春季角膜結膜炎:臨床分級係統的最新進展

簡介

春天性角膜結膜炎(VKC)是一種嚴重的疾病，在歐洲的患病率小於1 / 10,000，主要發生在兒童年齡，其特征是嚴重的眼表慢性炎症，通常是雙側的。通常通過眼部檢查發現結膜充血、眼跗骨結膜乳頭狀肥大、巨大的乳頭狀突起、角膜緣區乳頭狀突起來確診。

客觀的

本綜述的目的是提供以臨床分級係統為重點的疾病的最新綜述，檢索科學數據庫中近十年發表的關於VKC的論文。

結果

目前VKC沒有標準化的診斷標準，對疾病嚴重程度的定義也沒有統一的標準，這給該病的診斷和治療帶來了困難。

結論

鑒於VKC與過敏性結膜炎的症狀廣泛重疊，因此需要確定可能、可能或不可能診斷的標準，為兒科醫生提供有用的參數，以決定是否將患者送往眼科醫生進行診斷確認。

春性角膜結膜炎(VKC)的特征是眼表嚴重且常為雙側慢性炎症，如未得到充分識別和治療，可導致永久性損傷[1］．這是一種罕見的疾病，在歐洲發病率< 1 / 10,000，主要發生在兒童年齡，在青春期後自行消退[2，3.］．VKC具有典型的春季發病、夏季加重和秋冬期緩解的季節模式[3.］．診斷標準仍然沒有很好的定義，也缺乏具體的懷疑疾病的標準。因此，VKC仍然被低估，並可能導致不可逆損傷的並發症。對其嚴重程度也缺乏一種獨特的和廣泛共享的分級，對更好的治療方法的選擇仍然是隨意的[4:正在等待全球達成共識。

我們尋找研究臨床和診斷工具的文章，這些工具可能在日常臨床實踐中對管理春季角膜結膜炎有潛在的幫助。本綜述的目的是提供對該病的最新概述，重點是迄今為止實施的臨床分級係統。

我們搜索Pubmed數據庫和Cochrane圖書館的術語“春季角膜結膜炎”和“臨床評分”，“春季角膜結膜炎”和“評分”，“春季角膜結膜炎”和“分級”。2007年1月1日至2019年1月22日發表的所有研究共被引用200次。我們排除了除英語、意大利語和法語以外的其他語言的文章。對所選論文的參考文獻列表進行了手工篩選，以確定沒有直接在電子數據庫中找到的任何其他參考文獻。這次搜索提供了17篇相關論文。

概述在VKC

VKC通常在生命的第一個十年開始，在青春期後自動消退，即使在最嚴重的情況下，它會留下永久性的損傷。該病對男性的影響比女性多，比例為2比3:1，在幹熱氣候地區流行，特別是在地中海盆地、中東、中非和西非、印度和南美洲[5，6，7，8，9］．盡管具有典型的季節性趨勢，但據報告多年生形式在春夏期加重[3.］．

VKC的臨床表現為眼部症狀，如眼部瘙癢、流淚、灼燒感、異物感和畏光[3.］．畏光症是一種令人煩惱的症狀，它會惡化生活質量，限製日常活動，暴露在光源或屏幕下會加重病情，因此佩戴太陽鏡是必不可少的。眼瞼外翻時，可觀察到球和跗骨結膜充血，伴有大小不等的乳頭，偶爾在角膜緣區可見膠狀浸潤(角膜結節)。僅在角膜緣和/或跗骨水平發現乳頭，強烈提示VKC，就可將其與季節性或常年性過敏性結膜炎相鑒別[3.，10］．偶爾，特別是在病情加重期間，可能會發生點狀角膜炎、大範圍糜爛和盾狀潰瘍等累及角膜的情況，必須及時治療，以防止永久性後果的發生[11］．

並發症主要發生在跗結膜和角膜緣區;角膜也很少受到影響[3.，12］．角膜損傷是結膜巨乳頭與角膜上皮摩擦引起的機械性損傷與浸潤結膜的活化嗜酸性粒細胞和肥大細胞釋放炎症介質的結合[13，14］．結果，可能會發展成盾狀潰瘍和斑塊，導致視力永久性下降，占所有患者的比例可達6% [15，16］．這些慢性病變可導致進一步的並發症，如微生物性角膜炎、弱視，很少會導致角膜穿孔[17］．微生物角膜炎是最嚴重的並發症之一，這是由於VKC眼更容易感染。

