色氨酸代謝途徑與新蝶呤在哮喘患兒中的臨床應用

色氨酸代謝通路參與哮喘的發病機製。本研究旨在評估一組哮喘兒童的色氨酸代謝物和新蝶呤。在哮喘兒童(121,71名男性，50名女性，平均年齡11.6 + 3.2歲)和匹配良好的健康對照(63,32名男性，31名女性，平均年齡10.7 + 2.6歲)中測量了色氨酸代謝物和新蝶呤。哮喘兒童的色氨酸、犬尿氨酸和新蝶呤水平明顯高於健康對照組(p< 0.01;p< 0.01;p分別= 0.0015)。哮喘患兒色氨酸代謝物和新蝶呤增多;這些介質強調了參與哮喘免疫反應的複雜機製。

過敏性哮喘由2型炎症和幹擾素-γ分泌減少的1型反應支持[1］．2型炎症以嗜酸性氣道浸潤為典型特征[2］．實際上，對哮喘患者進行表型和內分型是量身定製最合適的個性化治療的基礎[3.］．在這方麵，最近研究了CD11b的作用⁺Ly6G⁺能夠抑製過敏小鼠氣道炎症的中性粒細胞[4］．因此，抑製性中性粒細胞的過繼細胞轉移可能是對抗過敏性氣道炎症的一種可能途徑。

另一方麵，幹擾素-γ是吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)的強誘導劑，該酶能夠降解必需氨基酸色氨酸，作為免疫活性細胞抗增殖策略的一部分，例如阻止受感染和惡性細胞的生長[5］．

最近，IDO通路被指出是過敏性炎症的核心[6］．此外，與獻血者相比，季節性變應性鼻炎(SAR)患者的血清色氨酸濃度更高，較高的基線色氨酸濃度與特異性免疫治療的不良反應有關[7］．此外，色氨酸濃度僅在非花粉季節而非花粉季節時較高[8］．值得注意的是，犬尿氨酸與色氨酸的比率(Kyn/Trp，以及色氨酸分解指數)沒有變化，色氨酸代謝變化與新蝶呤濃度無關，新蝶呤濃度是1型免疫的標誌。相反，血清新蝶呤濃度甚至略高於獻血者和健康對照人群[9］．因此，色氨酸水平的增加似乎與新蝶呤濃度無關，因此與1型免疫無關。仍然低於正常的IDO活性也可能與色氨酸水平的增加有關，因為在SAR患者中，血清素(IDO的另一種底物)的濃度也增加，並與行為障礙密切相關，通過生活質量問卷評估[10］．

另一個有趣的方麵是一氧化氮(NO)與IDO的特定相互作用，因為部分呼出的NO是2型炎症的替代生物標誌物[11］．同樣，已證明NO減慢血紅素酶IDO的表達和活性[5］．至少我們的觀察結果可以解釋，當色氨酸濃度由於NO抑製IDO活性而增加時。值得注意的是，對於新蝶呤生產的關鍵酶gtp -環水解酶I, no沒有抑製作用。因此，這一背景與色氨酸分解和新蝶呤濃度在過敏性疾病患者中的獨立發展相一致。

因此，這種情況看起來非常複雜，但可能為未來的治療策略提出下一步的相關結果。在這方麵，這一難題仍然缺少一個關鍵的部分，例如對IDO和新蝶呤通路在兒童哮喘中的深入評估。事實上，最近的一項研究調查了30名哮喘兒童體內IDO代謝物(即色氨酸和犬尿氨酸)的濃度[12］．IDO在兒童過敏性哮喘中表達明顯較低，特別是FeNO水平高的患兒，但IDO水平與哮喘嚴重程度無明顯相關性。由於這些結果與之前的報道相衝突，並且沒有評估新蝶呤分泌，目前的研究旨在評估在現實生活中訪問的一組哮喘兒童中的這些介質。

目前的研究被設計為橫斷麵，並在現實環境中進行。該研究包括121名連續的過敏性哮喘兒童(71名男性，50名女性，平均年齡11.6 + 3.2歲)，首次在三級兒科診所就診。他們與63名健康兒童(32名男性，31名女性，平均年齡10.7 + 2.6歲)進行了比較。該程序得到了倫理委員會的批準，家長們簽署了知情同意書。

