多中心、隨機、平行組研究Lertal®，一種多成分營養製劑，作為兒童過敏性鼻結膜炎的預防性治療:II期

背景

Lertal®，一種口服營養品，含有紫蘇提取物，槲皮素，和維生素D3。目前的多中心、隨機、平行組對照研究旨在評估Lertal®在藥物治療期結束後預防兒童變應性鼻炎(AR)加重的有效性和安全性。

材料與方法

128名兒童完成了第二階段。64例患兒繼續接受Lertal®治療(Lertal®組:LG)， 64例患兒未接受任何藥物治療(觀察組:OG) 4 ~ 12周。

研究的終點是AR加重的數量、強度和持續時間，以及無症狀時間的長度。

結果

LG組兒童急性變應性鼻炎加重的風險(HR = 0.54)減半。LG的孩子有顯著的(p= 0.039)比對照組兒童的急性AR發作少。在急性變應性鼻炎加重的兒童中，每位患者至少服用一種救援藥物的總天數顯著為(p= 0.018) LG組較OG組少。在全球人口中，救援藥物治療的累積天數顯著為(p< 0.0001) OG高於LG。無臨床相關不良事件發生。

結論

本研究證明，延長Lertal®假設是安全的，能夠顯著減少，如減半，AR加劇的風險，其持續時間和救援藥物的使用，在暫停一個月的抗組胺治療後。因此，Lertal®可作為AR兒童有效的預防性治療，可保證長時間無症狀。

試驗注冊

臨床試驗注冊:ClinicalTrials gov IDNCT03365648．

過敏性鼻結膜炎(AR)是最常見的ige介導的疾病[1］．患有過敏性鼻炎的兒童表現為鼻子(瘙癢、打噴嚏、鼻腫和充血)和眼睛(瘙癢、發紅、流淚和眼瞼腫脹)症狀。有趣的是，增強現實還可能影響情緒、睡眠、休閑活動和學習成績。過敏性鼻炎症狀取決於過敏性炎症，其特征是典型的嗜酸性粒細胞浸潤[2］．

抗過敏藥物，抗組胺藥(口服或鼻用)和鼻用皮質類固醇，是過敏性鼻炎的標準治療方法。然而，這些藥物可能對症狀產生症狀緩解，而不會持續改善過敏性疾病[3.，4］．此外，停藥與快速症狀和細胞浸潤複發有關。據報道，停止鼻內皮質類固醇治療後，症狀和細胞浸潤再次出現:症狀分別在3天後，中性粒細胞在4天後，嗜酸性粒細胞在6天後[5］．另一方麵，積極的治療和長期使用藥物可能會對兒童產生嚴重的副作用[6］．因此，人們對兒童過敏性變應性鼻炎的新療法越來越感興趣[7］．在這方麵，有證據表明，營養藥品可以與標準治療相結合，以加速康複，使其持久，避免積極的治療方案，並有可能防止臨床複發[8，9］．

Lertal®是一種新型口服食品補充劑，含有白蘇子，槲皮素和維生素D3幹種子提取物白蘇子含有迷迭香酸和其他類黃酮，如木犀草素、芹菜素和金絲桃醇，在體內和體外均顯示出潛在的抗過敏活性[10，11］．槲皮素傾向於穩定細胞膜並阻止肥大細胞和嗜堿性粒細胞的脫顆粒，抑製過敏性炎症中促炎介質和細胞因子的釋放[12，13］．維生素D3對免疫係統的正常功能至關重要，可能在預防和潛在治療過敏性鼻炎方麵發揮作用，恢複生理性T調節活性，並發揮抗炎活性[14，15，16］．

值得注意的是，Lertal®是由雙分子層片組成的快速釋放層，允許快速抗組胺活性紫蘇屬，以及一種長效釋放層，可提高槲皮素和維生素D3的生物利用度和抗過敏活性。

Lertal®最近被發現能夠減輕成人AR患者的症狀嚴重程度和藥物使用[17］．由於該研究是在成人中進行的，因此在AR兒童的兒科模型中測試了兩個假設:i) Lertal®維持抗組胺治療有效性和/或降低其不敏感性的能力，以及ii) Lertal®在抗組胺治療暫停後防止可能複發的潛力。因此，多中心，隨機，研究被設計成兩個階段。第一階段是在標準抗組胺藥AR治療期間進行的雙盲、安慰劑對照試驗，並評估Lertal®作為附加治療的有效性和安全性。所獲得的結果表明，Lertal®在積極治療期間能夠顯著防止臨床惡化的發生，並且在AR多過敏兒童中是安全的[18］．第二階段設計為開放平行組研究，在盲期結束後進行。因此，我們目前報告了該試驗第二階段的結果。