盾狀潰瘍的眼部感染率約為9-10%;葡萄球菌epidermidis肺炎鏈球菌是最常見的分離細菌，其次是棒狀杆菌種、腦膜炎奈瑟菌、肺炎克雷伯菌、短杆菌種;VKC患者中偶爾有曲黴菌真菌感染的報道[18］．

圓錐角膜是VKC的另一嚴重並發症，約影響15%的患者;在意大利的一個大種群中，觀察到的頻率約為2% [19，20.］．

發病機製:VKC的發展是遺傳、環境和免疫因素之間複雜相互作用的結果。VKC與特異性HLA單倍型的相關性研究較少，結果不一致[21，22，23］．我們在有限數量的VKC兒童中觀察到一些單倍型的高表達，如DQB1*05，但該案例研究規模太小，無法給出有意義的指征，僅提示VKC可能是一種可能的遺傳易感性綜合征，尚不明確[24］．

許多體征、症狀和組織學研究表明，ige介導的炎症在VKC的發病機製中起著主要作用。大約一半的VKC患者也有過敏反應，他們的眼部症狀在過敏原暴露時加重，眼淚和組織的細胞學模式支持特異性ige -肥大細胞激活在疾病發展中的作用[25，26，27，28］．此外，至少在疾病的活躍期，特異性IgE可在血清和眼淚中檢測到。Leonardi等人使用ImmunoCAP ISAC微陣列對10例VKC患者的淚樣進行了IgE檢測:6例患者淚液中檢測到特異性IgE，但其中隻有3例患者血清中檢測到特異性IgE [29］．值得注意的是，疾病的嚴重程度評分與分泌或血清IgE的存在無關。但也可能與非ige介導的機製有關。

結膜中CD4+ Th2淋巴細胞數量的增加以及細胞因子和共刺激分子的過表達是有充分證據的[30.，31，32，33，34］．VKC患者過度表達Th2和th1衍生的細胞因子、促炎症分子、趨化因子和生長因子，作為真正炎症風暴的表達[35，36］．

此外，IL-17還有助於炎症，並與許多自身免疫和過敏性疾病有關。至於眼睛，它的影響已被證明在鞏膜炎、葡萄膜炎、幹眼病和由皰疹病毒引起的角膜炎症。我們研究了有限數量的VKC兒童中IL-17的產生，發現血清中IL-17的水平明顯高於健康對照組，盡管它與臨床嚴重程度分級無關[37］．隨後的一項研究證實了我們在更大的VKC人群中的結果，並表明，與我們的結果不同的是，IL-17的水平與嚴重程度相關，特別是與Trantas點的存在和大小相關[38］．

很高比例(30.8%)的VKC兒童具有抗核抗體(ANA陽性)，更大比例(約50%)的VKC兒童有熟悉的自身免疫性疾病史，提示VKC可能是係統性自身免疫性疾病和特應性疾病之間的橋梁疾病[39，40］．

此外，根據最近的觀察，VKC似乎不是一種孤立的眼部疾病，而是一種與眼內外炎症細胞和介質的流動有關的全身性炎症反應。正如我們最近報道的，在VKC患兒的血清中，炎症蛋白如高遷移率基盒-1 (HMGB1)和可溶性晚期糖基化終產物受體(sRAGE)均增加[41］．它們的濃度與疾病的嚴重程度相關，在疾病急性期較高，在緩解期或局部治療期間降低。值得注意的是，這些炎症分子在VKC兒童特應性和非特應性以及ana陽性和ana陰性兒童之間沒有差異[41］．Caputo等人在VKC兒童和健康受試者的淚液樣本中加入HMGB-1 [42］．他們證實了我們的結果，表明從VKC兒童的眼淚中收集到的HMGB-1水平顯著更高。有趣的是，淚液中HMGB-1的含量與Bonini評分相關。

這些數據整體上表明，無論在任何情況下，VKC都是一種全身性炎症性疾病，無論它是由Th1或Th2免疫反應轉移驅動的，但在常規臨床實踐中，沒有任何一種炎症標誌物可用。

分級的VKC

雖然文獻顯示VKC的臨床表現及其並發症有很好的定義，但目前還沒有一個獨特的懷疑標準。鑒於VKC的症狀與過敏性結膜炎的症狀廣泛重疊，需要確定可能、可能或不可能診斷的標準，例如是否存在主要症狀(以及有多少)和次要症狀，為兒科醫生提供有用的參數，以決定是否將患者送往眼科醫生進行診斷確認。

