己酮可可堿治療新生兒敗血症的療效:一項隨機對照研究的薈萃分析

簡介

己酮可可堿可能是治療新生兒敗血症的重要方法。然而，它的用途還沒有很好地確立。我們進行了係統回顧和薈萃分析，以評估己酮可可堿治療新生兒敗血症的療效。

方法

檢索PubMed、Embase和Cochrane中央對照試驗登記冊。評估己酮可可堿治療對新生兒敗血症影響的隨機對照試驗(rct)也包括在內。兩名研究人員獨立搜索文章，提取數據，並評估納入研究的質量。本薈萃分析采用隨機效應模型。

結果

薈萃分析包括7項涉及439例患者的rct。與對照組相比，己酮可可堿治療可減少新生兒敗血症的住院時間(Std. MD = -0.61;95% CI = -0.93至- 0.29;P= 0.0002)和代謝性酸中毒(RR = 0.38;95% CI = 0.22 ~ 0.66;P= 0.0006)，但對死亡率無顯著影響(RR = 0.59;95% CI = 0.30 ~ 1.16;P= 0.13)，血清TNF-α (Std. MD = -0.38;95% CI = -1.29 ~ 0.52;P= 0.41)，血清CRP(標準MD = -0.25;95% CI = -0.92 ~ 0.42;P= 0.47)，血漿IL-6(標準MD = -0.13;95% CI = -0.41 ~ 0.15;P= 0.37)，彌散性血管內凝血病變(RR = 0.55;95% CI = 0.25 ~ 1.21;P少尿/無尿(RR = 0.77;95% CI = 0.28 ~ 2.16;P= 0.62)。此外，己酮可可堿治療可顯著降低死亡率(RR = 0.50;95% CI = 0.29 ~ 0.88;P= 0.02)，排除了Akdag在敏感性分析中進行的研究。

結論

己酮可可堿治療可降低新生兒敗血症的死亡率和住院時間。

新生兒敗血症被認為是新生兒最常見的死亡原因，每1000名活產嬰兒中有6.5-38例發生[1，2，3.］．所有嬰兒敗血症的主要發病率和死亡率合計高達10-20%，極低出生體重嬰兒的主要發病率和死亡率合計達20-30% [4，5，6］．盡管使用廣譜抗生素和強化護理，革蘭氏陰性感染性休克的早產兒死亡率仍為65-85% [7］．早產兒的發病率和死亡率可能是由於抗生素對多藥耐藥菌無效或宿主防禦機製薄弱所致[8，9，10］．

在膿毒症中，輔助治療對於提高抗菌藥物的療效和克服過度或不受控製的炎症反應可能越來越重要[11，12，13］．氧化還原活性藥物(如乳鐵蛋白、鋅、硒、布洛芬、依噠奉和己酮可可堿)已顯示出一些治療新生兒敗血症的療效[14，15，16，17］．己酮可可堿是一種磷酸二酯酶抑製劑，可抑製腫瘤壞死因子α (TNF-α)的產生，保持微血管血流，防止循環衰竭和腸道血管收縮。據報道，它對膿毒症的內皮細胞功能和凝血有有益的影響，並降低膿毒症的死亡率[18，19，20.］．

然而，己酮可可堿用於新生兒敗血症還沒有得到很好的證實。最近，關於這一主題的幾項研究已經發表，而結果卻相互矛盾。21，22，23，24］．考慮到這些不一致的效果，我們因此對rct進行了係統回顧和薈萃分析，以評估己酮可可堿治療新生兒敗血症的療效。

由於這是對以前發表的研究的係統回顧和薈萃分析，因此不需要倫理批準和患者同意。按照PRISMA(係統評價和薈萃分析的首選報告項目)進行和報告係統評價和薈萃分析[25］．

搜索策略和研究選擇

兩名研究人員獨立檢索了以下數據庫(始於2018年6月):PubMed、Embase和Cochrane Register of Controlled Trials。使用以下關鍵詞執行電子搜索策略:己酮可可堿，新生兒或嬰兒或新生兒，敗血症。我們還檢查了篩選的全文研究的參考文獻列表，以確定其他可能符合條件的試驗。

采用以下包容性選擇標準:(i)人群:新生兒敗血症;幹預:己酮可可堿治療;(iii)對照:匹配的安慰劑;(iv)研究設計:隨機對照試驗。

數據提取和結果測量

我們使用了一份試點數據提取表，其中包括以下信息:第一作者、患者數量、胎齡、男性、出生體重和兩組的詳細方法。數據由兩名調查人員獨立提取，差異通過協商一致解決。如有必要，我們已聯係通訊作者獲取數據。不作任何簡化和假設。

