係統性紅斑狼瘡合並血栓性血小板減少性紫癜的臨床特點及預後:回顧性分析25例

客觀的

報道係統性紅斑狼瘡(SLE)合並血栓性血小板減少性紫癜(TTP)患者的臨床特點。對其診斷、治療及預後也作了討論。

方法

本研究共納入25例TTP-SLE兒科患者。回顧性回顧了他們的臨床症狀、實驗室檢查結果、疾病活動性和腎活檢。

結果

患者隊列的中位年齡為14歲。9例先診斷為SLE，後診斷為TTP-SLE, 15例同時診斷為TTP和SLE。所有25例TTP-SLE患者均出現血小板計數下降和微血管病性溶血性貧血。發熱、皮疹、水腫及神經係統症狀為主要臨床症狀。所有患者塗片紅細胞碎裂，乳酸脫氫酶升高。19例患者(76%)腎功能受損。腎活檢顯示，大部分患者為IV級狼瘡性腎炎(20%)和TMA(20%)。糖皮質激素聯合免疫抑製劑治療13例(52%)，血漿置換聯合糖皮質激素聯合免疫抑製劑治療10例(40%)。1名患者死於肺部感染;其他人的病情得到緩解。 Fifteen patients had follow-up regularly, and their conditions were stable.

結論

TTP-SLE患者通常有中度至重度狼瘡疾病活動。當SLE患兒出現腎髒和神經係統症狀時，應進行LDH水平檢測和血液塗片檢查。采用糖皮質激素加免疫抑製劑聯合治療，臨床效果滿意。難治性TTP-SLE患者也需要血漿交換治療。

血栓性血小板減少性紫癜(TTP)是一種凝血係統疾病。它的特點是在全身形成小血凝塊，導致血小板減少。這種情況會導致主要器官損傷或死亡。TTP可分為急性特發性TTP和繼發性TTP，其與惡性腫瘤、感染、噻氯匹定、環孢素、絲裂黴素C等藥物有關[1，2］．盡管係統性紅斑狼瘡(SLE)患者很少發生TTP，但TTP-SLE的死亡率很高，從34 - 62.5%不等[3.，4］．

TTP-SLE的發病機製與內皮損傷或血小板聚集導致血管損傷或自身免疫反應有關[5，6］．TTP患者被發現有異常大的血管性血友病因子(VWF)多聚體和富含血小板聚集物的血栓[3.，7］．隨後的研究表明，異常大的VWF多聚體在血小板的結合和聚集中異常活躍[6］．ADAMTS13(一種具有ThromboSpondin-1-like motif的分解素和金屬蛋白酶，該金屬蛋白酶家族的成員13)是一種切割粘合劑VWF的酶。ADAMST13的缺失和VWF大聚體的形成可引發血管內血小板聚集和微血栓形成，從而引起TTP的體征和症狀[6］．此外，過多的血紅蛋白和升高的凝血酶和d -二聚體也可能促進TTP血栓性微血管病變的發展[8］．

迄今為止，TTP-SLE患者的治療方案包括血漿置換、糖皮質激素或免疫抑製劑。有研究報道TTP-SLE患者存在抗內皮細胞抗體、抗血小板抗體和抗adamts13抗體[9，10]，提示自身免疫機製在TTP-SLE發病中的作用。利妥昔單抗是一種單克隆抗cd20抗體，已被證明對各種自身免疫性血液疾病有效，包括特發性TTP [11］．

在本研究中，我們回顧性回顧了25例被診斷為TTP-SLE的兒童的臨床和實驗室特征。討論其臨床表現、治療及預後。

病人

本研究回顧和分析了2007年5月至2018年2月在北京協和醫院診斷為TTP-SLE的25名兒童的臨床資料。臨床資料包括實驗室檢查結果、腎髒病理損害、免疫標誌物的表現和症狀。

診斷標準

SLE是根據1997年美國風濕病學會(ACR)定義的標準診斷的[12］．

TTP診斷標準:1)微血管病性溶血性貧血(MAHA)伴LDH值升高及外周血塗片紅細胞碎裂;2)沒有其他已知原因的血小板減少症;3)伴有或不伴有腎或神經異常，或腎活檢顯示血栓性微血管病變(TMA)。

統計分析

采用SPSS 19.0軟件進行統計學分析。連續數據表示為中位數(四分位範圍)，分類數據表示為頻率(%)。采用Wilcoxon秩和檢驗比較組間差異。的p-value < 0.05為差異有統計學意義。