納入標準為:年齡6 ~ 14歲，男女均有哮喘診斷。排除標準為:使用能夠幹擾結果解釋的藥物，當前呼吸道感染，能夠幹擾結果解釋的嚴重疾病。

根據全球哮喘計劃進行哮喘診斷[13］．

IDO途徑代謝產物，如色氨酸和犬尿氨酸，以及新蝶呤，如前所述詳細測量[7，8，9，10］．以3-硝基酪氨酸為內標，采用高效液相色譜法測定色氨酸和犬尿氨酸濃度。色氨酸由熒光檢測器(ProStar, Model 360, Varian, Palo Alto, CA)在激發波長為285 nm和發射波長為365 nm時進行檢測。采用Shimadzu SPD-6A紫外檢測器(Shimadzu, Kyoto, Japan)，采用flow - stream - series連接方式，在360 nm波長範圍內同時檢測犬尿氨酸和硝基酪氨酸。為了估計IDO活性，計算kyn/trp(以mol kynurenine / mmol色氨酸表示)。根據廠商說明書，采用ELISA法(BRAHMS, Hennigsdorf, Germany)測定新蝶呤濃度，檢出限為2 nmol/l。

數據報告為+標準差的平均值。均數差異用Wilcoxon符號秩檢驗進行評估。使用Statistica軟件9.0 (StatSoft Corp.， Tulsa, OK, USA)。

數字1和表1顯示哮喘兒童的色氨酸和犬尿腎素值高於健康兒童，而兩組中色氨酸/犬尿腎素的比值相似。值得注意的是，這些變量與哮喘控製等級無關(數據未顯示)。

季節性變應性鼻炎患者的血清色氨酸濃度(左上)、犬尿氨酸濃度(右上)、犬尿氨酸與色氨酸比值(kyn/trp)(左下)和新蝶呤濃度(右下)在花粉季節期間或花粉季節之外進行評估。數據以中位數(水平線)、四分位範圍(方框)和範圍(垂直線)表示，不包括異常值(p給出了各組比較的p值、Kruskal-Wallis檢驗)

全尺寸圖像

這些發現證實了哮喘發病機製中細胞因子的複雜網絡。事實上，哮喘的炎症級聯包括幾個角色:1型、2型和3型細胞因子，最近證明[14，15］．因此，可以同時檢測到不同的生物標誌物，替代不同的致病途徑。在這方麵，目前的研究結果表明，在臨床實踐環境中招募的哮喘兒童同時增加了IDO途徑代謝物和新蝶呤，如1型生物標誌物。另一方麵，兩種生物標誌物聚類均不能區分哮喘控製等級。這一現象可能意味著IDO途徑代謝物和新蝶呤分泌的增加可能是過敏性疾病典型的潛在免疫調節不平衡的一個特征。

此外，正如幾項研究指出的那樣，色氨酸代謝與氧化應激之間存在明確的聯係[16，17，18，19，20.］．

本研究存在一些局限性:橫斷麵設計，缺乏直接支氣管炎症標誌物。

總之，IDO途徑代謝物和新蝶呤生成在過敏性哮喘兒童中增加，這可能是提示免疫反應失調的潛在標誌物。

在這項研究中分析的所有數據包括在這篇發表的文章及其補充信息文件中。

ELISA:

酶聯免疫吸附試驗

FeNO:

分數呼出NO

高效液相色譜法:

高效液相色譜法

我:

吲哚胺2,3-dioxygenase

Kyn:

犬尿氨酸

沒有:

一氧化氮

特別行政區:

季節性過敏性鼻炎

Trp:

色氨酸

不適用。

倫理批準和參與同意

Policlinico San Matteo(帕維亞，意大利)倫理委員會批準了該研究方案。這些程序符合《赫爾辛基宣言》的道德標準;研究人員獲得了父母和12歲以上兒童的書麵知情同意。

沒有收到任何資金。

作者及隸屬關係

1. 意大利帕維亞帕維亞大學奧斯佩代爾聖馬特奧兒科診所

   Amelia Licari & Gianluigi Marseglia

2. 奧地利因斯布魯克醫科大學生物中心生物化學

   迪特馬爾福克斯

3. 過敏症診所，Casa di Cura Villa Montallegro, Via Montezovetto 27, 16132，熱那亞，意大利

   喬治•Ciprandi

貢獻

這項研究是所有作者合作完成的。作者GL M走訪了兒童，對研究進行了概念化和設計，對數據進行了采集和分析，並起草了最初的手稿。作者AL探訪了兒童，參與了數據的解讀和手稿的起草。作者DF分析了實驗數據並對手稿進行了修改。作者GC對研究進行了概念化和設計，參與了對數據的解讀和對手稿的批判性評估，並撰寫了手稿。所有作者都閱讀並批準了最終的手稿。

相應的作者

對應到喬治•Ciprandi．

發表同意書

不適用。

相互競爭的利益

作者宣稱他們之間沒有利益衝突。

出版商的注意

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