主要指標是死亡率。次要結局包括住院、血清TNF-α、血清c反應蛋白(CRP)、血漿白介素(IL)-6、代謝性酸中毒、彌散性血管內凝血病變和少尿/無尿。

單項研究的質量評估

Jadad量表用於評估本薈萃分析中納入的每個RCT的方法學質量[26］．該量表包括三個評估要素:隨機化(0-2分)、盲化(0-2分)、退出和退出(0-1分)。如果文章中提到了每個元素，將給每個元素分配1分，如果適當地描述了隨機化和/或盲法，則會給每個元素分配1分。如果隨機化和/或盲法不恰當，或未記錄退出和提款情況，扣掉1分。Jadad量表評分範圍為0 ~ 5分。Jadad評分≤2分的文章為低質量文章。Jadad評分≥3分，認為該研究質量高[27］．

我們估計了連續結局(住院時間、血清TNF-α、血清CRP和血漿IL-6) 95%可信區間的標準平均差異(Std. MDs)，以及二分結局(死亡率、代謝性酸中毒、彌散性血管內凝血病和少尿/無尿)95% ci的風險比(RRs)。隨機效應模型的使用不考慮異質性。異構性使用I²統計數據，我²> 50%表示異質性顯著[28］．隻要存在顯著的異質性，我們就會尋找潛在的異質性來源。敏感性分析用於檢測單個研究對總體估計的影響，必要時依次省略一項研究。由於納入的研究數量有限(< 10)，未評估發表偏倚。結果被認為具有統計學意義P< 0.05。所有統計分析均使用Review Manager Version 5.3 (The Cochrane Collaboration, Software Update, Oxford, UK)進行。

文獻檢索、研究特點及質量評價

搜索和選擇結果的詳細流程圖如圖所示。1．初步確定了719個潛在相關文章。最後，7項符合我們納入標準的rct被納入元分析[20.，21，22，23，24，29，30.］．

納入的7個隨機對照試驗的主要特征見表1．這7項研究發表於1996年至2015年之間，樣本量從20到120不等，共計439份。己酮可可堿以5-6 mg/kg/h靜脈給藥，每天4-6 h，持續時間3 -6天。

在7項rct中，有6項研究報告了死亡率[20.，21，22，23，24，30.]，兩項研究報告了住院時間[21，23]，三項研究報告了血清TNF-α和血清CRP [21，22，29]，三項研究報告了血漿IL-6 [22，29，30.]，兩項研究報告了代謝性酸中毒[21，30.]，四項研究報告了彌散性血管內凝血病變[21，22，23，30.]，另有四項研究報告了少尿/無尿[21，22，23，30.］．納入的7項研究的Jadad評分從3到5不等，根據質量評估，所有7項研究都被認為是高質量研究。

主要結局:死亡率

使用隨機效應模型對結果數據進行分析，納入的6項rct的彙總估計表明，與新生兒敗血症對照組相比，戊酮可可堿治療對死亡率沒有顯著影響(RR = 0.59;95% CI = 0.30 ~ 1.16;P= 0.13)，研究間異質性較低(I²= 30%，異質性P= 0.21，圖2)．

敏感性分析

在納入研究的主要結果中觀察到低異質性。如圖所示。2， Akdag進行的研究顯示，結果幾乎超出了其他研究的範圍，可能導致了異質性[22］．排除本研究後，結果表明己酮可可堿治療可顯著降低死亡率(RR = 0.50;95% CI = 0.29 ~ 0.88;P= 0.02)，其餘rct之間無異質性(I²= 0%，異質性P= 0.44)。

二次結果

與對照組相比，己酮可可堿治療可顯著減少新生兒敗血症的住院時間(Std. MD = -0.61;95% CI = -0.93至- 0.29;P= 0.0002;無花果。3.)，但對血清TNF-α無顯著影響(標準MD = -0.38;95% CI = -1.29 ~ 0.52;P= 0.41;無花果。4)，血清CRP(標準MD = -0.25;95% CI = -0.92 ~ 0.42;P= 0.47;無花果。5)，血漿IL-6 (Std. MD = -0.13;95% CI = -0.41 ~ 0.15;P= 0.37;無花果。6)．己酮可可堿組代謝性酸中毒明顯低於對照組(RR = 0.38;95% CI = 0.22 ~ 0.66;P= 0.0006;無花果。7)．兩組彌散性血管內凝血病變無顯著性差異(RR = 0.55;95% CI = 0.25 ~ 1.21;P= 0.14;無花果。8)，少尿/無尿(RR = 0.77;95% CI = 0.28 ~ 2.16;P= 0.62;無花果。9)。

