顯然健康的新生兒維生素K缺乏性出血:迫切需要循證推薦

背景

維生素K是保證正常凝血的關鍵，而新生兒的維生素K水平通常較低，因此分娩後必須補充維生素K。

新生兒維生素K預防仍然是一個開放的辯論領域:在不同的年份和國家提出了許多類型的方案，有時在同一國家內部有很大的變異性(例如，在意大利沒有全國性的共識，因此采用不同的方案)。建議包括針對足月出生的健康新生兒的不同方案，但不可避免地存在有利於出血的因素(即血管畸形)或限製脂溶性維生素的腸道吸收(即膽汁淤積症)，這些因素在圍產期可能無法識別或出現亞臨床症狀，因此對最預防的給藥途徑和在出生後第一次給藥後的進一步給藥時間產生了一些擔憂。

考慮到許多出血危險因素在出生時無法識別，本報告的目的是強調文獻中最新的證據，並引發對該主題的爭論，以促進新生兒預防維生素K1的循證指南的產生。

案例展示

我們在此提出一個具有代表性的病例，關於一個看起來健康的新生兒顱內出血的風險:該嬰兒在妊娠史或圍產期均未表現出任何病理因素，提示出血風險可能增加，在給藥維生素K1時需要采取特定的方法，但在出生第一周結束時出現顱內出血，伴有神經係統症狀，需要對維生素K缺乏進行治療。

結論

沒有關於維生素K預防的明確建議，口服和肌肉注射途徑之間的對比仍然沒有解決。嬰兒出生時很難確定是否適合口服維生素K1，這表明肌肉注射途徑應該是首選。如何在嬰兒出生後的頭幾個月進行補充仍然是一個有爭議的話題。

預防新生兒維生素K缺乏性出血(VKDB)是一個公開的挑戰。

維生素K是合成一些凝血因子(II、VII、IX和X)和抗凝血蛋白(C和S)的必要輔助因子。缺乏維生素K會導致下羧化因子的產生，無法與鈣結合，從而被激活[1］．

我們知道，根據時間可識別三種維生素K缺乏性出血:早期(出生後24小時內)、經典(第一周內)和晚期(第一周後和第六個月前)。第一種主要與母體使用藥物(即某些抗生素、癲癇藥物、抗凝劑)有關，這些藥物幹擾維生素K代謝，不能通過給新生兒服用維生素K來預防，隻能在分娩前幾天給母體服用。經典的維生素K可以通過給新生兒1.0毫克維生素K來預防:據報道，口服或肌肉注射都同樣有效。晚期則更為危險，通常伴有顱內出血:僅通過肌注單一劑量的維生素K不能完全預防這種形式[2，3.］．

在此，我們報告一個典型的病例，關於顱內出血的風險，在一個明顯健康的新生兒。

嬰兒通過真空輔助分娩足月出生，無並發症。

懷孕平安無事，產前超聲檢查沒有報告任何病理發現，血清學篩查傳染病為陰性。母親沒有服用任何可能幹擾維生素K代謝或血液凝結的藥物。熟悉的病理史未見血栓異常複發或早期血管意外。

患兒臨床表現良好(出生後1分鍾和5分鍾APGAR評分9/9)，出生指標(體重、體長和頭圍)均在非病理範圍內。根據意大利新生兒學會為足月出生的健康新生兒製定的協議，她出生時通過口服途徑獲得了2毫克維生素K1，父母接受指示，從出生第7天到第三個月每天服用50微克維生素K1。

出生第四天，患者因輕度黃疸(膽紅素13.3 mg/dL)接受光療，隨後出院。她完全是母乳喂養的。

在她出生的第七天，她出現了癲癇發作。第一次分析顯示，PT(凝血酶原時間)比值(1.26)和aPTT(活化部分凝血活酶時間)比值(1.60)略有增加。血小板計數為28.6萬/mmc。此外，檢測到維生素K依賴性蛋白C(17%)的缺乏。未檢測到V萊頓因子和凝血酶原的突變。開始用苯巴比妥和維生素B6進行抗癲癇治療。當天進行的腦超聲檢查未見任何病理表現，次日進行的腦超聲檢查顯示頂枕部回聲病變，無明顯出血征象。因此，我們進行了大腦MRI檢查(圖。1]並顯示雙側沿小腦凸部輕微出血，在左額葉和右頂葉皮質下也發現了小出血病變。綜合血液學實驗室檢查、臨床症狀出現時間和放射學評估，根據ESPGHAN定義診斷典型型VKDB [2］．給予維生素K1 (1 mg)，開始肌內1 mg/kg/周給予維生素K1治療，凝血參數逐漸改善，兩次給藥後PT比和aPTT比恢複正常(分別為0.92和1.23)。第一次給藥後，維生素K依賴性凝血因子的結果如下:II (55%)， VII (88%)， IX(33%)和X(44%)。因子IX和X表現為漸進式歸一化。

MRI T1軸位掃描顯示雙側沿小腦凸部出血

全尺寸圖像

實驗室分析還顯示γ -穀氨酰轉肽酶值增加，這可能是由於亞臨床膽汁淤積或假設使用苯巴比妥的結果;然而，進一步的調查並沒有顯示明顯的膽汁淤積性肝病。

該病例具有代表性:一個明顯健康的新生兒，在妊娠史上無病理發現，發生與維生素K缺乏相關的出血，並顯示未知的危險因素。她出生時通過口服途徑獲得維生素K，因為她沒有表現出任何危險因素，但在出生後第一周結束時出現了維生素K缺乏性出血(VKDB)。