對於VKC的診斷，必須發現乳頭狀增生，並且根據結膜受累部位(球/緣膜、瞼膜和混合型)對疾病的分類達成了一致意見[43］．乳頭的大小不等，直徑從0.1毫米到5毫米不等，但沒有統一的閾值來區分巨型和小型，因為根據最近的建議，乳頭的直徑從3毫米到1毫米不等[3.］．

至於疾病的嚴重程度，有人提出了一些單一症狀的綜合評價模型。

普奇等人[27對眼部的主觀症狀(瘙癢、畏光、流淚、異物和灼燒感)進行了評分，評分範圍從0(無症狀)到15(嚴重的臨床症狀)。對於每個症狀，分配的分數為1:輕微的不適症狀，隻是明顯的，2:中度的不適，一天的大部分時間沒有幹擾日常活動，3:嚴重的症狀，打亂日常活動，迫使患者大部分時間呆在家裏。

Spadavecchia等人提出根據兩種疾病嚴重程度量表的組合來評估患者，一種是基於經典的眼部體征，如結膜充血、小乳頭或巨大乳頭、Trantas，另一種是基於主觀的眼部症狀，如瘙癢、畏光流淚、灼燒和異物感。這些量表從0(缺失)到2(嚴重)進行分級，如果每個量表的得分≥3分，則將兒童歸類為嚴重VKC [28］．

最近，Bonini等人[44]建議基於VKC的臨床特征建立一個新的分級體係。當患者無症狀時，被定義為0級(靜止)。乳頭可能存在，但沒有局部疾病活動的跡象(無結膜充血)。1級(輕度間歇性)，當患者在春季發病，出現輕微眼部炎症(輕度充血)，不累及角膜時，可出現巨大乳頭。2級(中度間歇性/持續性)，當患者出現與1級相同的症狀，但在白天更頻繁和令人不安，伴有輕微到嚴重的乳頭狀反應和結膜充血。間歇性形式是指患者有不累及角膜的偶爾症狀;持續型包括在季節每天都有症狀的患者，偶爾累及角膜(淺表點狀角膜炎)。3級(嚴重)，如果症狀每天出現，妨礙日常活動，嚴重結膜充血和分泌可能與霍納-特蘭塔斯點的存在有關，角膜可能出現淺表點狀角膜炎，乳頭狀反應為中重度。4級(非常嚴重)，如果每天都有嚴重的瘙癢和畏光，眼表和乳頭之間有粘液排出，則會出現霍納-特朗塔斯點，角膜並發症很常見。5級(進化)時，患者在季節性期間偶爾出現症狀，可出現結膜乳頭狀反應，但角膜未受影響，在跗骨上結膜或穹窿處可看到結膜纖維化。

2009年Shoji等提出了另一種眼科變應性疾病的臨床分級評分5-5-5加重分級量表，由以下3個臨床觀察分級組組成:1- 100分分級組(每個觀察100分)包括存在活躍的巨大乳頭、角膜緣的膠狀浸潤、脫落性上皮性角膜病變、盾狀潰瘍和下瞼結膜乳頭狀增生;2- 10分級組(每次觀察10分)包括瞼緣炎、呈天鵝絨狀的乳頭狀增生、霍納-特朗塔斯點、球結膜水腫和淺表點狀角膜病變的評價;3- 1點級組(每觀察1分)包括上瞼結膜乳頭、下瞼結膜濾泡病變、瞼結膜充血、球結膜充血、淚液滲出[45］．各分級組總分作為5-5-5加重分級量表的嚴重程度評分。VKC患者得分高於變應性結膜炎或特應性角膜結膜炎。然而，該評分係統的主要局限性是它對VKC沒有特異性，也沒有將VKC與其他過敏性眼病區分開來。在最近的研究中，Shoji等人評估了之前提出的臨床分級評分與眼淚中IL-16、嗜酸性粒細胞陽離子蛋白(ECP)、CCL23等細胞因子水平之間的相關性[46，47］．值得注意的是，在眼部變態反應性疾病5-5-5加重分級表得分最高的兒童中，特別是VKC - IL-16、ECP和CCL23的兒童高於對照組，差異有統計學意義。同樣，Shiraki等人測量了過敏反應介質之一的CCL24 (Eotaxin-2) mRNA，並將獲得的數據與臨床評分進行了比較，得出實驗室結果與VKC嚴重程度之間存在統計學顯著正相關[33］．