流行病學特征

25例TTP-SLE患兒中，男性8例(32%)，女性17例(68%)。發病年齡9 ~ 18歲，中位14歲。在該患者隊列中，9例患者首先被診斷為SLE，然後是TTP-SLE(36%)。1例患者先診斷為TTP，後診斷為TTP- sle(4%)。15例患者同時診斷為TTP-SLE(60%)。從診斷為SLE到TTP的時間間隔為1 - 3年，這些患者在診斷為SLE後立即接受治療。SLE疾病活動性(SLEDAI)平均得分為22.4分;中度疾病活動性3例(12%)，重度疾病活動性22例(88%)。

臨床特征

所有25例TTP-SLE患者均出現血小板計數下降和微血管病性溶血性貧血。熱(n= 20,80%)為最常見的臨床症狀，其次為皮疹(n= 10,40%)和胃腸道症狀(n = 10,40%)。其他臨床表現包括水腫(n神經係統症狀(n = 9,36%)和關節疼痛(n= 5,20%)(表1)．17例患者行血液塗片和Coombs試驗;所有患者均有紅細胞碎裂，其中4例Coombs陽性。所有患者均發現LDH升高(中位數= 528 U/L，範圍265-2511 U/L)。19例患者(76%)腎功能受損。血清肌酐水平中位數為115 umol/L(範圍38-366.8 umol/L)。

所有患者的標誌物也進行了檢查。超過64%的兒童出現狼瘡相關標誌物，如ds-DNA陽性，血清C3或C4水平低，ESR升高。在3例患者中檢測了ADAMTS13活性，其中2例呈陽性2)．10例患者行腎活檢，其中8例腎病理損害。IV類(20%)和TMA(20%)更為常見。其他類型的損傷包括:III類(10%)，V類(10%)，VI類和TMA (10%)， IV類和TMA (10%)， III類和TMA(10%)(表3.)．

治療和對治療的反應

聯合治療廣泛應用於TTP-SLE患者。在本研究中，13例(52%)患者接受糖皮質激素聯合免疫抑製劑治療，10例(40%)患者接受血漿置換聯合糖皮質激素聯合免疫抑製劑治療。所有接受免疫抑製劑的患者均給予環磷酰胺。16例患者(15.2%)在環磷酰胺治療後使用黴酚酸酯作為維持治療。此外，環孢素(n= 8,7.6%)，來氟米特(n= 1,4%)和他克莫司(n= 1,4%)。1例給予血漿置換(7次)聯合糖皮質激素+免疫抑製劑。然而，在加入低劑量環磷酰胺後，觀察到出血性膀胱炎和骨髓抑製，並停止治療。隨後給予利妥昔單抗治療，病情緩解。共有11例患者(44%)進行了血漿交換，中位數為8次。1例血漿病(4次)聯合糖皮質激素治療後病情好轉。根據給予的治療方案，將患者分為三組，比較三組治療前後的實驗室參數(表1)4)．

預後

25例患者中，1例死於胎兒肺感染，其餘均病情緩解。15例患者定期隨訪，病情穩定。

在SLE背景下診斷TTP可能具有挑戰性，因為這些疾病具有重疊的臨床症狀，如疲勞、皮疹和發燒。在這項回顧性研究中，我們發現神經係統症狀(如頭痛、意識障礙)、胃腸道症狀(如嘔吐、腹痛)和泌尿係統症狀(如水腫、尿色深)有利於TTP-SLE的診斷。因此，我們建議當SLE患兒出現新的腎髒和神經係統症狀時，應做LDH檢測和血塗片檢查，以便早期診斷TTP-SLE。TTP和SLE同時出現的診斷率在不同的地理區域存在差異。美國先前的一項研究報道73%的患者在TTP發病前診斷為SLE，而同時診斷為SLE和TTP的患者僅占15% [3.］．在目前的研究中，60%的患者同時被診斷為TTP-SLE。事故發生率與本地的報告相若。研究表明TTP-SLE患者通常有中度至重度狼瘡疾病活動[13]，這與我們在本研究中觀察到的數據一致(平均SLEDAI = 22.4)。

TTP中的MAHA與SLE中的自身免疫性溶血性貧血(AIHA)具有重疊特征;但可通過血液塗片和Coombs試驗進行鑒別。MAHA表現為外周血塗片上的紅細胞碎片，而AIHA的特征是存在針對紅細胞的自身抗體，通常由陽性Coombs試驗證明。在我們的研究中，17名兒童完成了血液塗片和Coombs測試。所有患者塗片均出現紅細胞破碎，其中4例Coombs試驗陽性。因此，我們認為Coombs檢驗的陽性結果並不能完全排除MAHA。ADAMTS13缺失已被認為是TTP的重要診斷測試[14］．遺憾的是，本研究中隻有3例患者進行了ADAMTS13檢測，且未在治療期間定期監測酶活性。在未來的研究中，應監測ADAMTS13的活性，因為它可能為治療提供有用的指導。