II期是一項開放標簽、平行組、擴展研究，I期使用研究產品治療的患者繼續使用Lertal®片劑治療，而最初使用安慰劑治療的患者沒有接受進一步治療[18］．計劃在17個意大利兒科過敏診所招收160名過敏性鼻炎患者。根據已驗證的標準進行AR診斷[3.，4]，例如鼻腔症狀史是否與記錄的致敏反應一致。

納入標準為:年齡6-12歲，診斷為過敏性鼻炎，對室內塵蟎或花粉過敏，總症狀評分(TSS)≥15，鼻塞至少1分，患者及父母或法定監護人書麵知情同意。排除標準為:未控製的哮喘、其他原因引起的繼發性鼻炎、伴有急性或慢性鼻竇炎、鼻息肉、目前使用局部或全體性皮質類固醇、抗組胺藥、抗白三烯類藥物、衝洗不足、鼻結構缺陷、近2周內呼吸道感染、近1個月參與其他臨床研究、有記錄的對研究產品或其輔料過敏、計劃在研究區域外旅行。

TSS為鼻部症狀總評分(TNSS)，包括瘙癢、打噴嚏、流涕、鼻塞，加上眼部症狀總評分(TOSS)，包括瘙癢、結膜充血、流淚，加上咽喉症狀總評分(TTSS)，包括瘙癢、咳嗽。在父母的幫助下，患者用4分製對症狀嚴重程度進行評分:0 =無症狀或無關，1 =輕度，2 =中度，3 =嚴重。

在4周積極治療期後，接受Lertal®聯合標準治療的兒童繼續單獨服用Lertal®片(1片/天，持續4-12周)(如不使用抗組胺藥)，而接受安慰劑治療的兒童暫停任何治療。花粉過敏兒童目前的治療持續4周，而常年過敏兒童持續12周。

每一個Lertal®片含有以下有效成分的雙層“快慢”釋放片:槲皮素150毫克，白蘇子80毫克(作為含有迷迭香酸、木犀草素、芹菜素和金盞花醇的種子的幹提取物)和維生素D3 5微克(200 IU)。

研究期間禁止使用全身或鼻內皮質類固醇、白三烯拮抗劑和聚糖酸鈉治療。在此期間安排了兩次訪問，以收集療效、安全性和生活質量數據。患者應在就診時歸還日記，以便收集有關病情惡化和(或)不良事件的數據。患者還需要歸還所有未使用的產品，以檢查治療的依從性。

在就診時收集患者報告的結果和日記記錄的數據，包括症狀複發、搶救藥物/伴隨藥物的使用和不良事件的發生。臨床數據報告在電子病例報告表格(eCRF)。

第二階段的終點是AR加重的數量、強度和持續時間，以及無症狀時間的長度。加重被定義為由於症狀複發而需要重新開始任何種類、任何劑量和任何持續時間的抗組胺藥物治療。

在II期開始和結束時對患者進行訪問，如花粉過敏兒童4周後，蟎蟲過敏兒童8周後。

安全性通過每種治療的不良事件發生率和體檢進行評估。

研究方案經各中心倫理委員會批準。該研究在ClinicalTrials.gov上注冊，ID為NCT03365648。

組間分析采用獨立樣本t檢驗或類似非參數檢驗或列聯表卡方檢驗。危險比(HR)采用單變量Cox模型計算，並采用Kaplan-Meier曲線。第一次加重的時間計算為II期開始(即開盲日期)與第一次加重開始日期或最後觀察日期之間的天數。特別是，首次AR發作率降低約30%，對應HR為0.70，被認為是臨床相關的[19］．用最壞情況法代替缺失數據。

全球有146名兒童(94名男性和52名女性，年齡6至12歲，平均年齡9.1歲+1.88)在研究的第一階段隨機化。有18個孩子輟學了。II期研究共納入128例患者，其中64例接受開放Lertal®治療(Lertal®組:LG)， 64例接受單獨觀察(觀察組:OG)。

兩組在年齡、性別、BMI、過敏類型、診斷時間和症狀嚴重程度方麵基本相同。

LG在無症狀天數方麵與OG相比有顯著性差異(Log-Rank檢驗= 4.16;p= 0.0413)， HR 0.54 (CI 95% 0.29-0.99)，見圖。1．