最近，Gokhale等人提出了一種基於眼部體征嚴重程度的分級係統，如是否存在Horner-Trantas點、鵝卵石樣斑、是否存在淺表點狀角膜炎以及是否存在微觀或宏觀糜爛，並將體征嚴重程度分為4類:輕度、中度、重度和致盲[48］．作者強調了考慮症狀頻率的重要性:每年發作少於4次且症狀完全緩解超過3-4個月的患者屬於間歇性疾病。相反，全年均有眼部症狀且緩解期不足1個月的患者可被認為患有慢性VKC。每次就診時都應對雙眼進行評分，以便評估臨床發現，更重要的是，據此選擇最佳的治療方法。

一些分級方案也被提出來評估角膜受累程度。牛津分級係統在臨床試驗中應用最廣泛，它根據代表其嚴重程度的5個麵板方案來量化幹眼症患者的上皮表麵損傷，與角膜染色量成正比[49］．然而，牛津量表並不是VKC的特異性量表，因此提出了一種改進的牛津量表，由7分量表組成，在0級和1級之間增加1級，用於評價嚴重幹眼症患者的角膜染色[50］．

最近Leonardi等人提出了一個新的評分係統，以更好地評估VKC患者的角膜緣和跗骨上皮損傷。新的VKC-CLEK對角膜緣受累患者的評估更加準確。在這個新方案中，角膜和角膜緣區域被分為五個區域[51］．總得分由分配給每個區域的染色得分之和給出，考慮到中心區域為0-4分，邊緣區域為0-1分。如果著色總分低於3分，則為輕度;如果著色總分高於3分且低於6分，則為中度;如果著色總分高於6分，則為重度。

今天，我們有大量的臨床評分，其中一些僅用於評估角膜損傷。這些分級量表是高度專業化的，專門針對眼科醫生，他們必須量化眼睛的損傷。每個眼科醫生都會選擇最適合自己臨床實踐的量表;對一種量表與另一種量表的優越性進行評價超出了兒科的技能範圍。

除了Pucci等人提出的僅基於主觀症狀的方法外，目前還沒有將眼科評分與臨床評分相結合的嚐試。它的優點是對兒科醫生來說簡單方便，但也有局限性。更一致的局限性是缺乏特異性，這可能導致對VKC的潛在低估，太容易與過敏性結膜炎混淆。

Spadavecchia評分更具體，同時保持簡單和容易應用。這種限製在於這種疾病的嚴重程度很少。當評分為> 3時，確定疾病是活躍的是有用的，但如果作者還建立了中間評分(3至8分之間，最高評分)，以創建更多的嚴重程度，並促進治療策略的選擇，它可能更具有指示性。博尼尼試圖建立一個更好的分級和對疾病不那麼模糊的看法，這與需要製定一個非常複雜的計數，在症狀和情況的馬賽克中連接起來的需求相衝突。結果是一個複雜和難以應用的方案，特別是對兒科醫生。

VKC沒有明確的、統一的診斷標準，也沒有建立精確的診斷標準。此外，沒有評分係統允許共享診斷標準、疾病管理或治療策略。

臨床醫生(兒科醫生)將需要簡單和靈活的工具來指導疑似VKC患者到眼科醫生那裏，並同意和調整治療。隻有通過增加對VKC的知識和尋找可能的診斷和疾病活動的替代標記，才有可能提出更同質和具體的評分係統。

項目:

嗜酸性粒細胞陽離子蛋白

HMGB1:

高機動組盒1

sRAGE:

晚期糖基化最終產物的可溶性受體

VKC:

春天的角膜結膜炎

不適用。

資金

作者沒有資金來源可以申報。

數據和材料的可用性

數據共享不適用於本文，因為在當前的研究中沒有生成或分析數據集。

作者和聯係

1. 羅馬大學小兒科，意大利羅馬324

   A. M.齊卡裏，G.卡帕塔，G.德卡斯特羅，F.米杜拉，L.列奧納爾迪，A.斯帕裏斯和M.杜塞

2. 意大利羅馬" Sapienza "羅馬大學內科和醫學專業係

   L.洛弗雷多和L.佩裏

3. 羅馬大學感官學係，羅馬，意大利

   m . Nebbioso

貢獻

AMZ、MN、LP和LL對數據的概念、設計和采集做出了重大貢獻。LP和LL參與了手稿的起草。GC、GDC、FM、LL、AS和MD對手稿中重要的知識內容進行了批判性的修改。所有作者閱讀並批準了最終稿件。

相應的作者

對應到g . Capata．

倫理批準和同意參與

這項研究得到了羅馬“Sapienza”大學的機構審查委員會的批準。

同意出版

不適用。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

出版商的注意

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再版和權限