在本研究中，我們發現腎損害頻繁發生，這與成人TTP-SLE患者的觀察結果一致。研究中報道，最常見的腎病理損害類型是IV類(57.7%)，其次是V類(11.5%)、I類(5.8%)和TMA (5.8%) [15］．嚴重狼瘡腎炎患者通常觀察到TMA [9]， TTP的存在會對腎髒疾病的預後產生不良影響[16］．此外，腎TMA多見於嚴重狼瘡性腎炎患者[9］．在本研究中，我們還發現IV類和TMA是兒科患者中最常見的病理損害。

對於TTP-SLE的管理，人們的共識有限。雖然如果治療不當，該病的死亡率可高達90%，但自血漿交換的廣泛使用以來，生存率已提高至80-90% [15］．除血漿交換外，糖皮質激素和免疫抑製劑也是TTP-SLE的治療選擇。聯合療法(血漿交換和免疫抑製劑，包括類固醇和細胞毒性藥物)被發現在治療成年TTP-SLE患者時比單純血漿交換或免疫抑製劑更合適，並已顯示獲得更高的緩解率(65.7-90.4% vs 40-50%) [15］．在我們的研究中，1例SLEDAI評分為13的15歲患者，接受糖皮質激素治療聯合血漿交換以達到疾病緩解，血漿交換次數較少(4次)。雖然聯合療法(血漿交換和免疫抑製劑，包括類固醇和細胞毒性藥物)被發現比單獨血漿交換或免疫抑製劑更適合治療成人SLE-TTP [13］．本病例提示，對於年齡較大、病情穩定的患者，可嚐試血漿置換聯合糖皮質激素治療。所有接受免疫抑製劑的患者均給予環磷酰胺治療。根據我們的經驗，我們建議糖皮質激素加環磷酰胺可以有效穩定SLE-TTP。但對於難治性SLE-TTP患者，應盡快進行血漿置換。生物治療也可用於難治性SLE-TTP。

研究表明，rituximab可去除ADAMTS13抑製劑，改善TTP患者的臨床結局[17，18］．在本研究中，患者服用利妥昔單抗後臨床結果令人滿意。

目前的研究有一些局限性。首先，這是一個小樣本量的回顧性研究。此外，一些實驗室和安全跟蹤數據缺失。因此，結果和結論可能並不全麵。但是，我們相信本研究報告的數據可以為臨床實踐提供有用的參考。

TTP-SLE患者通常有中度至重度狼瘡疾病活動。當SLE患兒出現腎髒和神經係統症狀時，應進行LDH水平檢測和血液塗片檢查，以便早期診斷TTP-SLE。采用糖皮質激素加免疫抑製劑聯合治療，臨床效果滿意;難治性TTP-SLE患者需要額外的血漿交換治療。

並發:

自身免疫性溶血性貧血

係統性紅斑狼瘡:

係統性紅斑狼瘡

咽部菌:

SLE疾病活動性

TMA,

血栓性微血管病

TTP:

血小板減少性紫癜

一個也沒有。

資金

本研究由中國公益性科研項目(201402012)、中國科學院中央公益性科學研究院基礎研究經費(2016ZX310182-1)、中國科學院創新醫學計劃(2016-I2M-1-008)、首都衛生研發專項(2016-2-40114)資助。

數據和材料的可用性

數據共享不適用於本文，因為在當前的研究中沒有生成或分析數據集。

作者及隸屬關係

1. 100730，中國醫學科學院北京協和醫院，北京東城區帥府院1號，兒科

   李吉，蔣晶晶，王長燕，簡珊，周宇，馬明生，唐曉燕，王林，權美英，張宇，肖娟，何燕燕，宋紅梅

貢獻

JL和J-JJ對研究的構思和設計做出了重大貢獻;C-YW、SJ、M-SM、X-YT、YZ對文獻進行檢索，從收集的文獻中提取數據並進行數據分析;LW、M-YQ、YZ撰寫稿件;JX、Y-YH、H-MS對稿件進行了修改;所有作者都同意了手稿的最終版本。

相應的作者

對應到紅梅的歌．

倫理批準並同意參與

不適用。

發表同意書

不適用。

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沒有競爭利益。

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