒中，發病率比更高(發病率比= 3.49;與14-120天接觸的嬰兒相比，95% CI = 1.92-6.34(比率比= 0.7;95% ci = 0.26-1.90) [26］．這一發現與上麵討論的嬰兒直接接觸的結果一致，在出生後的前兩周接觸有較高的IHPS風險。

解釋紅黴素如何導致IHPS的一個常用理論是它與胃動素受體的相互作用[23］．紅黴素被提議作為胃動素激動劑，導致遷移運動複合體的活動增加和強烈的胃和十二指腸收縮。頻繁的收縮，反過來被認為會導致幽門肥大和隨後的梗阻。早產兒IHPS的延遲發生支持了這一理論，因為胃動素受體在妊娠32周之前是沒有功能的[23］．事實上，侯賽因和赫遜[35]進行了初步的數據庫分析，得出的結論是，由於接觸紅黴素，早產兒可能比足月嬰兒更不容易受到IHPS的影響。

本研究也存在一定的局限性。首先，大部分納入的研究都是基於注冊數據。盡管登記處數據的使用克服了回憶偏差的問題，但暴露和結果的確定並不總是最佳的。例如，登記數據可以確認藥物處方，但不能保證婦女或嬰兒(住院患者除外)遵守抗生素治療方案。此外，由於嬰兒數據的延遲注冊，登記處數據庫內數據的完整性也曾受到質疑[36］．其次，分析中包含的研究數量很少，特別是當我們研究產後母親使用大麻的關係時。目前僅確定了兩項關於產後產婦暴露(母乳喂養)與IHPS之間關係的研究。雖然我們遵循了推薦的做法[37，38]並選擇彙集結果以獲得最佳的可用估計，但由於基礎研究的數量有限，需要謹慎解釋結果。最後，風險估計的準確性可能受到納入研究的質量的影響。我們使用推薦工具(NOS)評估個體研究的偏倚風險;兩項研究得到了9項中的6分，而其餘的研究得到了7分或更高的分數。

該薈萃分析綜合了現有的最佳證據，對圍產期大環內酯暴露與IHPS之間的關係進行了單一估計，為研究人員、臨床醫生和決策者提供了有價值的信息。總之，充分的證據支持嬰兒直接接觸紅黴素會增加IHPS的風險。然而，關於產前或產後產婦暴露的影響的證據並不是結論性的，目前的研究也不支持存在關聯。

不適用。

資金

本研究未獲資助。

數據和材料的可用性

在這項研究中產生或分析的所有數據都包含在這篇發表的文章中。

作者和聯係

1. 沙特阿拉伯麥地那的泰巴大學醫學院外科(小兒外科)

   哈姆迪·h·Almaramhy

2. 泰巴大學醫學院家庭與社區醫學係，郵箱42317，沙特阿拉伯麥地那，41541

   Abdulmohsen h . Al-Zalabani

貢獻

醫管局製定研究概念，AA進行統計分析。所有作者都參與了數據庫檢索、數據提取、結果解釋以及稿件的起草和審稿。兩位作者都閱讀並批準了最終稿。

相應的作者

對應到Abdulmohsen h . Al-Zalabani．

倫理批準和同意參與

本研究獲太霸大學醫學院機構審查委員會豁免審查。

同意出版

不適用。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

出版商的注意

beplay外围下载施普林格自然對出版的地圖和機構附屬的管轄權要求保持中立。

附錄A: PubMed搜索策略

1. 1.

   大環內酯類或阿奇黴素或克拉黴素或紅黴素或特雷黴素或螺旋黴素或中黴素或奧蘭多黴素或非達黴素或羅紅黴素或若薩黴素或托利安多黴素或米卡黴素或地紅黴素或氟紅黴素

2. 2.

   (幽門狹窄)或(幽門肥厚)或幽門狹窄或(胃出口梗阻)或(幽門狹窄)或(幽門肥厚)或幽門切開術或(腸梗阻)

3. 3.

   # 1和# 2

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再版和權限