考慮到過敏性鼻炎加重的兒童數量，兩組之間存在顯著差異，LG組隻有16名兒童(25%)過敏性鼻炎加重，而OG組有27名兒童(42.2%)過敏性鼻炎加重(p= 0.039)，如圖所示。2．僅分析過敏性鼻炎加重的兒童，每位患者至少服用一種救援藥物的總天數顯著(pLG = 0.018)低於OG (9.6 .+9天零28.5天+27.2天)。考慮到全球人口，救援藥物治療的累積天數顯著為(p< 0.0001) OG組高於LG組(分別為683天和153天)。

分析僅使用伴隨藥物治療的兒童，LG兒童的AR惡化傾向低於OG兒童(7 vs 12;p= 0.051)。

Lertal®治療耐受性良好，無嚴重不良事件報告。在進入II期的患者中，55例患者經曆了一次或多次不良事件(LG組32例，CG組23例)。LG的一名患者因花粉過敏加重而出現急性蕁麻疹和咳嗽而停用。

過敏性變應性鼻炎患者占總人口的40% [1]，並對社會構成相關負擔。始終建議對所有過敏性鼻炎患者進行充分、有效和安全的治療，但對兒童尤其要注意。過敏性疾病的一個特殊方麵是藥物不能治愈AR，但僅限於緩解症狀和控製炎症。值得注意的是，長期持續的抗炎治療所獲得的結果，在暫停後，會迅速消失，並且不能改變自然史，正如一項針對學齡前喘息兒童的優雅研究所證明的那樣[20.］．事實上，PEAK(預防兒童早期哮喘)研究證明，吸入氟替卡鬆2年並沒有改變疾病的進一步進展。

AR的特征是2型免疫反應，促進、維持和維持鼻粘膜組織中大量嗜酸性粒細胞浸潤和持續產生過敏原特異性IgE。吸入性致敏原與肥大細胞表麵表達的IgE之間的聯係引發了一係列炎症事件，主要涉及組胺(AR的關鍵介質)的釋放，導致症狀的發生。因此，抗組胺藥和鼻內皮質類固醇是AR患者最有效和最常用的藥物[1，3.，4］．然而，單劑量抗組胺藥的臨床效果通常持續24-36小時，然後症狀迅速複發[21］．同樣，停用後鼻內皮質類固醇作用的持續時間非常短暫，如幾天後症狀和炎症事件複發[5］．此外，抗組胺藥和鼻內糖皮質激素在某些情況下可能都不能完全抑製過敏反應，如高度過敏患者、強烈過敏原暴露、幹擾性疾病。因此，在這種情況下，使用附加藥物可能是有效的。事實上，目前研究的I期研究表明，Lertal®作為附加治療能夠顯著減少多過敏兒童的症狀惡化，即AR加劇[18］．有趣的是，這種有利的效果在積極治療的第二部分很明顯，例如在第3周和第4周之間，當一些患者在對藥物治療的初步反應後，出現症狀惡化。這種預防活性可以解釋為抗炎，免疫調節，和抗過敏的性質紫蘇屬提取物，槲皮素和維生素D3

第二階段的結果不僅確實證實了第一階段所觀察到的有利影響，而且還突出了長期使用所導致的更為相關的預防活動。我們特別要強調兩個主要問題。非常有利的HR值為0.54:這意味著在停止標準的4周抗組胺治療後，與未進行預防性幹預的兒童相比，服用Lertal®4- 12周期間的AR加重風險降低了46%。這一發現與之前在哮喘患者和過敏性鼻炎兒童中進行的研究一致。Tonelli和他的同事證明，56%的哮喘患者，定期吸入糖皮質激素治療至少6個月，在停止藥物治療後的第一個月出現哮喘複發[22］．一項隨機和安慰劑對照研究評估了變應原免疫治療在吸入皮質類固醇減少期預防哮喘加重的療效[23］．與安慰劑相比，服用高劑量過敏原組哮喘症狀惡化的風險降低(HR 0.64)。另一項隨機和安慰劑對照研究調查了過敏原免疫治療對一大群過敏性鼻炎兒童患哮喘風險的影響[24］．舌下免疫治療在試驗結束時和2年隨訪期間降低了出現哮喘症狀或使用哮喘藥物的風險(or = 0.66)。值得注意的是，主要終點(如哮喘發作時間)在兩組之間沒有差異。