強大而昂貴的抗菌劑已被廣泛開發，但膿毒症嬰兒的死亡率和發病率仍然很高[21，31，32］．己酮可可堿輔助治療已引起臨床工作的極大興趣[14］．己酮可可堿是一種具有獨特血液流變學作用的非甾體免疫調節劑，因其通過下調促炎細胞因子和血液黏稠度，增加微循環和組織灌注，具有強大的抗炎作用，被應用於兒童各種感染性、血管性和炎性疾病[22，29］．目前的證據被削弱，已不推薦在新生兒敗血症中常規使用己酮可可堿。

一項RCT報道己酮可可堿對懷疑或確診敗血症的早產兒死亡率無影響[21］．相反，在其他研究中觀察到接受己酮可可堿的嬰兒死亡率顯著降低[24，30.］．最近的一項Cochrane綜述包括6項小型隨機對照試驗和準隨機對照試驗，結果顯示，在使用己酮可可堿作為抗生素的輔助藥物後，膿毒症新生兒住院期間的全因死亡率顯著降低[33］．我們的薈萃分析納入了7項涉及439名新生兒的rct，結果表明己酮可可堿對新生兒敗血症的死亡率沒有實質性影響，但與顯著減少住院時間相關。

在患有敗血症的早產兒中，TNF-α、IL-1和IL-6濃度可能升高，這些細胞因子的高濃度與高死亡率相關[34］．根據我們的薈萃分析結果，己酮可可堿組與對照組之間TNF-α、CRP和IL-6無差異。此外，己酮可可堿治療可顯著降低代謝性酸中毒，但對彌散性血管內凝血病變和少尿/無尿無影響。在敏感性分析方麵，除Akdag的研究外，己酮可可堿組死亡率較對照組明顯降低[22] (rr = 0.50;95% CI = 0.29 ~ 0.88;P= 0.02)，其餘rct之間無異質性。該研究報告每天24 mg/kg己酮可可堿，其他隨機對照試驗報告每天30 mg/kg己酮可可堿。這種異質性可能是由於每天使用己酮可可堿的劑量不同所致。此外，據報道，死亡率的差異可能是由於與新生兒膿毒症病原相關的不同研究人群造成的，但己酮可可堿對嬰兒死亡率和短期發病率影響的亞組分析顯示，革蘭氏陰性和革蘭氏陽性膿毒症組之間沒有顯著差異[22］．

這種元分析有幾個潛在的局限性，應該加以考慮。首先，我們的分析僅基於7項隨機對照試驗，其中5項樣本量較小(n< 100)。與較大的樣本相比，較小的試驗更有可能高估治療效果。其次，本薈萃分析中死亡率的異質性可能是由己酮可可堿的不同劑量和治療方法引起的。最後，一些未發表和缺失的數據可能會導致集合效應的偏差。

己酮可可堿治療可能為膿毒症新生兒提供一些好處。

不適用。

• 2021年2月12日

  對本文的更正已發表:https://doi.org/10.1186/s13052-021-00979-9

個隨機對照試驗:

隨機對照試驗

性病。醫學博士:

平均差

RRs:

風險的比率

c反應蛋白:

c反應蛋白

一個也沒有。

不適用。

作者及隸屬關係

1. 中國杭州市小沙市第一人民醫院兒科

   田軍，沈培芳，潘開宇

2. 杭州市兒童醫院兒科，浙江省杭州市朝望路318號，郵編310005

   瓊州

貢獻

JT進行了分子遺傳學研究，參與了序列比對並起草了手稿。PS和KP修改了手稿。QZ構思了該研究，參與了設計並起草了手稿。JT參與了研究的設計，進行了統計分析，並幫助修改了手稿。所有作者都閱讀並批準了最終的手稿。

相應的作者

對應到瓊州．

倫理批準並同意參與

不適用。

發表同意書

不適用。

相互競爭的利益

作者宣稱他們之間沒有利益衝突。

出版商的注意

beplay外围下载施普林格自然對出版的地圖和機構從屬關係中的管轄權主張保持中立。

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