足月嬰兒顱內出血是相當罕見的，涉及1.6至5.9/10000活產。這些出血可能是由凝血功能障礙、圍產期缺血缺氧事件和創傷機製如出生損傷引起的。腦室內出血(通常在胎兒期通過超聲診斷)或腦室內出血更為常見，而蛛網膜下腔出血和硬腦膜下出血則較為罕見[4］．

到目前為止，可以找到大量的維生素K預防方案:一個國家與另一個國家之間存在差異，有時在屬於同一國家的不同醫院之間也存在差異(例如，意大利沒有國家推薦)。然而，推薦肌注給藥的國家通常顯示維生素K缺乏症導致的出血發生率較低[1，5］．

口服維生素K可能因膽汁淤積而無效(每2500個活產兒中就有1個)[3.，6，尤其是在未被識別或亞臨床的病例中。患有此病的兒童維生素K缺乏症可能持續較長時間，由於缺乏腸道吸收，隻有進一步給藥(2-5毫克/月)肌肉注射維生素K或更高劑量(2.5-5毫克/周兩次)口服才能防止出血[6］．受吸收不良或膽汁淤積影響的嬰兒如果每天接受低劑量的維生素K1(25微克)，也不能避免維生素K缺乏[7，8］．

在一組膽道閉鎖患兒中，已將出生時口服給藥與肌肉內給藥進行了比較，第二種方式被證明在預防經典型和晚期型VKDB方麵最為有效[9］．

此外，口服途徑也受到其他變數的影響:例如，隔離給予的口服滴劑的吸收率低於配方中所含的相同劑量[3.]以及母乳喂養的嬰兒血液中維生素K1的水平低於配方奶喂養的嬰兒[2］．

高橋等人在日本進行的一項調查[10]報告稱，在63例(88.7%)觀察到的晚期VKDB病例中，維生素K在出生後的第一個月至少口服過一次，因此我們可以推測，口服途徑可能對預防晚期VKDB發作無效;或者，可能需要更高的劑量或更多的給藥次數。因此，預防晚期VKDB顯然是另一個爭論的熱點話題，正如Unal等人和Pirinccioglu等人在他們的論文[11，12的論文中，他們強調了目前的治療方案有時需要修改，單劑量的維生素K不足以預防晚期VKDB(他們分析了土耳其的情況)。

ESPGHAN營養委員會認識到肌肉注射是最有效和可靠的方法，但指出口服給藥可用於健康的非早產新生兒。根據其立場文件，這一群體的嬰兒可按以下方式獲得維生素K:出生時肌肉注射1毫克或出生時口服2毫克，在4至6天和4至6周時或出生時口服2毫克，隨後每周劑量為1毫克，持續3個月[2］．委員會還強調，口服途徑可能受到吸收的巨大變異性的影響(即依從性、環境、未知的膽汁淤積、有無嘔吐或返流)[2］．

目前還沒有關於維生素K預防的明確建議。我們可以從其他歐洲國家的指導方針中得到啟發，但無論如何，正如埃斯普汗的發言所反映的那樣，口服和肌肉注射途徑之間的對比仍然沒有得到解決。

口服方式可能適合健康的非早產新生兒，但我們必須記住，許多影響脂溶性維生素吸收或有利於出血的病理條件在出生時並不清楚。這個問題需要一個謹慎的方法:我們是否應該在出生時進行更深入的篩查?或者我們是否應該在出生後年齡開始更嚴格的臨床隨訪，也許考慮維生素K1血劑量的可能性或一些相關因素的劑量?

在出生時，臨床工具無法確定嬰兒是否適合口服給藥，因此肌肉注射給藥途徑似乎更可靠。

如何在出生後的頭幾個月進行維生素K1的補充仍然是一個公開討論的話題:在意大利，意大利新生兒學會的最新建議建議，如果非早產兒出生時口服第一劑維生素K1，則應每天口服150微克，直到14周。然而，我們必須考慮到，在吸收不良的情況下，低劑量的每日口服可能對預防在討論部分所述的不足沒有幫助，因此在生命的最初幾個月，應該考慮其他口服補充方案。

VDKB:

維生素K缺乏性出血

不適用。

資金

出版費用由都靈大學公共衛生和兒科科學係兒科學研究生院提供。

數據和材料的可用性

數據共享不適用於本文，因為在當前的研究中沒有生成或分析數據集。

作者和聯係

1. 意大利都靈都靈大學兒科研究生院公共衛生和兒科科學係

   西蒙Ceratto

2. 早期嬰兒亞重症監護室，Città都靈“雷吉娜·瑪格麗特”兒童醫院，波洛尼亞廣場，94,10126，意大利都靈

   弗朗西斯科·Savino

貢獻

SC撰寫論文並進行文獻檢索。FS構思文章並審閱參考文獻和手稿。兩位作者都閱讀並批準了最終稿。

相應的作者

對應到弗朗西斯科·Savino．

倫理批準和同意參與

不適用。

同意出版

本病例報告及其附屬圖像的發表已獲得患者父母的書麵知情同意。本雜誌主編可查閱該書麵同意書的副本。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

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