因此，本研究提供了臨床相關的結果，也與這些研究相一致，如Lertal®治療能夠在抗組胺治療一個月後將AR加劇的風險降低大約一半。接受Lertal®治療的兒童(75%)比未接受治療的兒童(58%)沒有出現AR加重，這一結果也得到了支持。此外，這些發現與I期記錄的結果一致，證明Lertal®作為附加療法能夠有趨勢地改善標準AR治療的效果，特別是Lertal®顯著減少了兒童AR標準治療期間可能發生的並發複發。此外，有證據表明Lertal®還能夠顯著減少急性發作次數、持續時間、以及救援藥物的使用。值得注意的是，接受Lertal®治療的兒童無症狀天數顯著增加。這一結果具有極其重要的臨床意義，因為它強調了避免使用藥物的可能性，主要是在長時間的抗組胺療程(即4周)後。這一點值得充分重視，因為AR不能通過藥物治愈，即使長時間開處方。因此，兒童時期尤其需要減少藥物治療的使用。此外，這一結果也值得從藥物經濟學的角度加以考慮。事實上，更多的無症狀天數意味著藥物使用的顯著節省。 Last but not least, symptom-free condition is closely associated with a good quality of life, as it is well known that rhinitis severity affects this aspect.

這些發現可能是由於Lertal®對過敏反應具有持續和長期的作用，這取決於Lertal®的多方麵作用機製。特別是，Lertal®效應似乎是基於複雜的抗炎，免疫調節和抗過敏活性施加在免疫反應的三種化合物。

然而，這項研究存在一些局限性，包括缺乏炎症生物標誌物的測量和客觀的功能評估。此外，必須指出的是，維生素D3補充劑可能存在爭議，正如最近指出的那樣[25］．Wjst質疑在兒童時期濫用這種前激素，因為沒有令人信服的證據證明它的真正有效性。然而，有大量數據支持它在許多疾病中的效用，包括兒童哮喘。在這方麵，Litonjua最近表示，不斷積累的證據表明，補充維生素D有助於預防早期哮喘和反複喘息的發展，也可能有助於哮喘的管理[26］．

另一方麵，本研究的優勢在於方法學的準確性，基於I期的雙盲、隨機、平行組和安慰劑對照設計，存在連續的觀察期(II期)，以及樣本量估計。

目前的研究表明，延長Lertal®治療是安全的，能夠顯著降低過敏性鼻炎兒童急性變應性鼻炎發作的風險、持續時間和對症藥物的需求，如減半。因此，Lertal®可作為AR兒童有效的預防性治療，可保證長時間無症狀。

在這項研究中分析的所有數據包括在這篇發表的文章及其補充信息文件中。

基於“增大化現實”技術:

過敏性鼻炎

CRF:

病例報告表

人力資源:

風險比

IgE:

免疫球蛋白E

格林:

Lertal®組

OG:

觀察組

TSS:

症狀總評分

我們要感謝OPIS (Desio, MB，意大利)臨床CRO跟進並實施了這項研究。

意大利兒童過敏性鼻結膜炎研究組:Cardinale F, Cherubini S, Giordano P, Marchisio P, Martelli A, Minasi D, Miraglia del Giudice M, Paravati F, Pellegrini G, Podestà A, Pogliani L, Salpietro C, Tosca MA, Verrotti A。

沒有收到任何資金。

作者及隸屬關係

1. 意大利帕維亞，帕維亞，帕維亞大學，波利尼科聖馬特奧，兒科，兒科診所

   Gianluigi Marseglia和Amelia Licari

2. 意大利卡塔尼亞大學臨床與實驗醫學係

   塞爾瓦托·列奧納迪和瑪麗亞·帕帕爾

3. 意大利羅馬薩皮恩紮大學羅馬Umberto I醫院兒科

   安娜·瑪麗亞·齊卡裏和勞拉·斯基亞維

4. 過敏診所，Casa di Cura Villa Montallegro, Via P. Boselli 5, 16146，熱那亞，意大利

   喬治•Ciprandi

財團

貢獻

這項研究是所有作者合作完成的。作者GL走訪了兒童，對研究進行了概念化和設計，對數據進行了采集和分析，並起草了初始手稿。作者AL探訪了兒童，參與了數據的解讀和手稿的起草。作者GC對研究進行了概念化和設計，參與了對數據的解讀和對手稿的批判性評估，並撰寫了手稿。所有作者都閱讀並批準了最終的手稿。

相應的作者

對應到喬治•Ciprandi．

倫理批準並同意參與

每個參與中心的倫理委員會批準了研究方案。這些程序符合《赫爾辛基宣言》的道德標準;研究人員獲得了父母和12歲以上兒童的書麵知情同意。

發表同意書

不適用。

相互競爭的利益

作者宣稱他們之間沒有利益衝突。

出版商的注意

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